陳永霞，云 芬，施 琳，羅念容，賈永峰（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特000；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，內(nèi)蒙古呼和浩特00059；內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院健康體檢中心，內(nèi)蒙古呼和浩特0007）

與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的靶基因研究簡(jiǎn)介

陳永霞1，云 芬2，施 琳2，羅念容3，賈永峰2（1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特010110；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，內(nèi)蒙古呼和浩特010059；3內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院健康體檢中心，內(nèi)蒙古呼和浩特010017）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)．為了降低乳腺癌患者的死亡率以及改善患者的生存質(zhì)量，提高乳腺癌的早期診斷和早期治療效率至關(guān)重要．近年來(lái)有關(guān)乳腺癌早期診斷、治療及與預(yù)后的分子標(biāo)志物的研究備受關(guān)注，從分子水平上研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和診斷，對(duì)乳腺癌的防治有重大意義；現(xiàn)如今基于基因特征的乳腺癌臨床研究相繼開(kāi)展，并取得了很大進(jìn)步．因此，本文將對(duì)部分乳腺癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述．

乳腺癌；靶基因；分子水平；發(fā)病機(jī)制

1 基因突變

腫瘤的發(fā)生常與某些相關(guān)的基因突變有關(guān)，這些突變易于引發(fā)基因編碼蛋白質(zhì)數(shù)量與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，致使其相關(guān)基因功能喪失．突變?cè)诨蛏习l(fā)生的位置及類型的不同也會(huì)對(duì)基因的表達(dá)造成不同的影響．乳腺癌中基因突變較為常見(jiàn)，其 PIK3CA、BRCA、EGFR、P53基因等均可發(fā)生突變，這些基因的突變影響著乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展．

1．1 PIK3CA磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因（phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide gene，PIK3CA）在PI3Ks家族中占有舉足輕重的地位，處在人類染色體3號(hào) q26．3上，它的長(zhǎng)度是34 kb，由編碼 1068個(gè)氨基酸的 20個(gè)外顯子匯聚而成［3］．PIK3CA基因是一種癌基因，最近幾年已有數(shù)篇報(bào)道指出該基因在多種人類腫瘤中發(fā)生了高頻體細(xì)胞突變，如卵巢癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等．PIK3CA基因?qū)τ赑I3K／AKT通路意義重大，同時(shí)也和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存有正相關(guān)關(guān)系［4-5］，最近幾年的研究［6］結(jié)果顯示，除了P53基因突變、HER2基因擴(kuò)增之外，PIK3CA基因發(fā)生突變是乳腺癌最常見(jiàn)的基因突變之一．

PIK3CA基因是編碼Ⅰ類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的p110a亞單位，PI3K屬于脂質(zhì)激酶，Ⅰ類PI3Ks屬于異二聚體，由單個(gè)p85調(diào)節(jié)亞單位與單個(gè)p110催化亞單位組成．在PI3K家族成員中，PIK3CA是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)可以發(fā)生體細(xì)胞突變而致癌的基因．之所以說(shuō)PIK3CA基因和乳腺癌發(fā)生及發(fā)展存有正相關(guān)關(guān)系，是因?yàn)?PIK3CA基因突變憑借PI3K／AKT途徑產(chǎn)生了AKT持續(xù)活化，促進(jìn)了乳腺上皮細(xì)胞與纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)化，能夠控制細(xì)胞的凋亡過(guò)程．Kataoka等［7］研究表明，在乳腺癌中PI3KCA基因突變率為8%～40%，突變主要集中在3個(gè)熱點(diǎn)上，即 E542K、E545K及 H1047R．其中E542K、E545K定位于PIK3CA基因外顯子9的螺旋區(qū)（exon9），H1047R定位于外顯子 20的激酶區(qū)（exon20）．Tserga等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在75例乳腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變率為28%，其中9號(hào)外顯子突變率為13%，20號(hào)外顯子為15%，PIK3CA mRNA水平在癌組織與癌旁正常組織中有明顯差異．Di Zazzo等［9］研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系中PI3K p85亞單位呈陽(yáng)性表達(dá)，其表達(dá)上調(diào)與乳腺癌的生長(zhǎng)、增殖密切相關(guān)．

