于淮海，金昌洙，付 強(qiáng)，（濱州醫(yī)學(xué)院，山東煙臺64003；北卡羅萊納大學(xué)Lineberger腫瘤中心，美國教堂山754）

·腫瘤診斷與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

STAT3、STAT5在NK細(xì)胞中的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

于淮海1，金昌洙1，付 強(qiáng)1，2（1濱州醫(yī)學(xué)院，山東煙臺264003；2北卡羅萊納大學(xué)Lineberger腫瘤中心，美國教堂山27514）

NK細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗腫瘤的第一道防線，STAT通路在其中發(fā)揮著重要的作用．無論是對腫瘤細(xì)胞的生長、腫瘤細(xì)胞的殺傷還是機(jī)體免疫細(xì)胞的相互調(diào)節(jié)，STAT通路均參與其中．其中抑制STAT3或激活STAT5都能增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用．STAT3與STAT5亦存在互相調(diào)節(jié)，影響多種細(xì)胞的生物功能，但在NK細(xì)胞中的研究較少．通過對近幾年關(guān)于STAT3和STAT5在NK細(xì)胞中的抗腫瘤作用的調(diào)研，本文旨在為促進(jìn)NK細(xì)胞在抗腫瘤中的應(yīng)用提供理論依據(jù)．

NK細(xì)胞；JAK-STAT信號通路；腫瘤免疫；STAT3；STAT5

0 引言

自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，不僅是機(jī)體抗感染和防止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，同時(shí)對其他免疫細(xì)胞也起到重要的調(diào)節(jié)作用．NK細(xì)胞不表達(dá)特異性的抗原識別受體，不需預(yù)先活化就能夠識別并殺傷異常細(xì)胞，是機(jī)體抗擊腫瘤的一線免疫細(xì)胞，對腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷都有不可或缺的作用．癌癥患者的外周血中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)功能異常的NK細(xì)胞，而腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞的缺失不利于腫瘤的愈后［1］．近年來免疫治療的興起，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)了Celyad公司NKR-2 CAR-T在美國的臨床試驗(yàn)和NantKwest公司aNK自然殺傷細(xì)胞用于治療梅克爾細(xì)胞癌（merkel cell carcinoma，MCC）的“孤兒藥”資格，并取得了初步的療效，NK細(xì)胞相比于T細(xì)胞有諸多優(yōu)勢，未來經(jīng)過修飾的NK細(xì)胞會有更好的應(yīng)用前景．但目前對于NK細(xì)胞的生長發(fā)育和功能調(diào)控還有許多機(jī)制未研究透徹，因而對NK細(xì)胞機(jī)制的研究有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值．

在眾多機(jī)制中，JAK-STAT信號通路廣泛參與NK細(xì)胞的各項(xiàng)生理功能，發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此對這條通路的研究具有重要意義．其中STAT3和STAT5在NK細(xì)胞抗腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的作用，無論是對于腫瘤細(xì)胞的生長、免疫細(xì)胞的遷移、NK細(xì)胞的活性還是免疫細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié)，STAT3和STAT5都扮演著重要的角色［2］．現(xiàn)就STAT3和STAT5與NK細(xì)胞抗腫瘤的關(guān)系進(jìn)行討論，旨在為促進(jìn)NK細(xì)胞在抗腫瘤中的應(yīng)用提供理論依據(jù)．

1 STAT3與JAK-STAT通路

STAT3（信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3）是由細(xì)胞因子和生長因子激活的轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一．此轉(zhuǎn)錄因子家族由 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a／b和STAT6構(gòu)成，由JAK激酶和受體酪氨酸激酶磷酸化激活，并受其它通路的調(diào)節(jié)．STAT3由一系列細(xì)胞因子激活，其中包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-15、OSM、LIF、CNTF等［3］．同時(shí)STAT3還可被一系列受體酪氨酸激酶激活，如表皮生長因子受體EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體VEGFR和一些胞質(zhì)激酶Src等［4］．STAT3信號通路可以通過細(xì)胞內(nèi)部的反饋調(diào)節(jié)被抑制，如細(xì)胞因子信號抑制子SOCS、PIAS和磷酸酶SHP-2等［5］．

