李國(guó)亮，王選重，田沁森，葛鵬飛

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林長(zhǎng)春130021）

腦膠質(zhì)瘤綜合治療新進(jìn)展

李國(guó)亮，王選重，田沁森，葛鵬飛

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林長(zhǎng)春130021）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性原發(fā)性腦腫瘤，其占腦部惡性腫瘤的80%.浸潤(rùn)性生長(zhǎng)是膠質(zhì)瘤的特性，因此腫瘤組織邊界不清，使得通過(guò)手術(shù)方式完全切除病變組織顯得十分困難，因此膠質(zhì)瘤切除后極易再次復(fù)發(fā).目前治療膠質(zhì)瘤常規(guī)方式是在手術(shù)最大化地切除腫瘤病灶的基礎(chǔ)上，配合放射治療及化學(xué)治療的惡性腫瘤綜合治療方法.隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的革新，術(shù)前使用多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像的三維融合明確腫瘤毗鄰關(guān)系，術(shù)前、術(shù)中使用神經(jīng)導(dǎo)航標(biāo)記腫瘤病變范圍，術(shù)中使用熒光顯色技術(shù)進(jìn)一步明確腫瘤范圍，配合喚醒手術(shù)標(biāo)記相應(yīng)功能區(qū)以及功能MRI成像評(píng)估手術(shù)切除程度，明顯提高了腫瘤全切比例.本文就當(dāng)前腦膠質(zhì)瘤治療方面的新進(jìn)展作一綜述.

腦膠質(zhì)瘤；手術(shù)治療；放射治療；化學(xué)治療

0 引言

根據(jù)目前的WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤被分為四種組織學(xué)等級(jí).膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)，例如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是生長(zhǎng)非常緩慢的腫瘤，若此型腫瘤得到完全切除，患者則有治愈的可能.膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)（常見的有少突星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤等），侵襲性的Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤（間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等）處于中間臨床病變過(guò)程，Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤（惡性膠質(zhì)瘤）則具有高度的侵襲性（中位生存期為14.5～16.6個(gè)月）.明確不同類型膠質(zhì)瘤的分類是至關(guān)重要的，也是準(zhǔn)確診斷和恰當(dāng)治療的關(guān)鍵［1］.目前膠質(zhì)瘤總的治療原則為在手術(shù)切除腫瘤的基礎(chǔ)上，再輔以放射或化學(xué)藥物治療及放、化療同時(shí)應(yīng)用的惡性膠質(zhì)瘤的綜合治療方案.近年來(lái)膠質(zhì)瘤在免疫治療、基因治療等方面也有了新的進(jìn)展.

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前顱內(nèi)惡性腫瘤最有效、最直接，也是最基礎(chǔ)的治療方式.膠質(zhì)瘤手術(shù)治療原則為力求最大范圍地切除腫瘤組織，最大程度保護(hù)瘤周正常腦組織.近年來(lái)，隨著手術(shù)相關(guān)新輔助技術(shù)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了術(shù)前、術(shù)中CT及MRI導(dǎo)航、術(shù)中喚醒與直接電刺激，提高了對(duì)腦部功能區(qū)惡性腫瘤及顱腦深部惡性腫瘤的切除程度，最大程度保護(hù)神經(jīng)功能.

1.1 顯微手術(shù)治療顯微手術(shù)治療是在醫(yī)學(xué)專用顯微鏡下進(jìn)行顱腦腫瘤切除的手術(shù)方式.傳統(tǒng)手術(shù)根據(jù)患者術(shù)前的影像學(xué)（頭CT、MRI等）資料，肉眼直視下鑒別腫瘤邊界并將腫瘤切除［2］.與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比，顯微手術(shù)能將手術(shù)視野充分放大，且術(shù)中產(chǎn)生的創(chuàng)傷更小、切除腫瘤范圍精確度更高，能夠更準(zhǔn)確、更清晰、更迅速地辨別腫瘤組織、腫瘤增生帶、瘤周組織水腫帶以及瘤周的正常腦組織，既能最大化切除腫瘤，又能更好地保護(hù)瘤周正常腦組織，從而使腫瘤切除術(shù)后相應(yīng)神經(jīng)功能得到更好的保護(hù).術(shù)后發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較常規(guī)手術(shù)明顯下降，術(shù)后恢復(fù)良好率有了明顯提高，這充分說(shuō)明顯微手術(shù)治療方法在治療腦膠質(zhì)瘤方面較傳統(tǒng)手術(shù)方式有明顯優(yōu)勢(shì).但顯微手術(shù)也同樣有其弊端，由于腫瘤水腫帶、邊緣浸潤(rùn)帶及其周邊正常腦組織在顯微鏡下分辨比較困難，對(duì)腫瘤邊界很難做出快速、準(zhǔn)確的判斷，所以對(duì)腫瘤病變做到完全切除就顯得十分困難［3］.

