科學(xué)家發(fā)現(xiàn)用特定頻率的光閃爍對患阿爾茨海默氏癥的小鼠進(jìn)行視覺刺激，小鼠的阿爾茨海默氏癥的相關(guān)癥狀會(huì)大大減輕。這種簡單并且非侵入性的方法有望在未來被用于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏癥。

南方周末特約撰稿 陳彬

全球目前大約有4400萬人患阿爾茨海默氏癥（俗稱老年癡呆癥），2016年這種疾病帶來的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)6050億美元，占2016年全球GDP的1%。這是一種在老年人中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，到疾病晚期病人會(huì)出現(xiàn)癡呆、記憶力嚴(yán)重受損、肢體僵硬等癥狀，并在身體機(jī)能逐漸喪失后死亡。到目前為止仍然沒有一種治療方法被證明對這種疾病是有效的，科學(xué)家甚至對這種疾病具體的致病原因是什么都還沒有達(dá)成一致。

最近《自然》（Nature）雜志發(fā)表了一篇令人振奮的研究論文，這項(xiàng)研究以小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)了一種未來可能被用于治療人阿爾茨海默氏癥的方法。之所以說這項(xiàng)研究異常的令人振奮，并不僅僅是因?yàn)檫@種方法對患阿爾茨海默氏癥的小鼠有一定的治療效果（畢竟在此之前有太多在鼠上有效的方法和藥物被證明在人上效果欠佳），更大程度上是因?yàn)檫@種方法的新穎性：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)用特定頻率的光閃爍對患阿爾茨海默氏癥的小鼠進(jìn)行視覺刺激，小鼠的阿爾茨海默氏癥的相關(guān)癥狀會(huì)大大減輕。這種簡單并且非侵入性的方法有望在未來被用于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏癥。

致病“嫌犯”

雖然科學(xué)家們目前在阿爾茨海默氏癥的致病原因上尚未達(dá)成一致，但一種比較主流的觀點(diǎn)認(rèn)為這一疾病可能是一類叫做Aβ（β淀粉樣蛋白）的蛋白質(zhì)在人的大腦中的異常沉積導(dǎo)致的。在人的大腦中，Aβ的來源是一種叫做APP（Amyloid Precursor Protein，淀粉樣前體蛋白）的蛋白質(zhì)，目前的研究表明這種蛋白質(zhì)可能在人的神經(jīng)系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)著多種重要的功能（比如在神經(jīng)元細(xì)胞間建立起聯(lián)系的過程中起著重要的作用）。

APP要行使其功能，細(xì)胞需要在APP被“生產(chǎn)”出來之后對其進(jìn)行必要的“改造”，“改造”的方式多種多樣。其中一種是APP會(huì)被一些“剪刀”（酶）切割成為含幾十個(gè)氨基酸（氨基酸是蛋白質(zhì)的組成模塊，通過“手牽手”的方式形成蛋白質(zhì)）的肽（含氨基酸的數(shù)量較少的蛋白質(zhì)），Aβ便是這種切割“改造”得到的一種產(chǎn)物。

自上世紀(jì)90年代起，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)當(dāng)把更多的Aβ引入到動(dòng)物的大腦中之后，動(dòng)物大腦中的部分區(qū)域會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞大量死亡的現(xiàn)象。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物還會(huì)表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶能力降低等認(rèn)知功能方面的障礙，另外在這些動(dòng)物的大腦中還會(huì)出現(xiàn)由Aβ形成的蛋白質(zhì)沉積斑塊。這些表現(xiàn)和阿爾茨海默氏癥病人的癥狀具有相當(dāng)程度的相似性。因此很多科學(xué)家都認(rèn)為Aβ及其在大腦中形成的這種異常沉積是導(dǎo)致人患上阿爾茨海默氏癥的“嫌犯”，Aβ也順理成章地成為阿爾茨海默氏癥致病機(jī)理和治療方法研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

被打亂的“合唱”