在腫瘤免疫中，上皮來源和造血細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞往往持續(xù)高表達(dá)STAT3．STAT3的激活是由腫瘤細(xì)胞自分泌或旁分泌一系列生長因子等細(xì)胞因子介導(dǎo)的，在腫瘤微環(huán)境中，STAT3的持續(xù)激活可以促進(jìn)腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，并可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療和放療的耐受能力．由此認(rèn)為，STAT3抑制劑可作為臨床上治療腫瘤的手段之一，但STAT3在腫瘤免疫中涉及多種細(xì)胞的參與，不同細(xì)胞對STAT3的應(yīng)答不同，增加了其復(fù)雜性，故我們在應(yīng)用STAT3抑制劑時(shí)應(yīng)注意不同抗腫瘤治療的特異性［6-7］．

2 STAT3促進(jìn)腫瘤的生長和對免疫細(xì)胞的耐受性

STAT3的激活促進(jìn)腫瘤的生長增殖．腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IL-6、IL-10、EGF、HGF、Her2、VEGF以及異?；罨睦野彼峒っ甘荏w和胞質(zhì)激酶 Src等，可以不斷活化腫瘤細(xì)胞內(nèi)的STAT3信號通路，活化的STAT3可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長增殖［8］．炎癥是引起癌癥的危險(xiǎn)因素之一，最近的研究發(fā)現(xiàn)腸上皮內(nèi)的CAMK2γ（鈣／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱγ）可以通過增強(qiáng)STAT3的表達(dá)促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的存活和增殖，從而促進(jìn)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的發(fā)生，而CAMK2γ敲除小鼠結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的發(fā)生率大大降低［9］．最新研究發(fā)現(xiàn)TC-PTP（T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶）敲除小鼠對腫瘤誘發(fā)劑7，12-二甲基苯的敏感性更強(qiáng)，更容易誘發(fā)腫瘤．相比于正常小鼠，TC-PTP敲除小鼠表達(dá)更高的STAT3，而使用STAT3抑制劑后，TC-PTP敲除造成的負(fù)面影響大大減少，STAT3的高表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［10］．在乳腺癌中PIK3CA是常見的突變位點(diǎn)，PIK3抑制劑也因此常常用來治療乳腺癌，但是單獨(dú)使用PIK3抑制劑的效果往往并不理想．最近的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用STAT3抑制劑會增加PIK3CA突變?nèi)橄侔IK3抑制劑的敏感性，從而改善乳腺癌的愈后［11］．STAT3還與感染相關(guān)的癌癥有關(guān)，在沙門氏菌感染相關(guān)的結(jié)腸癌中STAT3發(fā)揮著重要的作用，感染沙門氏菌會激活STAT3通路，誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白信號通路的激活促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生［12］．

STAT3的激活可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)一系列免疫抑制分子，抑制免疫細(xì)胞的活性，降低腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞殺傷作用的敏感性．PD-1是近年來備受關(guān)注的免疫抑制通路．研究發(fā)現(xiàn)PD-L1是STAT3依賴的，STAT3可以直接增強(qiáng)PD-L1基因的表達(dá)［13］．STAT3的激活會增加腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)，通過與NK細(xì)胞表面PD-1的結(jié)合可以抑制NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用，降低NK細(xì)胞的免疫活性［14］．IDO（吲哚胺2，3-二氧化酶）可以抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與細(xì)胞毒性，腫瘤微環(huán)境內(nèi)IDO的表達(dá)可以抑制NK細(xì)胞激活性受體DNAM-1、NKp30、NKp44、NKG2D的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞釋放IFN-γ，并且誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡［15］．研究發(fā)現(xiàn)許多腫瘤細(xì)胞都高表達(dá)IDO，這一過程與STAT3的激活密切相關(guān)，STAT3的激活可以促進(jìn)IDO的表達(dá)［16］．腫瘤細(xì)胞可以分泌大量的TGF-β，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫反應(yīng)［17］．TGF-β可以抑制NK細(xì)胞激活性受體NKG2D和NKp30的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞IFN-γ和顆粒酶的釋放，從而削弱NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用［18-19］．抑制STAT3的表達(dá)可以減少TGF-β的釋放，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用［20］．

