羅家昂 張璠 徐健?

先進的磁共振技術在血腦屏障中的運用和研究進展

羅家昂 張璠 徐健?

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要生理屏障。BBB結構在多種疾病中遭到破壞，導致血液中有害物質及潛在病原微生物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)和加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而臨床上檢測BBB通透性改變的檢查有限，主要通過腰椎穿刺獲取腦脊液進行分析，側面論證BBB破壞引起通透性增加。然而腦脊液檢測法不利于樣本反復利用，同時腰椎穿刺可能引發(fā)出血﹑感染﹑腦疝，甚至因此導致患者死亡。近年來影像學技術快速發(fā)展，包括單光子發(fā)射計算機斷層成像術﹑正電子發(fā)射斷層成像術﹑CT灌注成像﹑磁敏感加權成像技術（MR-SWI）﹑彌散加權成像（DWI）﹑磁共振動態(tài)增強成像（DCE-MRI）以及灌注加權成像（ASL）等檢測手段被認為可以檢測到BBB結構破壞所致的通透性改變。磁共振技術因無潛在的放射性傷害，價格相對便宜，臨床運用具有明顯優(yōu)勢。本文就近年來先進的磁共振技術在BBB通透性方面的研究和運用進展做一綜述。

1 BBB的組織學結構和生理功能

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）存在于腦毛細血管與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間，主要由血管內(nèi)皮細胞﹑基底膜以及附著于基底膜表面的周圍細胞和星形膠質細胞足突組成［1］。與其他非神經(jīng)組織中的毛細血管結構不同，腦毛細血管內(nèi)皮細胞憑借緊密連接蛋白（Tight junctions proteins）排列呈覆瓦狀重疊的緊密連接，這種特殊的排列方式形成了較大的電阻（1500～2000 Ω/cm2）屏障作用和物理屏障作用，使得只有高脂溶性的物質和小分子才能透過BBB［2-3］?；啄ぉp周圍細胞和星形膠質細胞足突則起著支撐和穩(wěn)定BBB結構和功能的作用［4］。另外，在內(nèi)皮細胞胞漿細胞膜上存在蛋白水解酶，形成酶屏障系統(tǒng)可降解有害的蛋白分子，進一步阻止其進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［3］。內(nèi)皮細胞的內(nèi)吞作用雖然有限，卻可選擇性允許胰島素﹑轉鐵蛋白和脂蛋白等大分子物質通過受體介導的細胞內(nèi)吞作用實現(xiàn)跨屏障運輸［5］。研究還表明，BBB是一個動態(tài)的屏障系統(tǒng)，如其內(nèi)皮細胞上表達的蛋白載體GLUT-1數(shù)量會隨血氧的變化而改變，以增強BBB的耐受性［6］?？傊珺BB阻止血液中有害物質﹑病原微生物及多種藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并選擇性允許多種營養(yǎng)物質﹑代謝產(chǎn)物順利透過，從而維持了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡。

2 BBB通透性引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境改變

BBB通透性是描述物質通過BBB難易程度的指標，可以評價BBB組織結構和功能的完整性。越來越多的研究表明，BBB結構在腦外傷﹑代謝性疾病﹑感染性疾病﹑自身免疫性疾病﹑顱內(nèi)腫瘤等多種疾病中遭到破壞并引起通透性增加［4］。導致血液中的纖維蛋白原﹑凝血酶﹑血紅蛋白﹑含鐵血黃素等有毒物質進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并在細胞間質中不斷積累，同時也增加了血液中潛在病原微生物透過BBB引發(fā)顱內(nèi)感染的風險［2，4］。此外，BBB的破壞使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露于血液免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)的活性成分進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生級聯(lián)反應，甚至刺激機體產(chǎn)生針對神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體。這些變化將導致神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變［7］。

3 磁共振技術檢測BBB通透性

磁共振技術的基本原理是原子核在電磁波照射下發(fā)生磁

共振并吸收電磁波的能量，隨后再發(fā)射電磁波。基于不同原子核吸收和發(fā)散電磁波的頻率不同，可采集原子核發(fā)射的電磁波信號來分析物質的結構成分及其密度分布。因其無創(chuàng)﹑安全﹑操作方便，已被廣泛應用于BBB通透性改變的研究。近年來磁共振動態(tài)增強成像（DCE-MRI）﹑灌注加權成像（ASL）﹑彌散加權成像（DWI）﹑磁敏感加權成像（SWI）被證實可以檢測到BBB結構破壞引起的通透性改變，有望輔助臨床醫(yī)生對疾病進行早期診療以及療效評估。