在這項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家使用的研究動(dòng)物是一種被廣泛用于阿爾茨海默氏癥研究的轉(zhuǎn)基因小鼠。這種小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)中被引入了兩種蛋白（其中一種是APP），小鼠的大腦中會(huì)大量的“生產(chǎn)”出這兩種蛋白質(zhì)。這兩種蛋白質(zhì)的氨基酸序列和正常小鼠的序列并不完全一樣，而是被科學(xué)家們“做了手腳”。

在此前對家族性阿爾茨海默氏癥病人的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這些病人大腦中某些蛋白質(zhì)（其中就包括這兩種蛋白質(zhì)）在氨基酸序列的某些位點(diǎn)上氨基酸的種類和其他人并不一樣，并且發(fā)現(xiàn)這些不同的氨基酸正是導(dǎo)致出現(xiàn)家族性阿爾茨海默氏癥的遺傳原因。在引入到小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的這兩種蛋白質(zhì)中，科學(xué)家把多個(gè)位點(diǎn)上的氨基酸進(jìn)行了替換，換成了家族性阿爾茨海默氏癥病人中相應(yīng)的氨基酸。隨著年齡的增長，這些小鼠會(huì)表現(xiàn)出Aβ沉積、神經(jīng)元死亡、學(xué)習(xí)與記憶能力受損等阿爾茨海默氏癥病人中出現(xiàn)的癥狀。這些相似性使這種轉(zhuǎn)基因小鼠成為進(jìn)行阿爾茨海默氏癥研究的理想工具。

使用這種患有阿爾茨海默氏癥的轉(zhuǎn)基因小鼠，麻省理工學(xué)院的科學(xué)家對一個(gè)在阿爾茨海默氏癥研究中關(guān)注度相對較低的領(lǐng)域進(jìn)行了研究。動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)要正常工作，不同的神經(jīng)元間需要進(jìn)行信息的交流，這種交流不僅體現(xiàn)在某個(gè)神經(jīng)元將自己的電活動(dòng)信息傳遞給它的下一級神經(jīng)元（可以簡單地看作神經(jīng)元A把自己的“秘密”告訴它旁邊的神經(jīng)元B），還體現(xiàn)在一大群神經(jīng)元彼此協(xié)調(diào)或者同步的電活動(dòng)上，科學(xué)家把這種同步的電活動(dòng)稱作神經(jīng)震蕩（神經(jīng)震蕩有多種形式，這只是其中的一種）。這就好像一場合唱表演，合唱團(tuán)要想表現(xiàn)優(yōu)異，除了要求每個(gè)成員自己唱功出色之外，所有成員還需要協(xié)調(diào)同步。如果成員間不能協(xié)調(diào)同步，每個(gè)成員哪怕唱功再好，整個(gè)合唱團(tuán)的表演也可能會(huì)一團(tuán)糟。神經(jīng)系統(tǒng)中的這種神經(jīng)震蕩就可以看作是由一些神經(jīng)元組成的“合唱團(tuán)”進(jìn)行的“合唱”。

由于在此前的研究中科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種“合唱”中的一種，γ震蕩（又被稱作γ波），在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括阿爾茨海默氏癥）的病人和小鼠中存在異常，因此科學(xué)家對阿爾茨海默氏癥小鼠神經(jīng)元的這種γ“合唱”進(jìn)行了進(jìn)一步研究?？茖W(xué)家使用的是3個(gè)月大的患病小鼠和健康小鼠（作為對照組）。之所以選擇這個(gè)年齡段的患病小鼠進(jìn)行研究，是因?yàn)檫@時(shí)患病小鼠的大腦中還沒有形成大量地Aβ沉積，但大腦中可溶性的Aβ的量與健康小鼠相比則已經(jīng)有了很大的提高。對這個(gè)比較早期的階段進(jìn)行研究，更容易理清各種現(xiàn)象間的因果關(guān)系。當(dāng)科學(xué)家使用電極對阿爾茨海默氏癥的小鼠和健康小鼠大腦中一個(gè)叫海馬體的區(qū)域的γ“合唱”進(jìn)行記錄檢測時(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兩者間存在著差別：健康小鼠的γ“合唱”更為“齊整”，而阿爾茨海默氏癥小鼠的γ“合唱”變“亂”了。

