王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510515）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周腦區(qū)異質(zhì)性研究進(jìn)展

王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510515）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，最大安全范圍的手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案.但是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤容易復(fù)發(fā)，90%以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在瘤周腦區(qū)復(fù)發(fā)，即腫瘤周邊的腦水腫區(qū)域.腫瘤本身及遺傳特性的異質(zhì)性導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的個(gè)體差異較大.研究發(fā)現(xiàn)，瘤周腦區(qū)同樣具有異質(zhì)性，且瘤周腦區(qū)的異質(zhì)性可能與腫瘤的復(fù)發(fā)有密切的聯(lián)系.本文重點(diǎn)介紹膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周腦區(qū)異質(zhì)性的研究進(jìn)展，尤其是其在影像組學(xué)、細(xì)胞構(gòu)成和分子生物學(xué)的特征性表現(xiàn)，探討瘤周腦區(qū)的異質(zhì)性對(duì)優(yōu)化手術(shù)切除以及靶向治療的可能性.

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；精準(zhǔn)醫(yī)療；瘤周腦區(qū)；影像組學(xué)

0 前言

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，患者中位生存期為14～16個(gè)月，只有10%GBM患者確診后的生存期可以超過36個(gè)月［1］.GBM的治療主要是通過最大安全范圍的手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療來延長(zhǎng)患者生存時(shí)間.然而，術(shù)后GBM的復(fù)發(fā)率高，90%以上的GBM在腦腫瘤的周邊腦組織，即瘤周腦區(qū)（peritumor?al brain zone，PBZ）中復(fù)發(fā).在影像學(xué)上，PBZ通常被定義為是在釓對(duì)比劑的MR增強(qiáng)掃描的T1加權(quán)像下沒有對(duì)比增強(qiáng)的腫瘤周邊腦區(qū)［2］.研究發(fā)現(xiàn)，最大安全范圍切除腫瘤包括PBZ，可以改善患者的預(yù)后.但是，PBZ很多時(shí)候是具有重要生理功能的部位，受損后會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成極大影響.腫瘤復(fù)發(fā)部位在PBZ中的分布特點(diǎn)及其在GBM預(yù)后中的作用尚未明確，本文將探討PBZ異質(zhì)性在GBM中的研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹PBZ影像組學(xué)，細(xì)胞構(gòu)成和分子生物學(xué)的特征性表現(xiàn)，探討PBZ的異質(zhì)性對(duì)優(yōu)化手術(shù)切除以及靶向治療的可能性.

1 腫瘤異質(zhì)性與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

研究表明，GBM異質(zhì)性在臨床上具有重大意義.一方面，Burger等［3］所做的開創(chuàng)性研究表明GBM在不同個(gè)體之間存在較大異質(zhì)性.另一方面，有研究證實(shí)同一個(gè)體中GBM瘤體內(nèi)部存在細(xì)胞和分子水平上的差異，即瘤體內(nèi)部同樣存在異質(zhì)性.腫瘤內(nèi)部存在的異質(zhì)性可能會(huì)導(dǎo)致來源于相同腫瘤內(nèi)部的兩個(gè)不同樣本的病理分型的不同，可能會(huì)影響腫瘤的侵襲性及腫瘤對(duì)化療藥物如替莫唑胺的反應(yīng)［4］.

GBM的PBZ同樣存在異質(zhì)性，PBZ的異質(zhì)性不僅存在于不同患者之間，同一患者的PBZ也不是完全均勻的，即腫瘤在PBZ中的浸潤(rùn)也是隨機(jī)分布的［5］.PBZ的異質(zhì)性可能導(dǎo)致不同患者間預(yù)后的巨大差異.同時(shí)，PBZ腫瘤浸潤(rùn)范圍的確定也直接決定了患者的治療方案.此外，PBZ與腫瘤組織和正常腦組織之間都存在差異，這些差異可以提供GBM患者術(shù)后輔助治療的靶點(diǎn).因此，PBZ異質(zhì)性的確定在臨床診斷與治療中就顯得十分必要.