1.2 神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)指在神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下于術(shù)前、術(shù)中標(biāo)記出腫瘤的體表投影，通過(guò)腫瘤體表投影來(lái)選擇、設(shè)計(jì)手術(shù)入路、切口大小及評(píng)估手術(shù)切除范圍.精確定位手術(shù)部位，從而快速、精準(zhǔn)抵達(dá)病變部位，精確分辨出肉眼難以辨別的腫瘤邊界，從而使腫瘤得到最大化切除，使正常腦組織損傷盡可能降到最低，手術(shù)時(shí)間大大縮短，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥較常規(guī)手術(shù)減輕.當(dāng)前的神經(jīng)導(dǎo)航包括：常規(guī)CT、MRI神經(jīng)導(dǎo)航、功能區(qū)神經(jīng)導(dǎo)航等.

1.3 多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像三維融合多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像三維融合是將顱內(nèi)腫瘤影像及腦結(jié)構(gòu)、功能圖像進(jìn)行融合三維重建，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤影像、神經(jīng)纖維束走行、顱內(nèi)血管系統(tǒng)分布、腦功能區(qū)位置及與腫瘤的毗鄰關(guān)系直觀地顯現(xiàn)出來(lái).多模態(tài)MRI技術(shù)是在原有MRI影像技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)彌散加權(quán)成像（diffusion?weighted imaging，DWI）、血氧水平依賴成像技術(shù)（blood oxygen level dependent，BOLD）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等功能MRI技術(shù)的應(yīng)用以及組合應(yīng)用.隨著影像技術(shù)的飛速發(fā)展，多模態(tài)MRI技術(shù)與神經(jīng)導(dǎo)航的影像等影像技術(shù)的融合已經(jīng)應(yīng)用到腦部膠質(zhì)瘤治療手術(shù)中［4］.

1.4 喚醒手術(shù)與直接電刺激喚醒手術(shù)是使患者處于清醒的狀態(tài)下，以一定強(qiáng)度的電流刺激相應(yīng)的大腦皮質(zhì)層功能區(qū)，感覺區(qū)和運(yùn)動(dòng)區(qū)大腦皮層接受相應(yīng)的電刺激后會(huì)造成興奮性效應(yīng)，而在記憶區(qū)和語(yǔ)言區(qū)，大腦皮層則會(huì)產(chǎn)生截然不同的抑制性效應(yīng)，因此，根據(jù)不同區(qū)域的不同反應(yīng)來(lái)區(qū)分、鑒別定位腦功能區(qū)，依據(jù)此種原理來(lái)完成腦功能圖的標(biāo)記與繪制，由此可見，喚醒手術(shù)是腦功能區(qū)定位的金標(biāo)準(zhǔn).喚醒手術(shù)聯(lián)合直接電刺激（direct electrical stimulation，DES）的應(yīng)用，使纖維束走行在術(shù)中識(shí)別成為可能，證明了功能區(qū)皮質(zhì)下神經(jīng)纖維之間的相互聯(lián)系，為腦功能皮質(zhì)、皮質(zhì)下功能通路精確定位和相應(yīng)的神經(jīng)功能保護(hù)提供可靠保障.李天棟等在廣州流花橋醫(yī)院對(duì)2003?01／2012?01在DES下進(jìn)行腦功能區(qū)手術(shù)的91例患者進(jìn)行臨床資料回顧性分析.發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)接受電刺激后，88例患者出現(xiàn)面部或手部局灶癲癇的發(fā)作，91例患者發(fā)生程度不同的語(yǔ)言障礙，例如命名錯(cuò)誤、計(jì)數(shù)中斷等.計(jì)數(shù)中斷患者病變區(qū)域分布最常見在左前中后回的后部，其約占總數(shù)的47.7%，左下額葉回旋的三角形部分和左下額葉回分別占24.4%和12.8%.根據(jù)MRI術(shù)后影像顯示，53例患者腫瘤完全切除，31例患者達(dá)到次全切除.術(shù)后42例患者無(wú)神經(jīng)功能障礙，39例患者發(fā)生短暫的語(yǔ)言功能障礙.在語(yǔ)言區(qū)域的腫瘤切除手術(shù)中，DES被認(rèn)為是目前術(shù)中定位的可靠、無(wú)創(chuàng)的方法，能夠使在語(yǔ)言區(qū)域切除膠質(zhì)瘤得到最大的安全保障［5］.