回歸 “齊整”

既然患病小鼠在疾病的早期就表現(xiàn)出γ“合唱”異常，那么如果想辦法讓小鼠神經(jīng)元的“合唱”回歸“齊整”，疾病有沒有可能就能被治愈或者至少延緩呢？這是科學(xué)家接下來提出的問題。使用光遺傳學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們給出了這個(gè)問題的答案。

科學(xué)家向患病小鼠神經(jīng)元中引入了一種能夠感受光的分子。當(dāng)感受到光照時(shí)，這種分子能夠使它所在的神經(jīng)元發(fā)放電活動(dòng)。這就像是科學(xué)家給一座電視墻上的所有電視各裝了一個(gè)遙控信號(hào)的接收裝置一樣，當(dāng)科學(xué)家用遙控器發(fā)出指令的時(shí)候，電視墻上的所有電視都會(huì)整齊劃一地?fù)Q臺(tái)或者改變音量。

在向這些“安裝”了“遙控接收裝置”的小鼠大腦中植入一根導(dǎo)光纖維之后，科學(xué)家就能用特定頻率（比如40赫茲，也就是每秒鐘40次）的光閃爍來照射這些小鼠大腦的特定區(qū)域，用這種閃爍刺激作為“指揮棒”，讓這一區(qū)域的神經(jīng)元找回“節(jié)奏”（頻率），整齊劃一地“合唱”?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)當(dāng)用40赫茲（γ“合唱”的頻率范圍在20-50赫茲）的光閃爍照射患病小鼠大腦一個(gè)叫海馬體的區(qū)域的神經(jīng)元一小時(shí)之后，小鼠大腦中這一區(qū)域的Aβ蛋白的量出現(xiàn)了非常顯著的降低，只有照射前Aβ蛋白量的大約一半。有意思的是，要想讓小鼠大腦中Aβ蛋白的量降低，簡單地讓“合唱”變得整齊劃一還不行，“節(jié)奏”也很重要：只有用40赫茲的光閃爍照射才會(huì)有效，用其它頻率（比如8赫茲）的光閃爍照射則不行。這說明通過光閃爍讓小鼠神經(jīng)元恢復(fù)整齊劃一的γ“合唱”是降低患病小鼠腦中Aβ蛋白量的關(guān)鍵所在。

40赫茲的光

科學(xué)家在此前的研究中就曾發(fā)現(xiàn)用特定頻率的光閃爍對小鼠眼睛進(jìn)行視覺刺激能夠在小鼠大腦的視皮層（大腦中處理視覺信息的區(qū)域）中誘導(dǎo)出γ“合唱”。既然通過導(dǎo)光纖維將40赫茲的光閃爍導(dǎo)入大腦中能夠降低Aβ蛋白的量，那么直接使用非侵入性的光閃爍刺激會(huì)不會(huì)也能起到類似的效果呢？為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家把三個(gè)月的患病小鼠關(guān)在一個(gè)黑暗的空間里，一部分小鼠給予1小時(shí)的40赫茲光閃爍視覺刺激，另一些小鼠則給予其它頻率的光閃爍，不刺激（無光）或者持續(xù)的光照刺激（非閃爍的光），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與始終處于黑暗（不刺激）下的患病小鼠相比，給予40赫茲光閃爍刺激的患病小鼠大腦視皮層的Aβ蛋白的量降低了超過一半。和用光纖導(dǎo)入光閃爍刺激的實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，這種現(xiàn)象只出現(xiàn)在使用40赫茲的光閃爍進(jìn)行刺激的患病小鼠里，再次說明這種Aβ蛋白量的降低與恢復(fù)整齊劃一的γ“合唱”有關(guān)。