2 瘤周腦區(qū)異質(zhì)性

2.1 影像組學(xué)特征狹義PBZ主要是指在反應(yīng)腫瘤周邊的血管源性水腫，提示腫瘤浸潤(rùn)范圍的 T2或FLAIR加權(quán)相中的高信號(hào)區(qū)域；廣義而言，PBZ的范圍不僅局限于影像學(xué)上腫瘤周邊T2或FLAIR的高信號(hào)區(qū)域，圍繞著腫瘤周邊具有特異分子、細(xì)胞改變的幾公分的區(qū)域都可能是腫瘤高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的部位，PBZ實(shí)際范圍可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過T2或FLAIR高信號(hào)區(qū)域［6］.PBZ在增強(qiáng)MRI中無強(qiáng)化，并不一定表明該區(qū)沒有腫瘤細(xì)胞，因?yàn)樵赑BZ中腫瘤細(xì)胞數(shù)量很少，對(duì)血腦屏障、腦組織影響有限，導(dǎo)致無法再增強(qiáng) MRI上顯示.目前，已經(jīng)有多種MRI序列可以被用于尋找PBZ中的腫瘤浸潤(rùn).例如，用來測(cè)量水分子擴(kuò)散幅度的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion doefficient，ADC）的增加已被證明與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)有密切聯(lián)系［7－8］.此外，在動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dynamic contrast enhancement，DCE）的MRI分析中與膠質(zhì)瘤微血管通透性相關(guān)的容積傳質(zhì)系數(shù)Ktrans被認(rèn)為是最敏感與特異的腦腫瘤浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［9］.最近也有兩項(xiàng)研究表明，DCE MRI的參數(shù)在包括PBZ在內(nèi)的一些膠質(zhì)瘤的特定區(qū)域內(nèi)與缺氧的標(biāo)志和患者總生存期有關(guān)［10－11］.彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的作用也在最近的研究中得到證實(shí)，該研究說明了PBZ中的部分各向異質(zhì)性和腫瘤浸潤(rùn)性之間存在反比關(guān)系［12］.

由于目前手術(shù)治療的效果直接決定了患者的生存期和其生活質(zhì)量，所以評(píng)估PBZ中的腫瘤浸潤(rùn)范圍來優(yōu)化手術(shù)方案非常重要.目前，通常是使用臨床組織病理學(xué)的涂片方法來確定PBZ中腫瘤浸潤(rùn)情況，但是這種方法敏感性差，標(biāo)本不能代表整個(gè)需要切除的范圍，因此，急需新的可以確定PBZ中腫瘤浸潤(rùn)的技術(shù).上文提到的術(shù)前MRI序列判斷腫瘤浸潤(rùn)還是會(huì)存在一些局限.但是通過術(shù)中MRI來判斷最優(yōu)的手術(shù)切除區(qū)域，GBM切除率可以達(dá)到96%，而這個(gè)數(shù)據(jù)在經(jīng)典的切除術(shù)中只有27%～35%［13－14］.然而，研究認(rèn)為術(shù)中MRI對(duì)患者的生存期影響不大，因此MRI在手術(shù)中是否必需仍存在爭(zhēng)議［14］.除了通過MRI來確定PBZ中的腫瘤浸潤(rùn)，最近有文獻(xiàn)報(bào)道了在5?氨基酮戊酸（5?ALA）的熒光引導(dǎo)下手術(shù)也可以有效切除腦功能區(qū)中的膠質(zhì)瘤，從而有效提高患者的無進(jìn)展生存期［15－16］.

2.2 細(xì)胞構(gòu)成

2.2.1 腫瘤細(xì)胞 PBZ的大體特征與正常腦組織基本一致，但是GBM細(xì)胞浸潤(rùn)已經(jīng)明確超出影像學(xué)上劃分的腫瘤界限，進(jìn)入了大體特征相對(duì)正常的PBZ中，這種現(xiàn)象表明GBM應(yīng)被認(rèn)為是一種全腦性的疾病，而不僅是具有限定范圍的腫瘤.GBM可以通過使用和神經(jīng)細(xì)胞相同的細(xì)胞外途徑，即沿著固有結(jié)構(gòu)如血管和白質(zhì)束進(jìn)行腦內(nèi)的侵襲［17］.在顯微鏡下，通過特殊染色或者使用抗p?53和抗ki67抗體進(jìn)行免疫組化的方法可以識(shí)別PBZ中的腫瘤細(xì)胞.

