馬 輝，魏明海，胡增春

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1藥劑科，2神經(jīng)外科，遼寧 大連116033）

分子診斷在膠質(zhì)瘤分類中的進(jìn)展

馬 輝1，魏明海2，胡增春2

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1藥劑科，2神經(jīng)外科，遼寧 大連116033）

膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后面臨巨大挑戰(zhàn)，最近隨著關(guān)鍵基因和分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，WHO更新了膠質(zhì)瘤的診斷依據(jù)和分類標(biāo)準(zhǔn).這些更新（IDH、1p／19q聯(lián)合性缺失、K27M變異等）要求系統(tǒng)回顧既往病例資料和對(duì)相關(guān)臨床治療和基礎(chǔ)研究進(jìn)行重新思考和設(shè)計(jì).本文總結(jié)了最新膠質(zhì)瘤分類的決定基因和分子標(biāo)志，以及相應(yīng)的臨床治療方案選擇.

膠質(zhì)瘤；分子診斷；分類；治療；預(yù)后

0 引言

2007版WHO分類中神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)元和神經(jīng)元?膠質(zhì)混合腫瘤［1］，這個(gè)分類包括了從Ⅰ級(jí)（如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤）至Ⅳ級(jí)（如膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤／glioblastoma，GBM）的各級(jí)別膠質(zhì)瘤.而這些“金標(biāo)準(zhǔn)”仍存在缺陷，例如這些診斷是依賴于觀察者的經(jīng)驗(yàn)給出的，不同病理學(xué)家間可能存在鑒別診斷差異.另外，組織學(xué)診斷與預(yù)后相關(guān)性較差，同一種病理類型的患者即使排除術(shù)前一般情況、腫瘤部位、大小及切除程度等因素后，其預(yù)后仍可能存在幾個(gè)月至幾年的差異.隨著對(duì)膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為的深入研究，尤其是關(guān)鍵基因和分子的發(fā)現(xiàn)，2016年 WHO在原有組織學(xué)分類基礎(chǔ)上，加入了分子診斷標(biāo)志物［2］.其中一個(gè)重要的更新是對(duì)侵襲性膠質(zhì)瘤加入了分子診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些分子診斷標(biāo)準(zhǔn)（如IDH突變、染色體1p／19q共缺失、組蛋白突變等）補(bǔ)充了2007版中組織學(xué)亞型的分類（如星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形膠質(zhì)細(xì)胞等）［3］.如新版引入彌漫性膠質(zhì)瘤（diffuse glioma）概念代替2007版中依據(jù)細(xì)胞來(lái)源分類的各亞型，包括WHOⅡ、Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、GBM、中線膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性膠質(zhì)瘤.膠質(zhì)瘤腦病不再作為一個(gè)獨(dú)立的亞型，而被認(rèn)為僅是許多神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的一種生長(zhǎng)方式.針對(duì)星形細(xì)胞瘤，新版刪除了原漿型和纖維型星形細(xì)胞瘤2個(gè)亞型（大部分為普通彌漫性星形細(xì)胞瘤），而將肥胖型星形細(xì)胞瘤歸入IDH突變型.IDH突變的發(fā)生率在星形細(xì)胞瘤和GBM中有差別，IDH野生型多見(jiàn)于原發(fā)性GBM.少突膠質(zhì)瘤細(xì)胞被定義為IDH突變型和1p／19q共缺失型，彌漫性中線膠質(zhì)瘤被定義為組蛋白H3K27M突變型.如果分子檢測(cè)結(jié)果不能獲得，則按2007版組織學(xué)分類，但需表明NOS（not otherwise specified）［4］.這些更新的依據(jù)是新版各亞組中腫瘤生長(zhǎng)方式、臨床生物學(xué)行為、基因突變和預(yù)后相似.本文旨在介紹新版分類中重要的基因和分子，探討其在膠質(zhì)瘤診斷、治療及預(yù)后方面的作用.