但是又有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在BCR／Abl淋巴瘤模型中，抑制腫瘤細(xì)胞STAT3的活性可以促進(jìn)BCR／Abl淋巴瘤的生長、轉(zhuǎn)移，并且腫瘤微環(huán)境內(nèi)NK細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤均減少．在體外實(shí)驗(yàn)中，抑制 STAT3活性的BCR／Abl腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性敏感性降低［21］．雖然目前在研究的大多數(shù)腫瘤中，STAT3的激活都有利于腫瘤的生長增殖，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放免疫抑制性因子，但也有類似于BCR／Abl淋巴瘤這樣的特例，因而對于STAT3抑制劑的使用，我們需要針對不同腫瘤類型做出不同的選擇．

3 STAT3抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫

STAT3的激活會直接或間接抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞活性．在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的IL-6、IL-10、VEGF和HGF等細(xì)胞因子可以持續(xù)激活環(huán)境中各種免疫細(xì)胞STAT3，包括T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞［8］．實(shí)驗(yàn)表明，STAT3基因敲除后的NK細(xì)胞細(xì)胞毒性增強(qiáng)，其生長、增殖發(fā)育與正常NK細(xì)胞無異，其細(xì)胞表面分子的表達(dá)與正常NK細(xì)胞也大多相同，但其表面激活性受體DNAM-1表達(dá)升高，并且其顆粒酶、穿孔素蛋白水平表達(dá)升高［22］．STAT3基因敲除NK細(xì)胞可以增強(qiáng)對某些腫瘤細(xì)胞的殺傷性，比如B16F10細(xì)胞和一些白血病細(xì)胞，但對于低表達(dá)CD155（DNAM-1的配體）的腫瘤細(xì)胞其殺傷作用與普通NK細(xì)胞無異，并未增強(qiáng)其殺傷活性，并且加入DNAM-1抗體后，STAT3基因敲除NK細(xì)胞對于高表達(dá)CD155的腫瘤細(xì)胞如B16F10細(xì)胞的殺傷減弱．STATA3基因敲除NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷活性增強(qiáng)與其高表達(dá)DNAM-1密切相關(guān)［23-24］．

STAT3的激活抑制NK細(xì)胞的遷移．實(shí)驗(yàn)表明一些腫瘤細(xì)胞釋放的趨化因子受STAT3調(diào)節(jié)．STAT3在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的增加會抑制NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的遷移．使用STAT3抑制劑處理腫瘤細(xì)胞會增加趨化因子的釋放，如RANTES、MCP-1、MIP-2等，從而增加NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的浸潤［25］．氨基甲酸乙酯誘導(dǎo)的肺癌模型中，STAT3基因敲除小鼠組的腫瘤生長程度遠(yuǎn)小于非基因敲除的對照組，并且肺組織中淋巴細(xì)胞浸潤增加，促炎癥因子如IFN-γ、TNF-α和 IL-6表達(dá)增加，腫瘤細(xì)胞分泌更多的免疫趨化因子，如CCL2、CCL9、CCL12、CCL17和CCL21c，并可降低腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子H2-D1和H2-K1的表達(dá)，由此表明抑制STAT3可以增強(qiáng)NK細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的遷移，并促進(jìn)腫瘤STAT3的激活，抑制其他免疫細(xì)胞對NK細(xì)胞的協(xié)同刺激．NK細(xì)胞釋放細(xì)胞因子會促進(jìn)DC細(xì)胞的分化與成熟，并可釋放趨化因子CCL3和CCL4，促進(jìn)DC細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞遷移，DC細(xì)胞又可激活 T細(xì)胞介導(dǎo)對腫瘤的殺傷［27-28］．反過來DC細(xì)胞通過釋放IL-12促進(jìn)NK細(xì)胞的成熟和細(xì)胞活性．但是STAT3在NK細(xì)胞和DC細(xì)胞的激活會抑制這一過程，抑制NK細(xì)胞對DC細(xì)胞成熟的調(diào)節(jié)作用，抑制DC細(xì)胞釋放IL-12，抑制NK細(xì)胞的活性．研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞釋放的生長因子如IL-6、IL-10、M-CSF、GM-CSF，作用于DC細(xì)胞會抑制DC細(xì)胞的發(fā)育，而這一過程是STAT3介導(dǎo)的．另外腫瘤微環(huán)境內(nèi)巨噬細(xì)胞STAT3的活化會抑制巨噬細(xì)胞趨化因子RANTES的釋放，并增加免疫抑制因子IL-23的釋放，進(jìn)一步抑制NK細(xì)胞的活性［29-30］．