一項(xiàng)有28例PBZ活檢樣本的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在三分之一的樣本中都有浸潤(rùn).進(jìn)一步的研究通過流式細(xì)胞儀對(duì)其中的25個(gè)樣本中的細(xì)胞進(jìn)行了DNA分析，結(jié)果顯示8個(gè)（32%）樣本的PBZ出現(xiàn)非整倍體細(xì)胞，這些非整倍體細(xì)胞的數(shù)量占整個(gè)樣本細(xì)胞數(shù)量的比例在3%～44%.有趣的是，有4名患者的PBZ中包含一些在他們相應(yīng)腫瘤區(qū)域中才存在的非整倍體細(xì)胞.這些結(jié)果表明不是所有的腫瘤細(xì)胞都能從腫瘤核心中遷移到外周.因此，PBZ中浸潤(rùn)的GBM細(xì)胞的特點(diǎn)與原代培養(yǎng)的細(xì)胞相似，而與那些從相應(yīng)腫瘤組織中分離出來的GBM細(xì)胞不同［5］.

2.2.2 炎癥細(xì)胞 大量研究已經(jīng)證實(shí)了GBM的腫瘤核心中存在炎癥細(xì)胞，其中比較重要的是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor?associated macrophages，TAMs）和小膠質(zhì)細(xì)胞［18］.在IV級(jí)膠質(zhì)瘤中可以觀察到比II級(jí)或者III級(jí)膠質(zhì)瘤中存在更多的TAMs，并且TAMs的數(shù)量與腫瘤內(nèi)血管的密度密切相關(guān)［19］.雖然瘤內(nèi)的TAMs數(shù)量與不同的膠質(zhì)瘤患者的存活時(shí)間無關(guān)，但是通過判斷TAMs屬于哪一亞型（M1，M2）還是可以作為患者預(yù)后的參考［20－21］.當(dāng)TAMs分化為M2型巨噬細(xì)胞時(shí)，他們具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用.因此，TAMs也成為了對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行輔助治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)［22］.

現(xiàn)在許多研究都把關(guān)注點(diǎn)放在了存在于GBM中的炎癥細(xì)胞，只有極少的研究把關(guān)注點(diǎn)放在存在于PBZ中的炎癥細(xì)胞.Parney等［23］的研究證明了PBZ中炎癥細(xì)胞的存在.并且，他們還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞是PBZ中最常見的炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞，其次是小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞.雖然炎癥細(xì)胞被證明存在于PBZ中，但PBZ中炎癥細(xì)胞的數(shù)量要少于腫瘤瘤體內(nèi)部存在的炎癥細(xì)胞，并且，目前也還不清楚PBZ中的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞與瘤體內(nèi)的TAMs是否具有相同的特征.

2.2.3 反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮了多種重要的功能，包括突觸的傳遞和信息的處理［24］.雖然已經(jīng)有研究報(bào)道了反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞存在于GB細(xì)胞周圍，并且反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生TGF?a，CXCL12，S1P，和GDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來增強(qiáng)GB細(xì)胞的侵襲能力，但他們?cè)诖龠M(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展過程中所扮演的角色仍未完全清楚［25－26］.在其他類型的腫瘤中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞已被證明可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與存活，并且可以分泌多種細(xì)胞因子來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移至腦部［27－29］.

2.2.4 其他間質(zhì)細(xì)胞 從組織學(xué)上相對(duì)正常的PBZ中可以分離出另一類的間質(zhì)細(xì)胞，即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞（GB?associated stromal cells，GASCs），不像典型的膠質(zhì)瘤細(xì)胞總是存在基因的改變，GASCs是正常的雙倍體，并與腫瘤間質(zhì)中存在的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer?associated fibroblasts，CAFs）有共同的表型與功能特征.GASCs會(huì)表達(dá)與CAFs相關(guān)的分子標(biāo)志，如平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth?muscle actin，a?SMA），血小板源性生長(zhǎng)因子β受體（platelet?derived growth factor receptor?beta，PDGFRβ），S100A4／FSP1，還有CD146.在體內(nèi)外對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中，這些分子被證明具有促血管生成特性以及促腫瘤的效果［30－31］.最近的研究還發(fā)現(xiàn)，GBM患者中存在兩類腫瘤微環(huán)境，其分別是包含GASCs具有促癌特性的微環(huán)境和另一種包含GASCs但沒有促癌特性的微環(huán)境［31］.類似的情況在Román?Pérez等［32］針對(duì)人類乳腺癌的研究中也被觀察到，該研究證實(shí)了有兩類不同的腫瘤微環(huán)境會(huì)影響腫瘤的侵襲性及患者的預(yù)后.因此，切除術(shù)后患者組織中GASCs表現(xiàn)出的亞型種類可能具有預(yù)測(cè)GBM復(fù)發(fā)的可能性與復(fù)發(fā)時(shí)間的功能.雖然目前GASCs的起源還不是特別清楚，但是，有研究證明了這些細(xì)胞具有和間充質(zhì)干細(xì)胞類似的特性，所以GASCs可能是來源于間充質(zhì)干細(xì)胞［30］.