3.1 DCE-MRI DCE-MRI是基于血管通透性及藥代動力學模型假設的先進磁共振技術，可無創(chuàng)﹑動態(tài)﹑定量分析微血管功能特性，已廣泛運用于檢測BBB結構破壞。其原理是靜脈注射的對比劑通過受損的BBB進入到血管外細胞外間隙（EES）引起高信號改變，結合適合的藥代動力學模型及其參數(shù)，進一步分析時間-信號強度曲線，獲得容量轉移常數(shù)Ktrans，進而對BBB破壞所致的通透性改變進行定量評估［8］。（1）基于DCE-MRI的T1加權成像：T1W DCEMRI主要是反應數(shù)據(jù)采集期間T1弛豫率與對比劑濃度分布的關系，因其空間分辨率高和偽影少的優(yōu)點，不僅可以對腦組織進行更好的顯影，還能對BBB通透性改變進行定量分析［8］。Nagaraja TN等［9］在大鼠中風模型中應用T1W DCEMRI技術和傳統(tǒng)的熒光檢測法評估大鼠BBB通透性的改變，結果熒光檢測法與T1W 成像檢測到BBB通透性改變部位一致。Cramer SP等［10］應用T1W DCE-MRI對27例多發(fā)性硬化患者腦室周圍白質區(qū)域進行分析，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者腦室周圍正常白質區(qū)域內(nèi)BBB的通透性較健康對照組明顯增高，且近期復發(fā)患者的改變更明顯，而當患者在接受免疫調(diào)節(jié)治療后BBB通透性逐漸下降。Montagne等［11］運用該技術發(fā)現(xiàn)年齡相關認知功能障礙患者存在BBB通透性的改變，并且這種改變始于海馬區(qū)。Fan等［12］運用T1W DCEMRI聯(lián)合聚焦超聲實現(xiàn)了大鼠血腦屏障的可逆性開放，表明該技術在指導臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥方面具有潛在的價值。然而T1W DCE-MRI時間分辨率低，且Ktrans不僅與單位質量組織表面滲透流量﹑血流量有關，還受藥代動力學模型的影響，導致BBB通透性預測值存在偏差。（2）基于DCEMRI的T2加權成像：DCE-MRI的T2加權成像也稱T2加權梯度回波平面成像（即T2*W DSC-MRI），該技術時間分辨率高，能夠采集靜脈團注對比劑后首次透過BBB引起的磁敏感效應，獲取T2*灌注圖像，進而對BBB通透性進行定量評估［8］。Cha S等［13］運用T1W DCE-MRI和T2*W DSCMRI兩種方法對新診斷的27例膠質瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)兩種方法均能根據(jù)BBB通透性的改變預測腫瘤分級，并且兩種方法檢測結果非常接近。陳蕾等［14］分析12例膠質細胞瘤患者BBB改變，發(fā)現(xiàn)該技術不僅能定量分析膠質細胞瘤BBB通透性改變，同時還能反應膠質細胞瘤的組織學特征。但T2*W DSC-MRI在空間分辨率和磁偽影處理較T1W DCEMRI差，預測值同樣受藥代動力學模型影響。