盡管關(guān)于PIK3CA基因突變與乳腺癌關(guān)系的研究并不少，然而，截止到現(xiàn)今，PIK3CA基因突變與乳腺癌臨床病理的關(guān)系并沒(méi)有得到權(quán)威確定．PIK3CA基因突變與乳腺癌關(guān)系的研究還有待接續(xù)開(kāi)展，同時(shí)，還需要將PIK3CA基因突變作為臨床預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生的指標(biāo)作為研究過(guò)程中的分析重心，力求為臨床治療腫瘤提供有力依據(jù)．

1．2 BRCABRCA基因?qū)儆谀[瘤抑制基因，其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)DNA損傷作用相對(duì)較好，同時(shí)也參與細(xì)胞由生長(zhǎng)到轉(zhuǎn)錄再到凋亡活化、抑制的整個(gè)機(jī)制過(guò)程．BRCA基因主要由兩類基因組成，即BRCA1和BRCA2，其中BRCA1位于人類染色體17q21上，由22個(gè)編碼外顯子及1863個(gè)氨基酸組成；人類染色體13號(hào)q12是BRCA2所處的位置，BRCA2由3418個(gè)氨基酸與27個(gè)外顯子匯聚而成［10］．相關(guān)研究結(jié)果顯示，BRCA基因的突變與家族性乳腺癌的發(fā)病存有正相關(guān)關(guān)系，其中還包含BRCA基因突變與女性乳腺癌發(fā)病率的關(guān)系，這類女性的發(fā)病率高出普通人群47倍．就一般情況而言，BRCA突變是通過(guò)常染色體顯性遺傳方式傳遞給下一代的，攜帶突變基因BRCA1／2的患者，患乳腺癌與卵巢癌的幾率非常高［11］，如BRCA1基因突變會(huì)使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá) 60%～70%和20%～45%，BRCA2基因突變會(huì)使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到40%～60%和10%～20%，并且這些突變可能與其他類型癌癥相關(guān)聯(lián)［12］；雙側(cè)乳腺癌和早發(fā)性乳腺癌與BRCA1和BRCA2突變存有正相關(guān)關(guān)系；BRCA2參與了男性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制．BRCA基因突變主要有3種類型：無(wú)義突變、移碼突變和錯(cuò)義突變．乳腺癌信息中心曾有過(guò)這樣的報(bào)道：BRCA1、2基因突變位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)三千余種，其遍布于整個(gè)編碼區(qū)，無(wú)義突變與移碼突變是常見(jiàn)的致病性突變，二者都能夠產(chǎn)生截短蛋白，這些截短蛋白具有改變BRCA基因功能的作用．乳腺癌作為女性高發(fā)病應(yīng)引起高度重視，由于BRCA基因突變攜帶者引發(fā)其他部位性腫瘤與乳腺癌的幾率非常高，因此早期測(cè)定 BRCA1與BRCA2基因可協(xié)助篩查高危乳腺癌患者，依據(jù)BRCA基因突變和與乳腺癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)的研究結(jié)果，積極制訂乳腺癌的防治方案，提高預(yù)后，這是研究的重要目標(biāo)．

1．3 EGFR7號(hào)染色體是人類表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因所處的位置，EGFR由28個(gè)外顯子匯聚而成，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄后形成約有5．6 kb的mRNA，屬于HER家族，是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白．目前報(bào)道EGFR的配體有：表皮生長(zhǎng)因子、肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、雙調(diào)蛋白、B-cellulin等［13］，細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性會(huì)在EGFR與其配體融合到一起后得到激活，并使酪氨酸殘基自磷酸化，再和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的蛋白特異性有效結(jié)合后，引起下游的JAK／STAT、RAS／RAF、PIK3CA／AKT等信號(hào)通路的傳導(dǎo)［14］，據(jù)此完成信號(hào)由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整個(gè)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)由細(xì)胞存活到增殖再到分化的調(diào)控活動(dòng)［15］．EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)突變主要集中在第1821外顯子上，為外顯子18突變，外顯子19缺失突變，外顯子21 L858R錯(cuò)義突變．一般情況下，當(dāng)EGFR信號(hào)通路是關(guān)閉狀態(tài)的時(shí)候，EGFR基因是低表達(dá)，其是高表達(dá)或者其下游基因發(fā)生突變的時(shí)候，引發(fā)腫瘤的幾率會(huì)更高．有研究［16-20］顯示，約有75%～90%的腎癌、80%～92%的乳腺癌、90%～95%的頭頸癌、胰腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等均是EGFR高表達(dá)，Sainsbury等［21］在研究中表示，EGFR的高表達(dá)能夠提示乳腺癌早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良問(wèn)題，能夠深刻的影響著今后乳腺癌的潛在惡性程度預(yù)防工作與相關(guān)研究．