2.3 分子生物學(xué)

2.3.1 組織學(xué)研究 經(jīng)典的免疫組織化學(xué)的研究提示，PBZ的分子生物學(xué)特征不是一成不變的，實(shí)際上PBZ中會(huì)發(fā)生大量的有關(guān)血管形成和其他生物分子特征的改變.例如，無論P(yáng)BZ中是否存在腫瘤細(xì)胞，其內(nèi)仍可檢測(cè)到有表達(dá)新血管形成的標(biāo)志物［例如CD105、巢蛋白、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c?Jun NH2末端激酶（JNKs）］，CD105、JNK和巢蛋白在PBZ中的表達(dá)也與不良預(yù)后有關(guān)［33－35］.Jensen等［10］通過分析PBZ中低氧的分子標(biāo)志發(fā)現(xiàn)低VEGF表達(dá)預(yù)示著更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期.PBZ中腺苷A1受體和STAT1表達(dá)水平也比GBM和正常腦組織樣本中更高［36－37］.這些修飾可能可以阻止GBM的進(jìn)展而具有神經(jīng)保護(hù)功能.實(shí)際上，STAT1是一種通過 JAK?STAT通路起作用的腫瘤抑制基因，而腺苷A1受體同樣具有腫瘤抑制作用［37－38］.實(shí)驗(yàn)證明缺乏腺苷A1受體的小鼠體內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)速度比對(duì)照組小鼠快很多［38］.此外，PBZ中銅和鋅濃度較高，但是這些特性在GBM中的作用尚待進(jìn)一步研究［36］.