1.5 術(shù)中超聲檢查和磁共振成像在惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)中，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)結(jié)合術(shù)中超聲技術(shù)可以對(duì)腫瘤、腫瘤周邊組織結(jié)構(gòu)，特別是腫瘤外周血管進(jìn)行較好的辨認(rèn)、鑒別和定位，清晰顯示腦腫瘤的邊界，保護(hù)瘤周血管，引導(dǎo)切除腫瘤.術(shù)中超聲檢查的優(yōu)勢(shì)使其適用于大多神經(jīng)外科手術(shù)，其具有價(jià)格低廉、時(shí)效性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便等明顯優(yōu)勢(shì).因膠質(zhì)瘤周邊常形成水腫帶，且水腫組織在B超檢查中呈均勻回聲，而膠質(zhì)瘤呈不均勻混合回聲團(tuán)塊，故可根據(jù)術(shù)中超聲回聲的強(qiáng)弱以及病變組織形態(tài)將腫瘤組織同腫瘤周邊水腫組織明確區(qū)分，從而達(dá)到鑒別腫瘤組織邊界的目的［6］.

術(shù)中磁共振成像避免了使用術(shù)前影像數(shù)據(jù)進(jìn)行神經(jīng)導(dǎo)航常發(fā)生腫瘤定位漂移的缺陷.通過(guò)術(shù)中磁共振掃描結(jié)果來(lái)驗(yàn)證腫瘤切除范圍及對(duì)神經(jīng)功能的潛在影響，指導(dǎo)判定腫瘤切除的范圍及是否需要繼續(xù)切除，并且早期可以發(fā)現(xiàn)術(shù)中可能發(fā)生的并發(fā)癥.

1.6熒光介導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)背景熒光指導(dǎo)手術(shù)是一種通過(guò)增強(qiáng)腫瘤邊緣辨識(shí)度來(lái)增加膠質(zhì)瘤手術(shù)中腫瘤切除程度的技術(shù)［7］.熒光劑：5?氨基酮戊酸（5?aminolevulinic acid，5?ALA）、熒光素、吲哚菁綠、金絲桃素、內(nèi)源熒光團(tuán).5?ALA和熒光素鈉是外科常用的兩種熒光劑.熒光素鈉顯影原理是熒光素鈉類熒光藥物能夠通過(guò)破壞的血腦屏障進(jìn)入腦組織，腫瘤組織間滲入熒光素鈉，從而使腫瘤組織間接顯影，而不是腫瘤細(xì)胞直接顯影.相比之下，5?ALA的顯影效果優(yōu)于熒光素鈉的顯影效果.但是，5?ALA價(jià)格偏高，且使用方法相對(duì)復(fù)雜，從而制約了5?ALA的臨床應(yīng)用，因此，熒光素鈉是臨床應(yīng)用最常見的熒光劑.毛承亮等［8］通過(guò)常用的熒光素鈉介紹熒光指導(dǎo)手術(shù)的方法.他們通過(guò)熒光素鈉引導(dǎo)下高級(jí)別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療肯定了熒光素鈉顯影的意義，也同時(shí)指出腫瘤惡性程度與腫瘤在鏡下的熒光顯影程度相關(guān)，熒光素鈉顯影與傳統(tǒng)常規(guī)手術(shù)相比明顯提高了腫瘤全切除率.在熒光素鈉造影引導(dǎo)下，手術(shù)者可以直觀觀察腫瘤形態(tài)，迅速確定腫瘤邊界，從而有效地提高腫瘤組織的全切比率，明顯降低惡性腫瘤的短期復(fù)發(fā)率，最大程度保護(hù)正常腦組織，延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的生存期，明顯改善患者的預(yù)后.總的來(lái)說(shuō)，惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)在熒光素鈉造影的引導(dǎo)下，腫瘤全切除率較傳統(tǒng)手術(shù)方式顯著提高，其特異性及敏感性較高，由此可見，熒光素鈉造影引導(dǎo)手術(shù)是判斷腫瘤邊界的一種較為可靠的方法［8］.