3.2 動脈自旋標記成像 動脈自旋標記成像（arterial spin labeling，ASL）是利用磁性原理將近端動脈血內(nèi)自由擴散的水質子標記為內(nèi)源性的對比劑，當其進入成像層面后與未標記的水質子進行交換，引起局部組織的磁化率改變，通過采集標記前后的圖像并進行減影分析得到灌注加權圖像［15］。根據(jù)動脈血反轉標記方法的不同又分為連續(xù)動脈自旋標記（CASL），脈沖式動脈自旋標記（PASL）以及假連續(xù)動脈自旋標記（pCASL）等衍生技術。CASL信噪比較高，但需要長時間的脈沖來維持磁場方向與磁化方向夾角的穩(wěn)定，技術難度較大，因此運用較少。PASL操作更為方便，但其信噪比低，時間敏感性要求更高，層面?zhèn)斡疤幚磔^差，不能全腦掃描。近年來新發(fā)展的pCASL技術利用短梯形脈沖標記流入的質子，集中了CASL和PASL技術優(yōu)勢，減少了相應的缺點，臨床操作更方便，成像更為清晰。Gulati G等［16］運用pCASL技術檢測兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）患者BBB通透性改變，發(fā)現(xiàn)區(qū)域內(nèi)BBB通透性與神經(jīng)認知表現(xiàn)有關精神運動速度呈負相關性（P=0.026），并且BBB通透性增加在神經(jīng)精神障礙出現(xiàn)之前即已存在，提示BBB通透性改變可能直接介導了SLE患者神經(jīng)精神癥狀。Niibo T等［15］研究中風患者缺血再灌注后BBB通透性的改變，發(fā)現(xiàn)pCASL技術檢測到溶栓后BBB通透性明顯增加，并且通透性改變部位與缺血損傷部位一致。這些研究表明ASL能都定量評估BBB通透性的改變，進而反應BBB結構的破壞。

3.3 彌散加權成像（DWI） DWI是以體素內(nèi)不相干運動（IVIM）為基礎，對水分子運動方向進行綜合分析并通過表觀彌散系數(shù)（ADC）進行量化的先進磁共振技術［17］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平衡調(diào)節(jié)主要是通過鹽滲透驅動力調(diào)節(jié)BBB星型膠質細胞足突上的水通道蛋白開放來實現(xiàn)。基于IVIM成像的DWI可以檢測到BBB通透性增加后水分子的異常運動，進而對BBB破壞作出評估［18］。Hu等［19］研究嚴重燙傷的兔子模型，發(fā)現(xiàn)燙傷4h后常規(guī)T1WI﹑T2WI圖像尚無明顯的改變時，感興趣區(qū)域內(nèi)的ADC值已有明顯降低，隨后出現(xiàn)全腦彌漫性細胞內(nèi)水腫表現(xiàn)。病理分析也證實燒傷2h后BBB就開始開放，表明燙傷后BBB受損可能發(fā)生在細胞水腫之前，ADC值的變化對評價BBB通透性早期改變具有潛在價值。然而Merino等［20］同時運用增強MRI和DWI分析19例心臟手術后繼發(fā)腦損傷的患者，發(fā)現(xiàn)兩種技術檢測的結果差異較大，認為DWI并不能準確評估BBB通透性的改變。因此，DWI技術雖不需要注射對比劑，但其是否可以定量分析BBB通透性改變還需要進一步研究證實。

3.4 磁敏感加權成像（SWI） SWI是一項采用高分辨率三維梯度回撥序列，在三個方向應用流動補償技術的先進磁共振成像技術。該技術能夠在足夠長的回波時間里將不同磁化率的物質信號從周圍物質中區(qū)分出來并成像［21］。Jiang Y等［22］運用SWI研究腦微出血（CMB）與BBB開放在大鼠急性缺血性腦卒中模型中的關系，發(fā)現(xiàn)MR-SWI能夠在BBB受損早期檢測到微出血改變，并且這種改變隨腦缺血嚴重程度的增加而增加。Liu HL等［23］用聚焦超聲對42只大鼠的腦部進行處理后，再運用MR-SWI和增強MRI技術對大鼠顱腦進行成像，發(fā)現(xiàn)SWI成像技術不僅可以檢測到BBB開放，對聚焦超聲所致的微小出血較增強MRI也更敏感，甚至能檢測到組織的修復過程。不過目前關于MR-SWI誘導聚焦超聲開放BBB的研究較少，有待進一步研究。

4 小結

BBB結構和功能是否完整與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。作為使中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受侵害的重要生理屏障，BBB結構遭到破壞可能引起相應的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著磁共振技術的發(fā)展，多種先進的磁共振技術可以定量分析和監(jiān)測BBB通透性的改變，有望應用于臨床，幫助醫(yī)生對疾病進行更好的診療及療效評估。DCE-MRI能夠定量分析BBB通透性改變已被廣大學者所認可，而DWI﹑SWI﹑ASL還需要更多的研究證實。此外，磁共振功能成像（fMRI）﹑磁共振波譜成像（MRS）等幾種先進的磁共振技術是否也可以定量分析和監(jiān)測BBB通透性的改變也有待學者們?nèi)パ芯俊?/p>

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650031昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科

*通信作者