2.3.2 組學(xué)研究 “組學(xué)”分析包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)，其正隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步而不斷地發(fā)展和成熟.通過這些組學(xué)分析，目前已經(jīng)出現(xiàn)了幾種針對(duì)GBM亞型的分類系統(tǒng).這些分類系統(tǒng)可以鑒別具有不同臨床特征，不同疾病預(yù)后和對(duì)輔助療法具有不同反應(yīng)的GBM亞型.目前較為公認(rèn)的Ver?haak分類系統(tǒng)，是基于840個(gè)基因而將GBM劃分為4個(gè)亞型，包括為神經(jīng)型、原神經(jīng)型、間充質(zhì)型和經(jīng)典型［39］.此外，Sturm等［40］也提出了一個(gè)基于IDH1和H3F3A突變的GBM分類系統(tǒng).但是，這些分子水平的分析基本都是針對(duì)GBM的瘤體，而針對(duì)PBZ的組學(xué)分析目前還比較少.Lemée等［5］的研究是目前為數(shù)不多的針對(duì)PBZ的組學(xué)研究之一，該研究分析了10個(gè)PBZ樣本，對(duì)這10個(gè)PBZ樣本的基因組分析發(fā)現(xiàn)，在組織病理學(xué)分析中被認(rèn)為沒有腫瘤浸潤(rùn)的6個(gè)PBZ樣本中沒有基因組改變，而其相應(yīng)的腫瘤區(qū)域的基因組分析呈現(xiàn)GB典型的基因組變異，即出現(xiàn)了10號(hào)染色體的缺失或者部分缺失，CDKN2A／B基因的部分刪除突變，以及7號(hào)染色體出現(xiàn)多體型和EGFR基因的局灶擴(kuò)增.而在病理分析中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的4個(gè)PBZ樣本則被發(fā)現(xiàn)存在基因組變異，這些PBZ樣本中的部分變異類似于GBM中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典改變，如7號(hào)染色體出現(xiàn)了多體型，EGFR基因的擴(kuò)增和10號(hào)染色體的缺失，但是CDKN2A／2B的刪除突變則出現(xiàn)的比較少.這些結(jié)果說明了7號(hào)及10號(hào)染色體的改變是GB腫瘤發(fā)生的下游事件，同時(shí)也證明了部分腫瘤細(xì)胞能夠從腫瘤瘤體的核心遷移到PBZ.此外，Mangiola等［41］的研究也在PBZ中鑒定出了具有EGFR擴(kuò)增的細(xì)胞，其結(jié)論與上述結(jié)果一致.而Gill等［42］的研究則表明原神經(jīng)亞型的 GBM 旁的PBZ會(huì)高表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞基因，而間質(zhì)細(xì)胞亞型旁的PBZ則會(huì)高表達(dá)星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞基因.Piwecka等［43］在不久前的研究中比較了成人惡性膠質(zhì)瘤組織、腫瘤周圍組織，和非腫瘤的正常腦組織三者之間的總microRNA（miRNA）的表達(dá)差異，他們發(fā)現(xiàn)GBM和正常腦組織之間有97個(gè)miRNAs存在顯著差異，而腫瘤邊界與正常腦組織之間則只有22個(gè)miRNAs存在顯著差異.值得注意的是，miR?625在腫瘤邊界腦組織中的表達(dá)被下調(diào)，但在GBM樣品中卻不下調(diào)，這個(gè)結(jié)果提示了PBZ中會(huì)存在一些GB組織中不存在的特異性改變.此外，還有一些研究表明miRNAs可以通過影響干細(xì)胞行為而在GB的生長(zhǎng)中發(fā)揮一定作用，并且這些miRNA參與到細(xì)胞適應(yīng)代謝應(yīng)激的過程［44－45］.最近的研究也證明了PBZ中特異表達(dá)的這些基因可能會(huì)導(dǎo)致PBZ中的細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)輔助療法的抵抗［46］.因此，驗(yàn)證 PBZ特異性的miRNA改變顯得尤為重要，這些特異性的miRNAs將成為開發(fā)基于miRNA療法的基礎(chǔ).目前對(duì)PBZ異質(zhì)性的研究主要還是局限在基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，由于不同患者的組織間本身存在較大的差異，這些差異使得鑒定PBZ特異性蛋白存在的過程變得十分復(fù)雜.

3 瘤周腦區(qū)異質(zhì)性與膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤

有90%GBM復(fù)發(fā)都發(fā)生在PBZ，但是，復(fù)發(fā)的腫瘤也并不是隨機(jī)出現(xiàn)在PBZ中的.PBZ中部分區(qū)域可能有腫瘤的大量浸潤(rùn)，而部分區(qū)域可能腫瘤浸潤(rùn)的程度較小.因此，尋找PBZ中具有腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域?qū)榕R床中的手術(shù)治療提供更為特異的切除范圍.目前，臨床上常通過擴(kuò)大切除腫瘤周邊的腦區(qū)起到防止腫瘤復(fù)發(fā)的作用.Brown等［1］的meta分析也證實(shí)了腫瘤的切除范圍與預(yù)后的相關(guān)性.而最新的一項(xiàng)有110名患者參與的研究也得出了同樣的結(jié)論［47］.然而，這種非特異性的切除可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并對(duì)患者術(shù)后的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，所以，如果可以找出腫瘤周邊腦區(qū)里具有腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域，并用損傷較小的腫瘤加高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的聯(lián)合切除取代現(xiàn)在臨床上具有較大損傷的非特異性切除，不僅有助于減少膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)，還可以減少手術(shù)并發(fā)癥，提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量.此外，不同患者之間PBZ的異質(zhì)性也可以用來預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，而PBZ與正常腦組織和腫瘤組織之間存在的差異分子也可能成為靶向治療的靶點(diǎn)之一.