1.7 神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)是“微創(chuàng)神經(jīng)外科”中具有代表性的治療方法之一.其治療方法具有損傷范圍小、手術(shù)安全性高、價(jià)格低廉及術(shù)后恢復(fù)相對(duì)較快等多個(gè)優(yōu)點(diǎn).神經(jīng)內(nèi)鏡是二維空間影像，無(wú)立體感；一些經(jīng)驗(yàn)豐富的膠質(zhì)瘤外科醫(yī)生在膠質(zhì)瘤開放手術(shù)中通常習(xí)慣在顯微鏡下獲得清晰的解剖關(guān)系.此外，膠質(zhì)瘤手術(shù)術(shù)中瘤區(qū)出血影響內(nèi)鏡視野，嚴(yán)重制約了神經(jīng)內(nèi)鏡在膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用.Lehm?berg等［9］利用神經(jīng)內(nèi)鏡通過(guò)頂葉室間隔入路切除丘腦低級(jí)膠質(zhì)瘤.其經(jīng)驗(yàn)是在狹窄的中隔通道中，無(wú)法用顯微鏡觀察腫瘤，但是插入霍普金斯內(nèi)窺鏡后，腫瘤切除是可行的.這無(wú)疑給神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的應(yīng)用帶來(lái)了新的曙光.顱腦深部腫瘤切除對(duì)于開放手術(shù)是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，通常認(rèn)為立體定向放療和化療在顱腦深部腫瘤的治療中安全性高于手術(shù)切除方式.

1.8 立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)是通過(guò)對(duì)計(jì)算機(jī)掃描影像技術(shù)和立體定向技術(shù)進(jìn)行合理運(yùn)用和有效結(jié)合，將腦膠質(zhì)瘤患者的病變部位清晰和準(zhǔn)確地顯示出來(lái)，直觀顯示膠質(zhì)瘤的病變范圍及與周圍正常腦組織的毗鄰關(guān)系，從而更加合理地設(shè)計(jì)開顱部位及手術(shù)入路，減少對(duì)周圍正常腦組織的損傷，最大程度地保護(hù)患者相關(guān)神經(jīng)功能，明顯改善患者預(yù)后.立體定向靶向微創(chuàng)技術(shù)既具有診斷的功能，也可以起到治療的作用.通過(guò)利用定向活檢方法避免了某些開顱手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并且能對(duì)腦深部病變和功能區(qū)的病變進(jìn)行準(zhǔn)確的病理診斷，從而指導(dǎo)進(jìn)一步治療.喬建華［10］應(yīng)用立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示患者術(shù)后總有效率為95%，而經(jīng)常規(guī)手術(shù)治療術(shù)后總有效率為70%；跟蹤隨訪患者2年存活率，立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療患者為80%，優(yōu)于經(jīng)常規(guī)手術(shù)治療的患者（50%）.

2 放射治療

放射治療是目前已被證明的治療惡性膠質(zhì)瘤的有效輔助方法之一，但受惡性腫瘤對(duì)射線敏感度的差異性以及惡性腫瘤周圍正常腦組織對(duì)放射射線耐受劑量程度差異的限制，影響了惡性腫瘤放射治療的效果.放射治療包括：常規(guī)放療、三維適形放療及立體定向放療等.目前惡性腫瘤切除術(shù)后行放射治療已成為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后的一種常規(guī)輔助治療方案，能夠提高腦膠質(zhì)瘤患者的治愈率、中位生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期.因生殖細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等對(duì)放療高度敏感，該類型膠質(zhì)瘤采用單獨(dú)放療方式也可能得到控制.

2.1 常規(guī)放療腦膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)常規(guī)放療大多應(yīng)用60Co或直線加速器等進(jìn)行病變部位加局部縮野補(bǔ)充照射.腦膠質(zhì)瘤最常見的腫瘤復(fù)發(fā)部位70%以上發(fā)生在原發(fā)病灶周圍2 cm的范圍內(nèi)，但如果放射范圍以外仍有腫瘤細(xì)胞的殘存，則腫瘤的復(fù)發(fā)在所難免.近年來(lái)主張對(duì)單發(fā)的膠質(zhì)瘤直接行局部腦照射；對(duì)于彌漫性生長(zhǎng)的惡性膠質(zhì)瘤，根據(jù)腫瘤影像盡可能照射到足夠范圍.