有實(shí)驗(yàn)表明，STAT3的激活會增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性．IL-10和IL-21作用于NK細(xì)胞會導(dǎo)致NK細(xì)胞激活性受體NKG2D、DAP10、DAP12表達(dá)上升，這一過程是通過STAT3激活介導(dǎo)的，STAT3抑制劑會抑制NKG2D的表達(dá)，STAT3基因敲除的NK細(xì)胞表達(dá)低水平的NKG2D［31］．IL-21作用于NK細(xì)胞會增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷，這一作用是NKG2D依賴的，IL-21可以延長腫瘤小鼠模型的生存期，NKG2D抗體或抑制NK細(xì)胞，IL-21對小鼠的保護(hù)作用消失［32］．實(shí)驗(yàn)表明，IL-21可以通過激活STAT3，增加NK細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)，從而增加NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用．

有實(shí)驗(yàn)表明，IL-21可以抑制 NK細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)，并抑制NKG2D接頭分子DAP10的轉(zhuǎn)錄，但可同時(shí)激活NK細(xì)胞 NKP30和2B4的表達(dá)［33］．這可能與IL-21介導(dǎo)的細(xì)胞通路以及NK細(xì)胞所處的環(huán)境有關(guān)，IL-21不僅可以激活STAT3，還可以激活STAT1以及ERK MAP和PI3K等通路［34］．抑制STAT3雖然會減少NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的表達(dá)，但是總體上能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并減少STAT3對其他免疫細(xì)胞的抑制，促進(jìn)NK細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移．

4 STAT5與JAK-STAT通路

STAT5（信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子5）也是細(xì)胞因子和生長因子激活的轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一．STAT5包含兩個(gè)亞型：STAT5a和STAT5b，兩亞型蛋白結(jié)構(gòu)基本相同，最重要的不同在于TAD區(qū)中的20個(gè)氨基酸．STAT5a和STAT5b都由JAK2激活，能激活STAT5的細(xì)胞因子和激素包括生長激素、紅細(xì)胞生成素、促乳素和一些白介素分子．跟其他STAT一樣，STAT5的激活也受體內(nèi)一些抑制性因子的調(diào)控，比如SHP-1磷酸酶去磷酸化作用、CIS的負(fù)反饋調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子SOCS的抑制作用等．在哺乳動(dòng)物內(nèi)，STAT5廣泛參與細(xì)胞分化、脂肪動(dòng)員、淋巴細(xì)胞發(fā)育等功能［35］．

在腫瘤微環(huán)境中，許多腫瘤細(xì)胞都高表達(dá)STAT5．STAT5的活化可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)STAT5亦可增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性，抑制NK細(xì)胞的STAT5通路，促進(jìn)腫瘤的生長．

5 STAT5促進(jìn)腫瘤的生長

STAT5的激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)STAT5的突變．O-GlcNAc糖基化是葡萄糖代謝的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，癌細(xì)胞表現(xiàn)出高水平的O-GlcNAc，研究發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc糖基化和酪氨酸磷酸化可以提升pYSTAT5的水平并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)致癌基因的轉(zhuǎn)錄［36］．最近的研究發(fā)現(xiàn)GRAMD1A在肝癌患者中高表達(dá)，并且高表達(dá)的GRAMD1A往往提示不好的愈后．GRAMD1A通過增加肝癌干細(xì)胞內(nèi)的STAT5水平促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療的抵抗能力．抑制STAT5會減弱GRAMD1A的這些作用［37］．慢性髓性白血病中，Bcr-Abl的突變會導(dǎo)致STAT5的持續(xù)激活，STAT5的持續(xù)激活會抑制兩種抗氧化酶過氧化氫酶和谷氧還蛋白-1的生成，從而增加ROS的表達(dá)．ROS的高表達(dá)不利于慢性髓性白血病的愈后，STAT5促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)育［38］．在食道鱗狀細(xì)胞癌患者中，食道癌細(xì)胞相比于其臨近正常食道細(xì)胞表達(dá)更高的 STAT5和更低水平的microRNA-141，并且兩者在食道鱗狀細(xì)胞癌患者中成負(fù)相關(guān)．microRNA-141在食道癌發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，而這些作用很可能是通過調(diào)節(jié)STAT5來行使的［39］．這些實(shí)驗(yàn)表明STAT5是腫瘤的致癌因素，抑制STAT5是治療腫瘤的途徑之一．