4 結(jié)語與展望

我們還需要對(duì)PBZ進(jìn)行大量的研究才能明確其與GBM復(fù)發(fā)的關(guān)系，PBZ可能含有可以促進(jìn)GBM生長(zhǎng)與侵襲的特異性的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞.考慮到患者之間存在的PBZ異質(zhì)性，現(xiàn)有研究的樣本數(shù)量還是較少，我們需要深入研究PBZ特征，從而發(fā)現(xiàn)針對(duì)PBZ的靶向分子來對(duì)GBM患者進(jìn)行治療.同時(shí)，我們需要新的技術(shù)去評(píng)估在PBZ中腫瘤浸潤(rùn)的具體范圍，從而有利于手術(shù)方案的制定，在減少膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的同時(shí)減少手術(shù)的并發(fā)癥.

［1］Brown TJ，Brennan MC，Li M，et al.Association of the extent of resection with survival in glioblastoma：a systematic review and meta?analysis［J］.JAMA Oncol，2016，2（11）：1460－1469.

［2］Lemée JM，Clavreul A，Menei P.Intratumoral heterogeneity in glioblastoma：don't forget the peritumoral brain zone［J］.Neuro?on?cology，2015，17（10）：1322－1332.

［3］ Burger PC，Kleihues P.Cytologic composition of the untreated glioblastoma with implications for evaluation of needle biopsies［J］.Cancer，1989，63（10）：2014－2023.

［4］Meyer M，Reimand J，Lan X，et al.Single cell?derived clonal analysis of human glioblastoma links functional and genomic heterogeneity［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（3）：851－856.

［5］Lemée JM，Clavreul A，Aubry M，et al.Characterizing the peritu?moral brain zone in glioblastoma：a multidisciplinary analysis［J］.J Neurooncol，2015，122（1）：53－61.

［6］Prasanna P，Patel J，Partovi S，et al.Radiomic features from the peritumoral brain parenchyma on treatment?na?ve multi?parametric MR imaging predict long versus short?term survival in glioblastoma multiforme：Preliminary findings［J］.Eur Radiol，2016.

［7］Min ZG，Niu C，Rana N，et al.Differentiation of pure vasogenic edema and tumor?infiltrated edema in patients with peritumoral edema by analyzing the relationship of axial and radial diffusivities on 3.0T MRI［J］.Clin Neurol Neurosurg，2013，115（8）：1366－1370.

［8］Pauleit D，Langen KJ，F(xiàn)loeth F，et al.Can the apparent diffusion coefficient be used as a noninvasive parameter to distinguish tumor tissue from peritumoral tissue in cerebral gliomas［J］.J Magn Reson Imaging，2004，20（5）：758－764.

［9］Zhang N，Zhang L，Qiu B，et al.Correlation of volume transfer coef?ficient Ktrans with histopathologic grades of gliomas［J］.J Magn Reson Imaging，2012，36（2）：355－363.

［10］Jensen RL，Mumert ML，Gillespie DL，et al.Preoperative dynamic contrast?enhanced MRI correlates with molecular markers of hypoxia and vascularity in specific areas of intratumoral microenvironment and is predictive of patient outcome［J］.Neuro?oncology，2014，16（2）：280－291.

［11］Jalali S，Chung C，F(xiàn)oltz W，et al.MRI biomarkers identify the differential response of glioblastoma multiforme to anti?angiogenic therapy［J］.Neuro oncol，2014，16（6）：868－879.

［12］Sundgren PC，F(xiàn)an X，Weybright P，et al.Differentiation of recur?rent brain tumor versus radiation injury using diffusion tensor imaging in patients with new contrast?enhancing lesions［J］.MagnReson Imaging，2006，24（9）：1131－1142.

［13］Brown TJ，Brennan MC，Li M，et al.Association of the extent of resection with survival in glioblastoma：a systematic review and meta?analysis［J］.JAMA Oncol，2016，2（11）：1460－1469.

［14］Senft C，Bink A，F(xiàn)ranz K，et al.Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery：a randomised，controlled trial［J］.Lancet Oncol，2011，12（11）：997－1003.

［15］Picart T，Armoiry X，Berthiller J，et al.Is fluorescence?guidedsurgery with 5?ala in eloquent areas for malignant gliomas a reasonable and useful technique［J］.Neurochirurgie，2017，63（3）：189－196.

［16］Lovato RM，Vitorino Araujo JL，Esteves Veiga JC.Low?cost device for fluorescein?guided surgery in malignant brain tumor［J］.World Neurosurg，2017：S1878－8750（17）30677－0.