2 基因擴(kuò)增

最近已有研究發(fā)現(xiàn)，除了基因突變，基因擴(kuò)增在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起到關(guān)鍵性的作用．在乳腺癌中c-met、Sox2、HER2、EGFR、PIK3CA的擴(kuò)增較為常見(jiàn)，而c-met和 Sox2是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的以基因擴(kuò)增形式參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展．

2．1 c-met基因c-met基因?qū)儆谠┗?，位于人類?號(hào)染色體q21～q31，c-met是受體酪氨酸蛋白激酶家族的一份子．上皮細(xì)胞胞膜和胞質(zhì)是c-met蛋白的存在部位，同時(shí)c-met蛋白也是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的上皮特異性受體．HGF能夠在調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞內(nèi)的磷酸化程度的基礎(chǔ)上推動(dòng)有絲分裂等，主要通過(guò)旁分泌的方式影響c-met［22］．研究結(jié)果表明，c-met和HGF蛋白經(jīng)過(guò)有效結(jié)合后，位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域催化環(huán)的兩個(gè)酪氨酸磷殘基磷酸化和受體的同源二聚體化會(huì)在此作用下受到誘導(dǎo)，c-met胞質(zhì)內(nèi)共有的蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶會(huì)因此而得到激活，進(jìn)而產(chǎn)生c-met羧基末端的兩個(gè)酪氨酸殘基磷酸化（Y1349和 Y1356），下游的諸如 STAT、MAPK、RAS、FAK、PI3K／Akt的信號(hào)通路被激活，繼而對(duì)細(xì)胞的增殖、存活、凋亡、侵襲、遷移和血管生成等產(chǎn)生不同程度的影響［23-24］．c-met的異常表達(dá)能夠給出預(yù)后不良與生存能力強(qiáng)弱方面的正確提示．曾有報(bào)道表示，惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移和c-met蛋白的過(guò)度表達(dá)呈正比．王婧男等［25］的相關(guān)研究結(jié)果表明，HGF及其受體c-met的異常有推動(dòng)乳腺癌淋巴管再生和淋巴道轉(zhuǎn)移的功能；Raghav等［26］的相關(guān)研究結(jié)果表明，c-met過(guò)表達(dá)和乳腺癌患者生存期之間的反比關(guān)系非常明顯；李冰等［27］研究表明，乳腺癌c-met蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期之間呈正相關(guān)．上述研究表明，c-met在乳腺癌發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用．

2．2 Sox2Sox2位于人類染色體3號(hào)長(zhǎng)臂q26．3～q27上，其表達(dá)的產(chǎn)物是一個(gè)包含有317個(gè)氨基酸殘基的蛋白．Sox2基因是Y染色體上的性別決定區(qū)（sex determination region of Y chromosome，SRY）相關(guān)基因家族中的一種，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，可以編碼一些參與神經(jīng)發(fā)育、性別決定以及多種血細(xì)胞生成等多種組織器官發(fā)育調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子［28］．轉(zhuǎn)錄因子Sox2與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，尤其是與某些特別的腫瘤亞型．已有數(shù)篇文章指出，Sox2基因參與了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等多種惡性腫瘤的形成和發(fā)展［29-31］．Sox2作為致癌基因，在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)［32］，同時(shí)與腫瘤的預(yù)后不良也關(guān)系密切［33-35］．