6 STAT5促進(jìn)NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用

NK細(xì)胞的生物活性與STAT信號通路密切相關(guān)，其中STAT5可以促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育增殖和細(xì)胞毒性．IL-15對NK細(xì)胞的存活、增殖、分化都有重要的作用，而IL-15作用于NK細(xì)胞重要的一條通路有可能就是STAT5信號通路，激活STAT5可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞活性［40-41］．索拉菲尼是Raf激酶抑制劑，可以抑制JAK-STAT通路的激活，抑制STAT5的磷酸化，索拉菲尼作用后的NK細(xì)胞STAT5水平表達(dá)降低，IFN-γ釋放減少，細(xì)胞毒性降低，對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用減弱［42］．在腫瘤免疫中，NK細(xì)胞通過激活和抑制性受體來介導(dǎo)抗腫瘤作用，其中IL-15在抗腫瘤作用中有重要的作用，由 Cish編碼的 CIS蛋白是IL-15信號通路的抑制調(diào)節(jié)因子，敲除Cish基因，NK細(xì)胞對IL-15的敏感性更高，增強(qiáng)其JAK-STAT信號的表達(dá)，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的增殖，增加干擾素-γ的分泌和細(xì)胞毒性，增強(qiáng)對腫瘤的殺傷作用，這一過程離不開 STAT5的參與［43-44］．V2O5可以通過抑制STAT5的磷酸化致使NK細(xì)胞的增殖能力和干擾素-γ釋放水平下降，促進(jìn)腫瘤在機(jī)體內(nèi)的發(fā)生［45］．缺失STAT5的NK細(xì)胞不能存活，但最近的研究發(fā)現(xiàn)缺失STAT5的NK細(xì)胞可以被過表達(dá)的BCL2所營救繼續(xù)存活，并通過釋放VEGFA促進(jìn)腫瘤的生長發(fā)育．NK細(xì)胞表達(dá)正常的STAT5可以抑制VEGFA的轉(zhuǎn)錄．這一發(fā)現(xiàn)提示STAT5靶向治療腫瘤時(shí)可能會造成負(fù)面影響，不僅不利于NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷，還可能會促進(jìn)腫瘤的生長［46-47］．

7 STAT3與STAT5之間的相互調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi) STAT3與 STAT5可能相互調(diào)節(jié)，雖然STAT3和STAT5有共同的DNA識別位點(diǎn)，但STAT3與STAT5往往介導(dǎo)不同甚至相反的生物效應(yīng)．比如在乳腺癌中，STAT3可以促進(jìn) BCL6的表達(dá)，而STAT5則抑制BCL6的表達(dá)．當(dāng)共同激活時(shí)，STAT5占主導(dǎo)作用，抑制BCL6的表達(dá)．BCL6是促癌基因，因而STAT5可以抑制STAT3介導(dǎo)的促癌作用［48-49］．在乳腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)既有STAT3單獨(dú)激活的乳腺癌細(xì)胞，也有STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌細(xì)胞，而STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌細(xì)胞分化程度更好，惡性程度更低，表達(dá)更多的雌激素受體蛋白，轉(zhuǎn)移率更低．提示在乳腺癌中，STAT5可以調(diào)節(jié)乳腺癌組織中 STAT3的影響，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)STAT3和STAT5共同激活時(shí)，STAT5在基因的STAT結(jié)合位點(diǎn)中占主導(dǎo)地位，并影響STAT3介導(dǎo)基因的表達(dá)，抑制STAT3對腫瘤細(xì)胞生長的促進(jìn)作用［50］．ROS（活性氧簇）的累積對細(xì)胞具有毒性，STAT3和STAT5也可以調(diào)節(jié)ROS的水平，阻斷STAT3可使細(xì)胞內(nèi)的ROS水平升高，并通過ROS介導(dǎo)的去SUMO化對STAT5進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾，修飾后的STAT5抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231xCT的表達(dá)，進(jìn)而通過限制胱氨酸攝取破壞細(xì)胞內(nèi)的抗氧化機(jī)制［51］．抑制STAT3活性或調(diào)控STAT5磷酸化水平或許是治療一些腫瘤的手段．STAT3與STAT5的平衡也在其他細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著重要的作用，STAT3和STAT5在編碼IL-17基因上有多處共同的結(jié)合位點(diǎn)，IL-2激活STAT5競爭性抑制STAT3介導(dǎo)的IL-17轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致T細(xì)胞IL-17表達(dá)減少［52］．粉防已堿（Tetrandrine）可以促進(jìn)AhR（芳香烴受體）與STAT5結(jié)合，并抑制STAT3的磷酸化，調(diào)節(jié)STAT3與STAT5的活化來抑制Th17的分化，進(jìn)而減輕小鼠由膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎［53］．STAT3與STAT5之間存在相互拮抗作用，但具體如何作用仍需進(jìn)一步研究，STAT3與STAT5的平衡是否對NK細(xì)胞有重要影響也值得進(jìn)一步探討．