1 IDH 突變（異檸檬酸脫氫酶／isocitrate dehydrogenase，IDH）

IDH突變后催化α?酮戊二酸轉(zhuǎn)變?yōu)??羥戊二酸（2HG）同時(shí)消耗NAD（P）H產(chǎn)生NAD（P），2HG被推測(cè)為一種癌代謝產(chǎn)物［5］.IDH基因突變多出現(xiàn)在IDH1 132位點(diǎn)由精氨酸變?yōu)榻M氨酸（R132H）或IDH2 172位點(diǎn)由精氨酸變?yōu)橘嚢彼幔≧172K）.IDH突變被認(rèn)為是相對(duì)早期事件［6］，在星形細(xì)胞瘤中繼發(fā)TP53和ATRX突變，在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中繼發(fā)1p／19q共缺失［5］.90%膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)IDH1 R132H突變［6－7］.65%～80%Ⅱ～Ⅲ膠質(zhì)瘤、80%～90%繼發(fā)GBM存在IDH突變，而在原發(fā)GBM和兒童患者中則罕見(jiàn)［8－10］.IDH突變型的預(yù)后優(yōu)于 IDH 野生型［11］，IDH野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤侵襲性和預(yù)后甚至類似于GBM［12］.IDH突變檢測(cè)已成為膠質(zhì)瘤分類的重要指標(biāo)，提示著患者的預(yù)后.最近，針對(duì)IDH突變靶點(diǎn)的抗腫瘤免疫治療顯示延長(zhǎng)了小鼠生存期［13］，通過(guò)小分子IDH抑制物或IDH靶點(diǎn)疫苗研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)［14］，未來(lái)針對(duì)IDH突變的各種治療可能成為新的治療靶點(diǎn).

2 TP 53

超過(guò)50%的彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)GBM中發(fā)現(xiàn)TP53基因突變，但較少出現(xiàn)在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中［15］.大多數(shù)侵襲性星形細(xì)胞瘤同時(shí)表達(dá)IDH變異和TP53變異，反之IDH野生型也較少表達(dá)TP53變異［9，16］.因此在彌漫性星形細(xì)胞瘤中IDH變異和TP53變異有密切的聯(lián)系.其強(qiáng)染色傾向于星形膠質(zhì)細(xì)胞診斷.其免疫染色針對(duì)的是正常的P53蛋白，由于TP53變異導(dǎo)致P53蛋白寡聚體降解減少，故而其過(guò)表達(dá)常提示存在基因變異［17］.但它并不是特異性指標(biāo)，因?yàn)镻53蛋白也可由其它機(jī)制上調(diào).

3 染色體1p／19q共缺失型

染色體1p和19q臂缺失是由于易位不平衡導(dǎo)致形成der（1；19）（q10，p10）［18］，繼發(fā)染色體1p和19q上各自的腫瘤抑制基因遠(yuǎn)上游結(jié)合蛋白1（far?up?stream binding protein 1，F(xiàn)UBP1）和果蠅同系物（hom?olog of Drosophila capicua，CIC）失活［19］.1p／19q共缺失型少突膠質(zhì)瘤中30%存在FUBP1突變，83%存在CIC突變［20］.在新版膠質(zhì)瘤分類中，染色體1p／19q共缺失合并IDH突變被定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個(gè)亞型［2］.染色體1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)瘤患者對(duì)放療顯示了良好的預(yù)后［21］.染色體1p／19q共缺失型間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤單獨(dú)放療生存期明顯長(zhǎng)于完整型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（7.3年∶2.7年），使用PCV（甲芐肼、洛莫司汀、新長(zhǎng)春堿）化療方案可加倍延期前者生存期至14.7年［22］.多個(gè)臨床研究顯示1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者PCV或替莫唑胺化療均顯示了良好的效果［21，23］.1p／19q共缺失對(duì)于治療和預(yù)后均是一個(gè)非常有用的指標(biāo)，對(duì)于1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)瘤患者應(yīng)常規(guī)使用放化療.