2.2 三維適形放療和調(diào)強(qiáng)照射治療三維適形放療照射的范圍能夠達(dá)到與腫瘤立體形態(tài)完全一致，其優(yōu)勢(shì)在于能夠最大程度提高腫瘤靶區(qū)的照射劑量的同時(shí)，降低對(duì)瘤周正常腦組織的損傷，因此提高了惡性腫瘤患者的生存率及治愈率.

調(diào)強(qiáng)照射治療是在三維適形放療基礎(chǔ)上的一種更為先進(jìn)的照射形式，即根據(jù)不同腫瘤的大小及形態(tài)繪制特異的照射靶區(qū)，使在靶區(qū)射線劑量達(dá)到最大化、最優(yōu)化，并且射線劑量在靶區(qū)內(nèi)分布更加合理、更加均勻，最大程度降低對(duì)靶區(qū)周邊正常腦組織的損害.采用該種放療技術(shù)在治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中取得了不錯(cuò)的療效，事實(shí)也證明其放射性損傷對(duì)正常腦組織明顯降低［2］.

2.3 立體定向放射治療立體定向放射治療主要應(yīng)用于治療直徑＜3.0～3.5 cm的惡性腫瘤、功能區(qū)顱內(nèi)腫瘤、手術(shù)難以到達(dá)顱內(nèi)深部病變部位或常規(guī)譜放療療效不佳的顱內(nèi)惡性腫瘤.

2.4 螺旋斷層放射治療系統(tǒng)螺旋斷層放射治療系統(tǒng)是一個(gè)全方位、立體、精確照射腫瘤的調(diào)強(qiáng)放療系統(tǒng).它包含了治療計(jì)劃制定、計(jì)算照射劑量、CT旋轉(zhuǎn)螺旋掃描、照射范圍的定位和螺旋照射治療.對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行全面、高效、確切、安全的治療，能夠最大限度地保護(hù)瘤周正常腦組織.

3 化學(xué)治療

化療同手術(shù)及術(shù)后放療已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤綜合治療的重要手段.化療可進(jìn)一步將惡性腫瘤切除術(shù)后殘留的細(xì)胞殺滅，明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間.傳統(tǒng)化療藥物包括：烷化劑、抗代謝藥等.烷化劑仍然是國(guó)內(nèi)外惡性膠質(zhì)瘤化療藥物中最常用的經(jīng)典藥物之一，包括尼莫司汀（nimustine，ACNU）等.第二代新型烷化劑替莫唑胺，血腦屏障藥物通過(guò)率高、機(jī)體藥物耐受性好且與其他腫瘤治療藥物沒(méi)有疊加毒性.替莫唑胺是目前我國(guó)膠質(zhì)瘤治療的常用化療藥物之一.惡性腫瘤切除術(shù)后，替莫唑胺同步放療以及聯(lián)合輔助化療成為新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案.替莫唑胺、尼莫司汀和順鉑聯(lián)合應(yīng)用不僅減少了對(duì)患者的副作用而且改善了患者的預(yù)后［11］.