8 結(jié)論

STAT3和STAT5是JAK-STAT通路的重要組成部分．激活STAT3會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖并減弱其對NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的敏感性．另外STAT3的激活還會抑制NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用，同時(shí)紊亂免疫細(xì)胞之間的調(diào)節(jié)，抑制免疫細(xì)胞向腫瘤的遷移．因此抑制腫瘤微環(huán)境內(nèi)的STAT3信號通路或許是治療某些腫瘤的途徑之一．STAT5既可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)育又可促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育和細(xì)胞毒性．抑制NK細(xì)胞的STAT5水平不僅損害NK細(xì)胞的正常功能，而且促進(jìn)腫瘤的生長．因而促進(jìn)STAT5在NK細(xì)胞中的表達(dá)有利于對腫瘤的治療．在以STAT5為靶點(diǎn)治療腫瘤時(shí)，應(yīng)注意對 NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的影響．STAT5與STAT3相互調(diào)節(jié)，兩者之間往往存在相互拮抗的作用．通過抑制STAT3活性或調(diào)控STAT5磷酸化水平，進(jìn)而影響STAT3和STAT5的平衡亦可能成為治療某些腫瘤的手段．關(guān)于STAT3與STAT5的相互作用在NK細(xì)胞中的影響研究較少，有待于進(jìn)一步探討．

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Reaserch progress on STAT3／STAT5 signal pathway against tumor in natural killer cell

YU Huai-hai1，JIN Chang-Zhu1，F(xiàn)U Qiang1，21Binzhou Medical University，Yantai 264003，China；2UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center，Chapel Hill，NC 27514，USA

NK cells constitute the first line of defense against cancer，and STAT pathway plays an important role in it．STATs are actively involved in tumor cell growth，cytotoxicity of NK cells on tumor cells and regulation of immune cells．Inhibition of STAT3 or activation of STAT5 can enhance the tumor-killing capacity of NK cells．STAT3 and STAT5 are also regulated by each other，but few studies have been done on NK cells．In this paper，we reviewed the reaserch progress on STAT3 and STAT5 in the antitumor effects of NK cells．The paper is aimed at providing a theoretical basis for promoting the application of NK cells in anti-tumor therapy．

NK cell；JAK-STAT signal pathway；tumor immunity；STAT3；STAT5

R730

A

2095-6894（2017）05-29-05

2016-10-09；接受日期：2016-10-29

國家自然科學(xué)基金（81370730，81571512）；山東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（ZR2015JL027）；山東省高等學(xué)校優(yōu)秀中青年骨干教師國際合作培養(yǎng)計(jì)劃

于淮海．碩士．研究方向：NK細(xì)胞免疫學(xué)．E-mail：15684152076＠163．com

付 強(qiáng)．博士，副教授，碩士生導(dǎo)師．研究方向：NK細(xì)胞免疫學(xué)．E-mail：qiangfu11＠fudan．edu．cn

金昌洙（共同通訊作者）．博士，教授，碩士生導(dǎo)師．研究方向：胃癌治療．E-mail：jincz63＠hotmail．com