［17］Cuddapah VA，Robel S，Watkins S，et al.A neurocentric perspec?tive on glioma invasion［J］.Nat Rev Neurosci，2014，15（7）：455－465.

［18］Glass R，Synowitz M.CNS macrophages and peripheral myeloid cells in brain tumours［J］.Acta Neuropathol，2014，128（3）：347－362.

［19］Nishie A，Ono M，Shono T，et al.Macrophage infiltration and heme oxygenase?1 expression correlate with angiogenesis in human gliomas［J］.Clin Cancer Res，1999，5（5）：1107－1113.

［20］Engler JR，Robinson AE，Smirnov I，et al.Increased microglia／macrophage gene expression in a subset of adult and pediatric astro?cytomas［J］.PLoS One，2012，7（8）：e43339.

［21］Komohara Y，Ohnishi K，Kuratsu J，et al.Possible involvement of the M2 anti?inflammatory macrophage phenotype in growth of human gliomas［J］.J Pathol，2008，216（1）：15－24.

［22］Bowman RL，Joyce JA.Therapeutic targeting of tumor?associated macrophages and microglia in glioblastoma［J］.Immunotherapy，2014，6（6）：663－666.

［23］Parney IF，Waldron JS，Parsa AT.Flow cytometry and in vitro anal?ysis of human glioma?associated macrophages.Laboratory investiga?tion［J］.J Neurosurg，2009，110（3）：572－582.

［24］Sofroniew MV，Vinters HV.Astrocytes：biology and pathology［J］.Acta Neuropathol，2010，119（1）：7－35.

［25］Kim JK，Jin X，Sohn YW，et al.Tumoral RANKL activates astrocytes that promote glioma cell invasion through cytokine signaling［J］.Cancer Lett，2014，353（2）：194－200.

［26］Rath BH，F(xiàn)air JM，Jamal M，et al.Astrocytes enhance the invasion potential of glioblastoma stem?like cells［J］.PLoS ONE，2013，8（1）：e54752.

［27］Fitzgerald DP，Palmieri D，Hua E，et al.Reactive glia are recruited by highly proliferative brain metastases of breast cancer and promote tumor cell colonization［J］.Clin Exp Metastasis，2008，25（7）：799－810.

［28］Lin Q，Balasubramanian K，F(xiàn)an D，et al.Reactive astrocytes protect melanoma cells fromchemotherapy by sequestering intracellular calcium through gap junction communication channels［J］.Neoplasia，2010，12（9）：748－754.

［29］Seike T，F(xiàn)ujita K，Yamakawa Y，et al.Interaction between lung cancer cells and astrocytes via specific inflammatory cytokines in the microenvironment of brain metastasis［J］.Clin Exp Metastasis，2011，28（1）：13－25.

［30］Clavreul A，Etcheverry A，Chassevent A，et al.Isolation of a new cell population in the glioblastoma microenvironment［J］.J Neurooncol，2012，106（3）：493－504.

［31］Clavreul A，Guette C，F(xiàn)aguer R，et al.Glioblastoma?associated stro?mal cells（GASCs）from histologically normal surgical margins have a myofibroblast phenotype and angiogenic properties［J］.J Pathol，2014，233（1）：74－88.

［32］Román?Pérez E，Casbas?Hernández P，Pirone JR，et al.Gene expression in extratumoral microenvironment predicts clinical outcome in breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res，2012，14（2）：R51.

［33］Lama G，Mangiola A，Anile C，et al.Activated ERK1／2 expression in glioblastoma multiforme and in peritumor tissue［J］.Int J Oncol，2007，30（6）：1333－1342.

［34］Mangiola A，Lama G，Giannitelli C，et al.Stem cell marker nestin and c?Jun NH2?terminal kinases in tumor and peritumor areas of glioblastoma multiforme：possible prognostic implications［J］.Clin Cancer Res，2007，13（23）：6970－6977.

［35］Sica G，Lama G，Anile C，et al.Assessment of angiogenesis by CD105 and nestin expression in peritumor tissue of glioblastoma［J］.Int J Oncol，2011，38（1）：41－49.

［36］Dehnhardt M，Zoriy MV，Khan Z，et al.Element distribution is altered in a zone surrounding human glioblastoma multiforme［J］.J Trace Elem Med Biol，2008，22（1）：17－23.