化療的目的是將腫瘤靶細(xì)胞殺滅，分子機(jī)制主要包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死等.但是常規(guī)化療在惡性腫瘤方面的療效并不是十分理想，原因主要包含兩個(gè)方面：①化療藥物透過(guò)血腦屏障率低，化療藥物在腦組織藥物濃度低；②少數(shù)藥物即使能夠透過(guò)血腦屏障，但是腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感度低.為了降低血腦屏障對(duì)化療藥物的影響，改善化療藥物的治療作用，除了傳統(tǒng)的口服、靜脈給藥方式外，出現(xiàn)了一些新的給藥方式并逐漸應(yīng)用于臨床.具體包括：①鞘內(nèi)化療：通過(guò)腰穿或Ommaya囊給藥，藥物在腦脊液中分布均勻，有效率高；②動(dòng)脈內(nèi)化療：提高了腫瘤局部化療藥物有效濃度；③局部對(duì)流傳送：利用設(shè)備產(chǎn)生對(duì)流效應(yīng)，將化療藥物直接輸送到腫瘤病變部位，但傳統(tǒng)給藥方式難以滲透進(jìn)入的部位.④藥物薄片植入：將化療藥物吸附到特制的聚合物薄片上，惡性腫瘤切除后將藥物薄片放置于手術(shù)殘腔內(nèi).隨著聚合物降解過(guò)程中逐漸將化療藥物釋放，化療藥物對(duì)瘤腔殘存腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷.該化療方式完全不受血腦屏障的影響，局部化療藥物濃度高，全身毒性明顯減小.具有卡莫司?。℅liadel?）聚合物植入物晶片的Polif?eprosan 20是一種可生物降解的化合物，其中含有3.85%的卡莫司?。–armustine，BCNU，雙氯乙基亞硝基脲）.證明Carmustine植入物晶片可以改善患者的生存率.根據(jù)這些試驗(yàn)和其他支持資料，BCNU晶片被批準(zhǔn)用于美國(guó)和歐盟的新診斷和復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤［12］.⑤分子靶向治療：中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程中均涉及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增生的信號(hào)通道的分子或基因異常，癌基因激活、腫瘤抑制基因失活.了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤的復(fù)雜生物學(xué)特征和鑒定引發(fā)轉(zhuǎn)移的分子靶標(biāo)將促進(jìn)開發(fā)具有改善療效和安全性的新一類抗癌治療劑［13］.目前有貝伐單抗、西地尼布、恩扎妥林和西侖吉肽進(jìn)入惡性膠質(zhì)瘤Ⅲ期臨床試驗(yàn)［14］.貝伐單抗（Bevacizumab，BEV）是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的抑制劑，自2013－06以來(lái)一直用于日本原發(fā)性和復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的治療.以前的隨機(jī)對(duì)照研究表明BEV延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，但是新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存期（OS）卻并未延長(zhǎng)［15］.

4 免疫治療

免疫治療是促進(jìn)身體抗癌免疫反應(yīng)而不是直接將腫瘤細(xì)胞作為攻擊目標(biāo)［16］.免疫治療包括主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療等［17］.主動(dòng)免疫治療是擴(kuò)大宿主已存在的或產(chǎn)生新的抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括抗原遞呈細(xì)胞治療和腫瘤疫苗.被動(dòng)免疫治療是使用抗體、T細(xì)胞等，激活相應(yīng)殺傷細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療.最近免疫治療在治療幾種人類實(shí)體腫瘤方面取得了巨大成功.這些新進(jìn)展基于不斷努力了解癌癥免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制，特別是發(fā)現(xiàn)大量的免疫檢查點(diǎn)［如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death?1，PD?1），細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen?4，CTLA?4）和吲哚胺?2，3?雙加氧酶（indolea?mine?2，3?dioxygenase，IDO）］.疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中具有抑制作用的信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞可逃避該信號(hào)通路的免疫殺傷.雖然曾經(jīng)認(rèn)為腫瘤有“免疫特權(quán)”，沒(méi)有正常的免疫功能，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)現(xiàn)在被認(rèn)為是一個(gè)有前途的腫瘤免疫治療的目標(biāo)，其基于神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)免疫學(xué)的最新進(jìn)展以及惡性膠質(zhì)瘤中的高度免疫抑制狀態(tài)［16］.

5 基因治療

基因治療［18］是指正常基因?qū)氲酵庠吹陌屑?xì)胞中，從而修復(fù)因基因相關(guān)病變引起的疾病.外源基因通過(guò)基因?qū)爰夹g(shù)將正?；蛑踩氲交颊叩氖荏w細(xì)胞中，使植入的外源基因生成相應(yīng)的基因產(chǎn)物達(dá)到治療疾病的效果.基因治療包括如下內(nèi)容.①恢復(fù)細(xì)胞周期調(diào)控：包括應(yīng)用反義和RNA干擾技術(shù)對(duì)高表達(dá)癌基因進(jìn)行抑制和通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)引入抑癌基因方法.②殺滅腫瘤細(xì)胞：以單純皰疹病毒胸苷激酶／丙氧鳥苷為代表的酶／前藥物激活酶治療系統(tǒng)、經(jīng)基因修飾的單純皰疹病毒和腺病毒為代表的溶腫瘤病毒、引入或提高死亡受體的配體表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.③抗腫瘤血管形成治療：抑制內(nèi)源性促血管形成因子基因（VEGF、PDGF、bFGF等）的表達(dá)和引入內(nèi)源性血管形成抑制因子基因（GD?AIF、VEGI）.④其他：包括降低膠質(zhì)瘤微侵襲性、放射治療敏感性增加等.