4 ATRX和TERT

維持端粒是癌細(xì)胞避免衰老和保持增殖能力所必須的，膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過(guò)ATRX（α地中海貧血／精神延遲伴 X染色體綜合征蛋白，α thalassemia／mental retardation syndrome Xlinked protein）維持端粒延長(zhǎng)表型［lengthening of telomeres（ALT）phenotype］或通過(guò)TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，Telomerase reverse tran? scriptase）增加端粒表達(dá)，以便促進(jìn)細(xì)胞存活或增殖能力.ATRX是一個(gè)在染色體重塑中非常重要的解螺旋酶.ATRX基因失活突變與ALT表型關(guān)系密切［24］，僅出現(xiàn)在沒(méi)有1p／19q共缺失型膠質(zhì)瘤中［25］.其突變合并IDH和TP53突變可診斷為星形細(xì)胞瘤（Ⅱ、Ⅲ星形細(xì)胞瘤或繼發(fā)GBM），而野生型ATRX合并IDH突變和1p／19q共缺失則可診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤［25］.前期研究顯示抑制ATRX能夠?qū)е翧LT瓦解，最終使染色體破裂細(xì)胞死亡［26］.TERT是端粒酶的一個(gè)亞基，能夠添加核苷酸至端粒.TERT基因在成人是失活狀態(tài)，但在癌細(xì)胞中被重新激活，從而促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖.膠質(zhì)瘤中TERT突變出現(xiàn)在TERT啟動(dòng)子228和250號(hào)位點(diǎn).TERT突變主要發(fā)生在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和原發(fā)性GBM，常合并1p／19q共缺失，而星形膠質(zhì)細(xì)胞和繼發(fā)GBM則少見(jiàn)［27］，這與ATRX相反.TERT突變對(duì)于診斷和預(yù)后非常有價(jià)值.超過(guò)1000例樣本的資料分析顯示，根據(jù)IDH突變、1p／19q共缺失和TERT突變這三個(gè)分子標(biāo)記物可將膠質(zhì)瘤患者分為5組：①3個(gè)分子均突變（三陽(yáng)性）的LGGs為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，預(yù)后最好；②TERT和IDH突變，合并1p／19q完整型的LGGs（Ⅱ、Ⅲ級(jí)）預(yù)后類似三陽(yáng)性組，Ⅳ級(jí)侵襲性明顯，預(yù)后差；③僅IDH突變者為星形膠質(zhì)細(xì)胞，預(yù)后居中，仍可存活數(shù)年；④僅TERT突變者為GBM（即使組織學(xué)為L(zhǎng)GGs），預(yù)后最差；⑤野生型TERT和IDH，合并1p／19q完整型（三陰性）為青年GBM，預(yù)后比①和②組差，但優(yōu)于④組［25］.最近有研究顯示TERT突變合并MGMT甲基化能夠增加替莫唑胺敏感性，延長(zhǎng)生存期，但其突變?nèi)艉喜GMT非甲基化則增加了化療耐藥性，預(yù)后更差［28］，這種分歧化的效應(yīng)及與MGMT甲基化之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究.

5 組蛋白突變

有研究顯示兒童患者膠質(zhì)瘤中存在由HIST1H3B和H3F3A基因編碼的組蛋白3.1和組蛋白3.3變異.這些蛋白由異染色體DNA結(jié)構(gòu)變化調(diào)節(jié)，指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子和受體的相互作用，在轉(zhuǎn)錄后的表觀遺傳學(xué)表達(dá)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也調(diào)節(jié)端粒.78%彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pon?tine gliomas，DIPGs）和22%腦干外生型GBM中存在由H3F3A基因突變產(chǎn)生的K27M變異［29］.H3F3A基因突變多見(jiàn)于兒童及青年膠質(zhì)瘤患者（5～23歲），多發(fā)生于中線部位，如丘腦、腦橋、脊髓，特別是DIPGs.H3F3A基因突變通常合并TP53、ATRX和DAXX等其他關(guān)鍵基因突變.含有H3F3A突變所致的K27變異的DIPGs對(duì)比野生型DIPGs常顯示更差的預(yù)后［30］.未來(lái)，針對(duì)這些突變靶點(diǎn)可能研制新的抗原受體T細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤［31］.

6 MGMT

MGMT（6?甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶，O6?methylgua?nine methyltransferase，MGMT）是一種從鳥嘌呤上切除烷基的DNA錯(cuò)配修復(fù)酶［32］.這一過(guò)程涉及如替莫唑胺和洛莫司汀等烷基化療藥物的耐藥性.MGMT的高甲基化能表觀遺傳學(xué)沉默MGMT蛋白，使其表達(dá)減少，從而提高烷基藥物的反應(yīng)性.因此，當(dāng)使用烷基藥物治療含有MGMT啟動(dòng)子CpG位點(diǎn)甲基化的膠質(zhì)瘤對(duì)比非甲基化患者可以產(chǎn)生更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展期和生存期（21.7月 ∶12.7月）［33］.約40%GBM含有MGMT啟動(dòng)子甲基化［34］.現(xiàn)在很多中心對(duì)GBM常規(guī)檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化.多項(xiàng)研究表明，針對(duì)MGMT非甲基化的老年膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用替莫唑胺等烷基化療藥物并沒(méi)有治療獲益［35－36］.雖然MGMT啟動(dòng)子甲基化對(duì)藥物選擇和預(yù)后很有幫助，但由于其在各個(gè)基因亞型中變異較大，故在新版WHO分類中沒(méi)有將其作為診斷亞型的依據(jù).MGMT啟動(dòng)子甲基化作為表觀遺傳學(xué)的一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)在未來(lái)應(yīng)該給予更多關(guān)注.

