劉麗冰 潘旭鳴 黃益麒傅 萍

多囊卵巢綜合征病因研究進展

劉麗冰1潘旭鳴1黃益麒1傅 萍2

多囊卵巢綜合征；病因；綜述

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）[1]是育齡期婦女最常見的內分泌疾病之一，在臨床上以雄激素過高為臨床或生化表現(xiàn)、長期持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)橹饕卣?，總體發(fā)病率5%～10%[2]，呈不斷上升趨勢，國內多見于19～45歲育齡婦女[3]。典型臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥、超聲檢查卵巢呈多囊性改變等。PCOS常伴隨多種代謝性疾病，患者表現(xiàn)有不同程度的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高脂血癥[4]，已成為2型糖尿病、心腦血管病和子宮內膜癌等疾病發(fā)病的高危因素。PCOS占無排卵性不孕的75%[5]，PCOS患者若妊娠，早期流產率高達30%～50%[6]，嚴重影響患者妊娠質量[7]。PCOS的病因多且雜，至今尚未闡明?，F(xiàn)國內研究普遍認為PCOS可能是由于某些基因與環(huán)境因素相互作用而引起的一種多基因遺傳性疾病[8]。此外，肥胖、高胰島素血癥、高雄激素等既是PCOS的重要臨床特點，也是其發(fā)病的一定病理基礎。研究認為PCOS具有高度的家族遺傳性[9]，其在單卵雙生子中的發(fā)病率也顯著高于非單卵雙生子，提示基因因素在PCOS發(fā)病中起重要作用[10]。

1 性激素相關基因

1.1 雄激素作用相關基因 女性雄激素主要來自于卵巢分泌，并通過與雄激素受體結合而發(fā)揮效應[11]。而PCOS一個重要臨床特點即為雄激素過高，常見雄激素水平或活性異常。雄激素受體基因是配體激活轉錄因子中的一個，具有調節(jié)生物作用。Jakubowski[12]認為，高雄激素相關基因在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

雄激素受體（androgen Receptor，AR）基因是類固醇激素受體家族一成員。其位于染色體Xql1.2-12，包含7個內含子和8個外顯子[13]。AR的N末端區(qū)域含有一個可變數(shù)目的多聚谷胺酰胺序列，為1個高度多態(tài)性的三核苷酸重復序列（CAG）n，其多態(tài)性編碼可調節(jié)AR的活性，從而影響體內雄激素水平。研究[14]發(fā)現(xiàn)，多聚谷胺酰胺序列的長短與雄激素受體的活性存在關系，較長者其雄激素受體活性較低，而較短者其活性較高。Schuring等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCOS組顯示出更短的CAG平均重復長度，編碼的AR活性更高。故CAG重復序列長度與PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥呈負相關，這表示較短的多聚谷胺酰胺序列可能與PCOS患者不排卵及低水平睪酮有關[16]，CAG重復序列長度是PCOS的一個獨立危險因素。故認為CAG重復多態(tài)性可能是構成調節(jié)PCOS表型的一種基因因素，這與PCOS的臨床異質性及相關代謝特點有關。但Jaaskelainen等[17]認為，AR的CAG重復序列長度不是PCOS的主要致病因素，而是在某些雄激素相關的疾病中起著調節(jié)作用。因此，兩者之間的關系有待進一步研究。

1.2 雌激素作用相關基因 雌激素是一種甾體激素，促進女性生殖系統(tǒng)成熟及第二性征出現(xiàn)，并維持正常性欲及生殖功能。其通過與雌激素受體結合發(fā)揮作用，對女性生殖系統(tǒng)生理的維持及人體代謝等發(fā)揮較大的生理效應，尤其在卵泡發(fā)育成熟和排卵中起重要作用[18]。

雌激素受體有α和β兩種亞型。兩種結構上有高度的同源性，但在分布和組織成分中的表達不同，產生不同的生物效應。研究受體α和受體β的結構、分布和功能，探討其與PCOS的關系，對了解雌激素受體的變異和異常調節(jié)與PCOS的關系有重要意義[19]。有病例對照表明[20]，雌激素受體ERβ基因Rsa I及Alu I的多態(tài)性與排卵功能紊亂相關。排卵障礙及月經(jīng)紊亂的患者人群中存在該基因多態(tài)性的頻率顯著高于正常對照人群，并且存在該基因多態(tài)性的患者血清黃體素與卵泡刺激素的水平低于無該基因多態(tài)性的患者。