在以上的研究中，科學(xué)家使用的都是3個(gè)月大的阿爾茨海默氏癥小鼠，這些小鼠還處在這種疾病相對早期的階段，大腦中還沒有形成Aβ蛋白沉積形成的斑塊。

對于那些大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了Aβ蛋白沉積斑塊的小鼠來說，這種光閃爍刺激是否有效呢？科學(xué)家隨后又用6個(gè)月大的患病小鼠進(jìn)行了研究?；疾⌒∈蟮竭@個(gè)年齡的時(shí)候大腦中的很多區(qū)域都已經(jīng)出現(xiàn)了Aβ蛋白的沉積斑塊。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們每天都用40赫茲的光閃爍刺激患病小鼠一小時(shí)，連續(xù)刺激七天，然后對小鼠視皮層進(jìn)行檢查。他們發(fā)現(xiàn)接受40赫茲光閃爍刺激的小鼠不僅視皮層中的可溶性的Aβ蛋白的量降低了，而且那些不溶性的Aβ蛋白，也就是那些沉積的Aβ斑塊也發(fā)生了奇跡般的變化：

與實(shí)驗(yàn)前相比，無論是斑塊的數(shù)量還是每個(gè)斑塊的大小都降低了超過60%。這一結(jié)果讓科學(xué)家們感到異常的興奮，因?yàn)槿绻@一方法在患阿爾茨海默氏癥的病人上也有效的話，那么即使是那些處于阿爾茨海默氏癥晚期的病人，這種方法可能也會(huì)對減緩病情有所幫助，畢竟阿爾茨海默氏癥在早期相對不易察覺到。

希望與挑戰(zhàn)

在小鼠上的這些研究結(jié)果，無論是使用光閃爍作為治療手段的非侵入性，還是從開始光閃爍治療到在微觀層面顯現(xiàn)效果的迅速性，都讓科學(xué)家對這種方法未來在臨床上可能的應(yīng)用充滿期待。由于這種光刺激對人造成傷害的可能性很?。?0赫茲的光閃爍人甚至很難察覺到），參與這項(xiàng)研究的科學(xué)家已經(jīng)開始著手向美國食品藥品管理局（FDA）尋求申請，希望能在人上測試這種方法的有效性。這些科學(xué)家同時(shí)成立了一家名叫Cognito Therapeutics的公司，進(jìn)一步研究這種方法在治療阿爾茨海默氏癥以及其它神經(jīng)退行性疾病方面的可行性。

雖然這種方法有著廣闊的臨床應(yīng)用前景，但目前還有很多地方需要優(yōu)化和完善：在這項(xiàng)研究中光閃爍刺激只能降低視皮層的Aβ蛋白及其沉積斑塊的量，對其它腦區(qū)則無能為力，而在阿爾茨海默氏癥病人的大腦中Aβ蛋白沉積斑塊遠(yuǎn)不止局限在視皮層；在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家主要研究了光閃爍刺激在細(xì)胞層面上的效果，并沒有對這種方法在病人行為層面上的有效性進(jìn)行研究，比如這種光閃爍的療法是否能夠治療或者至少延緩病人表現(xiàn)出的記憶力受損以及癡呆等癥狀；除了讓γ“合唱”恢復(fù)到整齊劃一的“節(jié)奏”之外，這種光閃爍刺激是否會(huì)對神經(jīng)元的正常活動(dòng)產(chǎn)生某些不良的影響也是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的問題。

雖然這項(xiàng)研究成果距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但科學(xué)家們?nèi)匀粦B(tài)度樂觀。“如果人對這種治療方法有和小鼠類似的反應(yīng)，那么這種療法將會(huì)有著巨大的應(yīng)用前景，”這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧在接受媒體采訪時(shí)表示，“不過這是一個(gè)大大的‘如果……但我們（對這種療法的前景）持樂觀態(tài)度?！?/p>