7 BRAF

RAF家族在哺乳動(dòng)物中有 A?RAF、B?RAF、C?RAF 3個(gè)異構(gòu)體.BRAF是絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)Ras／Raf／MEK／ERK途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞外激酶，在細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)和增殖中扮演重要角色［37］.60%毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤含有 BRAF基因和 KIAA1549基因的融合，導(dǎo)致BRAF激活［38］.常見(jiàn)融合位點(diǎn)在KIAA1549基因外顯子16和BRAF外顯子9（KEx16BEx9）.而BRAF V600E突變則是在600位點(diǎn)上谷氨酸替代纈氨酸，導(dǎo)致MEK／ERK激活，刺激細(xì)胞增殖和存活.這種突變主要發(fā)生于多形性黃色星形細(xì)胞瘤（60%）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（50%），常提示與腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)高度相關(guān)［39］.針對(duì)含有BRAF V600E突變的膠質(zhì)瘤患者，對(duì)其使用靶向藥物可能是有效的.其抑制劑拉菲尼和維羅非尼已在黑色素瘤治療上取得成功［40］，目前相關(guān)研究多為個(gè)案研究［41－42］.已有維羅非尼用于治療含有BRAF V600E突變的兒童上皮型GBM獲得長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存期報(bào)道［43］，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)開(kāi)展［44］.故BRAF V600E可能是某些膠質(zhì)瘤亞型治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn).

8 侵襲性膠質(zhì)瘤全部分子資料收集

癌癥基因組地圖網(wǎng)絡(luò)（The cancer genome atlas network，TCGA）回顧整理了美國(guó)多中心腫瘤樣本，使用傳代測(cè)序、微陣列芯片檢測(cè)基因表達(dá)、RNA測(cè)序、全基因甲基化陣列、反轉(zhuǎn)溶解產(chǎn)物蛋白分析等技術(shù)檢測(cè)了低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade gliomas，LGGs）和GBM的全部分子特征［45］.這些研究發(fā)現(xiàn)LGGs可分成3個(gè)分子亞組：①IDH1／IDH2突變、DNA高度甲基化合并染色體1p／19q共缺失型，對(duì)應(yīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，這類腫瘤有較好的預(yù)后，中位生存期達(dá)7年；②IDH1／IDH2突變、DNA高度甲基化合并染色體1p／19q完整型，常合并ATRX和TP53改變，對(duì)應(yīng)星形細(xì)胞瘤，中位生存期約5年；③IDH1／IDH2野生型合并染色體1p／19q完整型，即使一些組織學(xué)顯示低級(jí)別，但其行為學(xué)類似“前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”狀態(tài)，中位生存期僅約1.7年［46］.這些研究促成WHO最近對(duì)膠質(zhì)瘤和其他一些腫瘤分類的修訂.

依賴于基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的膠質(zhì)瘤亞型分類已進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期，隨著相關(guān)研究的深入，不僅有助于診斷分類，更有助于進(jìn)一步深刻地理解各類型膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為，研發(fā)新的抗腫瘤藥物，指導(dǎo)選擇治療方案并對(duì)判斷預(yù)后提供幫助，以便最終為膠質(zhì)瘤患者提供最佳的個(gè)體化治療方案.

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Progress on molecular diagnosis in glioma classification

MA Hui1，WEI Ming?Hai2，HU Zeng?Chun2
1Pharmaceutical Department，2Neurosurgeons，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116033，China

The treatment and prognosis of glioma is still a huge challenge.Recently，with the discovery of key genes and molecular markers，WHO has updated the diagnosis and classification criteria of glioma.These updates，such as IDH，1p／19q，K27M，and so on，require a systematic review of past case data and rethinking and designing relevant clinical and basic research.In this paper，we summarize the latest gene and molecular markers of glioma classification，and a selection of corresponding clinical treatment.

glioma；molecular diagnosis；classification；treat?ment；prognosis

R739.41

A

2095?6894（2017）07?64?04

2017－04－11；接受日期：2017－04－27

馬 輝.碩士.E?mail：mahui?82＠163.com

胡增春.副主任醫(yī)師，碩導(dǎo).E?mail：huzengchun＠hotmail.com