［37］Haybaeck J，Obrist P，Schindler CU，et al.STAT?1 expression in human glioblastoma and peritumoral tissue［J］.Anticancer Res，2007，27（6B）：3829－3835.

［38］Synowitz M，Glass R，F(xiàn)?rber K，et al.A1 adenosine receptors in microglia control glioblastoma?host interaction［J］.Cancer Res，2006，66（17）：8550－8557.

［39］Verhaak RG，Hoadley KA，Purdom E，et al.Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma charac?terized by abnormalities in PDGFRA，IDH1，EGFR，and NF1［J］.Cancer Cell，2010，17（1）：98－110.

［40］Sturm D，Witt H，Hovestadt V，et al.Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinctepigenetic and biological subgroups of glioblastoma［J］.Cancer Cell，2012，22（4）：425－437.

［41］Mangiola A，Saulnier N，De Bonis P，et al.Gene expression profile of glioblastoma peritumoral tissue：an ex vivo study［J］.PLoS One，2013，8（3）：e57145.

［42］Gill BJ，Pisapia DJ，Malone HR，et al.MRI?localized biopsies reveal subtype?specific differences in molecular and cellular composi?tion at the margins of glioblastoma［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111（34）：12550－12555.

［43］Piwecka M，Rolle K，Belter A，et al.Comprehensive analysis of microRNA expression profile in malignant glioma tissues［J］.Mol Oncol，2015，9（7）：1324－1340.

［44］Godlewski J，Newton HB，Chiocca EA，et al.MicroRNAs and glioblastoma；the stem cell connection［J］.Cell Death Differ，2010，17（2）：221－228.

［45］Godlewski J，Nowicki MO，Bronisz A，et al.MicroRNA?451 regu?lates lkb1／ampk signaling and allows adaptation to metabolic stress in glioma cells［J］.Mol Cell，2010，37（5）：620－632.

［46］Arimappamagan A，Kruthika，Dawn R，et al.332 molecular charac?teristics of tumor infiltrating front in glioblastoma：insights into molec?ular heterogeneity and implicationson targeted therapy［J］.Neurosurgery，2016，63 Suppl 1：197.

［47］Illic R，Somma T，Savic D，et al.A survival analysis with identifica?tion of prognostic factors，in a series of 110 patients with newly diag?nosed glioblastoma，pre and post?introduction of the Stupp regimen：a single?center observational study［J］.World Neurosurg，2017：S1878－8750（17）30706－4.

Research progress on heterogeneity of peritu?moral brain zone in glioblastoma multiforme

WANG Jun，YANG Chen，LONG Hao，YANG Kai?Jun，WANG Hai，YU Lei，LI Zhi?Yong，QI Song?Tao
Department of Neurosurgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

Glioblastoma multiforme（GBM）is the most common and most malignant primary brain tumour.Surgical resection to the maximum safety degree，combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy，is the standard therapy for GBM.However，the postoperative recurrent rate is still high，and 90%recurrences occur in the peritumoral brain zone（PBZ），which is defined as a peripheral oedematous region around GBM.The heterogeneity of the tumour itself and the individual genetic characteristics will lead to large heterogeneity in GBM.Moreover，some studies find that heterogeneity is also presented in PBZ.Further more，hetero?geneity of PBZ may be closely related to the tumour recurrence.This paper will review the study progress on peritumoral brain zone heterogeneity in glioblastoma multiforme， in particular，describing the radiological，cellular，and molecular characteristics of PBZ，and further discuss the possibility of applying peritumoral brain zone heterogeneity in optimizing degree of surgical resection as well as developing targeted therapies against GBM.

glioblastoma multiforme； precision medicine；peritumoral brain zone；radiomics

R739.41

A

2095?6894（2017）07?11?05

2017－05－22；接受日期：2017－06－05

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目（81372692）；南方醫(yī)科大學(xué)留學(xué)回校扶持項(xiàng)目 （LX2016N006）；“科技開發(fā)培育計(jì)劃”項(xiàng)目（KJ20161102）

王 軍.博士.研究方向：小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用與機(jī)制.E?mail：smuwangjun＠163.com

漆松濤.博士，教授.研究方向：神經(jīng)外科基礎(chǔ)與臨床研究.E?mail：qisongtaosjwk＠163.com