2 胰島素相關基因

2.1 胰島素（insulin，INS）基因 INS基因是調節(jié)胰島素作用最直接的基因之一，位于第11號染色體，其5’端存在著可變數(shù)串聯(lián)重復序列（variable number of tandem repeats，VNTR），構成一種多態(tài)性，其變異可以調控INS基因的轉錄活性從而影響INS的分泌水平[21]。該可變數(shù)串聯(lián)重復序列根據(jù)重復的數(shù)目可分為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ型則可能與PCOS的發(fā)生相關[22]。Ferk等[23]對117例 PCOS患者和108名年齡與之相仿的非PCOS婦女進行研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型INS可變數(shù)串聯(lián)重復序列等位基因在PCOS組中出現(xiàn)更為頻繁，體質指數(shù)及INS可變數(shù)串聯(lián)重復序列基因型可預測空腹胰島素水平，而肥胖與Ⅲ型可變數(shù)串聯(lián)重復序列基因型的相互作用可能是PCOS疾病發(fā)展的一個危險因素。

2.2 胰島素受體（insulin receptor，INSR）基因 INSR普遍存在于人體，通過與胰島素原結合而發(fā)揮生物效應。INSR基因位于染色體19p13.3，包含22個外顯子和21個內含子[24]。卵巢組織的細胞質膜中也含有胰島素受體，當與胰島素結合時發(fā)生自身磷酸化作用，傳遞跨膜信號，介導磷脂酰肌醇-3和有絲分裂激活蛋白途徑，調控下游基因及蛋白的表達及合成[25]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是 PCOS 患者內分泌代謝異常的基本特征。據(jù)統(tǒng)計，75%肥胖的PCOS患者和35%非肥胖的PCOS患者均伴有IR。臨床上部分存在IR的PCOS患者，可能與INSR表達缺陷有關[23，26-28]。

2.3 胰島素受體底物（IRS）基因 IRS作為細胞內胰島素信號傳導的關鍵信號分子，既是INSR酪氨酸激酶的底物，也是胰島素多種生物調節(jié)的中間物質，在IR中起關鍵作用[29]。初永麗等[30]在探討PCOS患者脂肪組織胰島素受體底物1（IRS-1）蛋白的表達及其酪氨酸磷酸化程度的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者脂肪組織IRS-1蛋白表達及其酪氨酸磷酸化程度異常所導致的受體后信號轉導障礙可能是其產生IR的機制之一。王竹晨等[31]也發(fā)現(xiàn)PCOS組脂肪組織IRS-1的蛋白表達及酪氨酸磷酸化程度明顯減弱，可能為參與胰島素受體后信號傳導抑制，胰島素抵抗的發(fā)生與此有關。

3 炎癥因子相關基因

3.1 白細胞介素（interleukin，IL）基因 白細胞介素1（IL-1）又稱淋巴細胞刺激因子，根據(jù)不同的基因表達，分IL-1α和IL-1β兩種亞型。楊艷等[32]在探討白細胞介素1和白細胞介素1受體拮抗劑與PCOS患者發(fā)病的關系的研究中顯示，PCOS肥胖組患者的白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素1受體拮抗劑（interleukin receptor antagonist，IL-1ra）、超敏 C-反應蛋白（HS-CRP）、白細胞計數(shù)均高于PCOS非肥胖組。炎癥因子白細胞介素18（IL-18）、IL-1β在PCOS患者血清中明顯升高，并且在胰島素抵抗和肥胖的PCOS患者中升高更為明顯，這提示慢性炎癥可能參與PCOS的發(fā)病，并且與胰島素抵抗及肥胖有關[33]。王玉修[34]研究發(fā)現(xiàn)IL-18在PCOS患者中的血清水平升高，與空腹血糖及睪酮等指標密切相關。這提示在PCOS治療或預防中，臨床應用抗炎藥可能有效。關于白細胞介素基因與PCOS的具體作用機制有待進一步發(fā)現(xiàn)。