溶瘤病毒［19］的溶瘤特性在惡性膠質(zhì)瘤治療方面具有極大潛力.目前在溶瘤病毒研究中取得了一定成效，主要有腺病毒、呼腸孤病毒等.2005年11月，第一批溶瘤病毒獲得批準(zhǔn)商業(yè)化和日常應(yīng)用治療鼻咽癌，由中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)［20］.

6 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞具有持續(xù)自我更新并能夠促使同類細(xì)胞的成熟以及暫時(shí)擴(kuò)增細(xì)胞子代數(shù)量的潛能和相應(yīng)機(jī)體細(xì)胞的增殖能力.腫瘤干細(xì)胞是一群具有異質(zhì)性的細(xì)胞群體，其細(xì)胞膜表面抗原、細(xì)胞漿內(nèi)的蛋白、生物效應(yīng)、增殖速率、代謝程度以及系統(tǒng)抗藥性各不相同.腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞之間的相似點(diǎn)：①具有極其相似的表面抗原；②端粒酶活性高；③可以自我更新、無(wú)限增殖；④具有相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；⑤兩者具有許多相同的轉(zhuǎn)錄因子；⑥具有相似的重力密度.但兩者之間也存在不同點(diǎn)：①腫瘤干細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱分化，增殖產(chǎn)生異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞；②腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中含量很低，但其致瘤性強(qiáng) ；而在機(jī)體各個(gè)組織中，均存在干細(xì)胞，其作用一般是對(duì)機(jī)體損傷進(jìn)行一定的修復(fù)；③腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞膜表面腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2（ATP?binding cassette transporter G2，ABCG2）異?；钴S，其耐藥機(jī)制較強(qiáng)［21］.

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cells，GSC）［22］是膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在的腫瘤細(xì)胞亞群，該細(xì)胞具有多向分化潛能及自我修復(fù)能力.膠質(zhì)瘤的耐藥機(jī)制主要與膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)存在多藥耐藥性（multi?drug resistance，MDR）、GSC的增殖、耐藥基因、DNA損傷修復(fù)能力異常等多種因素密切相關(guān).MDR是目前已知膠質(zhì)瘤患者化療失敗的主要原因之一.聯(lián)合用藥治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞是當(dāng)今的腫瘤醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)［21］.

7 光動(dòng)力學(xué)治療

光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）包括光敏劑（photosensitizer，PS），光和活性氧物種等，由PS在選擇性特定波長(zhǎng)的光照下發(fā)生光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧.單線態(tài)氧有強(qiáng)烈的氧化作用，可與細(xì)胞膜、細(xì)胞器、蛋白、核酸等反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞.腦膠質(zhì)瘤切除后的邊緣組織可用于PDT治療，將殘留的腫瘤細(xì)胞殺死，從而降低膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)率.PDT的特征在于對(duì)腫瘤組織的靶向破壞，全身副作用較少，已被應(yīng)用于許多腫瘤方面的治療，包括腦、頭頸部、皮膚、乳腺、食道和其他類型腫瘤的輔助治療［22］.因?yàn)镻S在腫瘤組織中被高度吸收并且可以在特定波長(zhǎng)的激光照射下發(fā)出熒光，因此已被用于定義膠質(zhì)瘤切除術(shù)中正常組織和腫瘤組織之間的邊緣［22］.

8 其他治療方法

除上述治療方法外，膠質(zhì)瘤治療方法還有加熱治療、中醫(yī)治療等，在其相關(guān)的治療方法中也取得了一定的治療成效.

9 總結(jié)

目前膠質(zhì)瘤總治療原則以手術(shù)為主、輔以放射和化療的綜合治療方案.其他治療方法療效尚不穩(wěn)定，仍是作為膠質(zhì)瘤輔助治療的相關(guān)手段.目前，膠質(zhì)瘤仍然是一種無(wú)法治愈的疾病.上述治療方法僅能延緩患者病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間.但隨著對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制逐漸被攻克，治療方法也在不斷改進(jìn)，更加合理地聯(lián)合治療方案，將會(huì)給膠質(zhì)瘤患者的治療帶來(lái)新的希望.

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R739.41

A

2095?6894（2017）07?16?05

2017－05－20；接受日期：2017－06－06

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81372697）

李國(guó)亮.碩士生.研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究與臨床治療.E?mail：651717030＠qq.com

葛鵬飛.博士，教授，主任醫(yī)師，博導(dǎo).研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究與治療.E?mail：degepengfei＠163.com