3.2 腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）基因 TNF-α是具有廣泛作用的炎性標志細胞因子，可引起胰島巨噬細胞活化，抑制胰島素的生理作用，其炎癥通路的激活會引起胰島素信號傳導障礙，誘導IR發(fā)生[35]。TNF-α能引起卵泡膜-間質細胞的增生或凋亡，這種作用與卵泡發(fā)育階段有關[36]，卵泡膜部、卵泡間質部過度增生及卵巢體積增大是PCOS的重要特征。王竹晨等[37]發(fā)現(xiàn)PCOS肥胖組血漿TNF-α和sTNFR2水平及PCOS非肥胖組血漿sTNFR2水平均較非肥胖對照組明顯升高，且與其胰島素敏感指數(shù)呈負相關，提示二者可能與PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗有關。毛文偉等[38]在探討TNF-α基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病關系的研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-308位堿基多態(tài)性與PCOS無明顯相關性，但TNF-2基因型與肥胖PCOS患者糖耐量異常一定程度的改善有關。可見關于TNF-α與PCOS值得探索。

4 脂代謝相關基因

4.1 脂聯(lián)素（adiponectin，APN）基因 APN是由脂肪組織分泌的一種內源性生物活性多肽，作為一種特異性細胞因子，有研究[39]表明，APN能增加組織對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗，其與PCOS患者肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關，但具體機制尚未清楚。楊雪峰等[40]在探討PCOS患者血清APN水平與胰島素抵抗的關系的研究顯示，PCOS患者APN水平降低，其中肥胖者降低更明顯。另外猜測PCOS患者APN水平下降與胰島素敏感性及胰島素抵抗相關。張文娟等[41]以PCOS家系為基礎，研究脂聯(lián)素基因的3個單核苷酸多態(tài)性位點rsl501299、rs2241766和rsl2495941與PCOS發(fā)病的相關性，得出結論：rsl501299位點多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關，C等位基因可能是增加PCOS發(fā)病風險的關鍵等位基因。

4.2 瘦素相關基因 瘦素（leptin）是肥胖基因的編碼產物，與肥胖程度成正比，在體內與其受體結合共同發(fā)揮作用，調節(jié)機體的能量代謝、生殖功能等。李昕等[42]在PCOS患者血清脂肪細胞因子與IR的相關性研究中通過測定leptin發(fā)現(xiàn)，瘦素與人體質量指數(shù)、腰臀比及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關。其研究提示肥胖型PCOS患者過多的脂肪組織分泌瘦素、游離脂肪酸增多及分泌APN減少加重了IR的程度。瘦素增多可能是與IR嚴重程度相關的原兇。王玉真等[43]在探討瘦素和瘦素長受體mRNA及蛋白在PCOS患者著床期子宮內膜的表達及意義中得出促排卵周期中，瘦素長受體在PCOS患者著床期子宮內膜腺體表達減弱，可能與PCOS患者妊娠率低有關的結論。

綜上所述，性激素基因、胰島素基因、炎癥因子基因、脂代謝基因等多種相關基因均與PCOS有密切關系，分子層面的研究為揭示PCOS發(fā)病提供了新思路。但對PCOS基因研究還需深入，目前研究多局限于說明各種因子與PCOS發(fā)病具有相關性，但其發(fā)病的機制卻還未闡明，仍需進行大樣本、多中心、多種族的研究來進一步探索證實。隨著技術的發(fā)展，人們對PCOS發(fā)病的研究也不再局限，運用生物學技術對可能影響PCOS發(fā)病的更多種基因展開探索性研究，為PCOS發(fā)病監(jiān)測、診斷和治療提供更多思路。

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浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2015ZA158）；浙江省大學生科技創(chuàng)新活動計劃（新苗人才計劃）（No.2016R410002）

1浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（杭州 310053）；2杭州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科（杭州 310007）

傅萍，Tel：1385705261

（收稿：2017-03-20 修回：2017-05-10）