近幾年來(lái)，轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn)，Sox2作為盛名遠(yuǎn)播的標(biāo)記物之一，在維系干細(xì)胞增殖、未分化狀態(tài)領(lǐng)域具有非常重大的作用［36］．孟垂葉等［37］研究發(fā)現(xiàn)，Sox2、EGFR在乳腺癌的進(jìn)展中發(fā)揮相互協(xié)同作用，二者的高表達(dá)還可以作為預(yù)測(cè)患者侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要參考標(biāo)志物；姚晉林等［38］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)Sox 2和OCT4基因蛋白，對(duì)于預(yù)防和判斷乳腺癌的惡性程度和預(yù)后意義重大，可以將其作為標(biāo)記物，并據(jù)此制定合理的治療方案；還有研究表明，腫瘤干細(xì)胞與耐藥基因 MDR密切相關(guān)［39］，而耐藥性是臨床治療乳腺癌的最大障礙，故Sox2基因的進(jìn)一步研究為乳腺癌的控制提供了新思路［40］．

2．3 HER-2HER-2位于17號(hào)染色體q21，HER-2屬于原癌基因，由于編碼分子質(zhì)量是185 k跨膜蛋白的緣故，所以又被冠名為p185．HER-2作為人類表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族的一份子，其表達(dá)相對(duì)寬泛，有酪氨酸激酶活性，不僅能夠促進(jìn)蛋白水解酶分泌，又能促進(jìn)細(xì)胞分裂，能夠令DNA合成高速提升，并不斷提升腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速率，強(qiáng)化細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，繼而起到最大化促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲的目的［41-42］．HER-2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的敏感性并不強(qiáng)，甚至可以說(shuō)根本不敏感，但是，它有參與抑制細(xì)胞的整個(gè)凋亡過(guò)程．所以，能夠在潛移默化下提升腫瘤細(xì)胞存活率，合理調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與血管通透性因子（VPF），大幅推動(dòng)腫瘤新生血管生成，有序提升腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，故而，HER-2是腫瘤免疫治療研究的重要突破口．HER-2基因的擴(kuò)增引發(fā)了受體蛋白過(guò)度表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率的增長(zhǎng)能夠起到及時(shí)提示腫瘤浸潤(rùn)性程度及轉(zhuǎn)移情況的作用［43］．眾多相關(guān)研究結(jié)果表明，C-erbB2表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)呈正比，其預(yù)后會(huì)隨著其表達(dá)率的增高而變差．HER-2作為一項(xiàng)判斷乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因子已獲得權(quán)威認(rèn)證，且HER-2擴(kuò)增和（或）過(guò)度表達(dá)能夠也已被確立為有效指標(biāo)．另外，HER-2為靶向治療提供了有利的參考依據(jù)［44-45］．

3 展望

近年來(lái)乳腺癌的治療因靶基因的發(fā)現(xiàn)而發(fā)生革命性的變化．相關(guān)研究大都基于基因水平，并且能夠?yàn)槿橄侔┑脑\斷和治療提供有效指導(dǎo)．但乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子病理學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，因此需要在臨床實(shí)踐及科研中不斷積累新的經(jīng)驗(yàn)．希望在未來(lái)大基因組研究中發(fā)現(xiàn)更多與乳腺癌相關(guān)的靶基因，從而使更多的乳腺癌患者在靶向治療中獲益．

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R737．9

A

0 引言

2095-6894（2017）05-21-04

2016-11-08；接受日期：2016-11-22

國(guó)家自然科學(xué)基金（81260393）；教育部“春暉計(jì)劃”（z2012010）；內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（njzy12142）；內(nèi)蒙古自治區(qū)應(yīng)用技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)資金（kjt13sf03）

陳永霞．碩士在讀．研究方向：腫瘤的分子診斷及發(fā)生發(fā)展機(jī)制．E-mail：yxchen0471＠163．com

賈永峰．博士，副教授．E-mail：yfjia0471＠163．com

乳腺癌是嚴(yán)重危害女性身心健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居高不下，并趨于年輕化［1］，目前位居女性癌癥發(fā)病之首，全球每年約有140萬(wàn)新發(fā)病例［2］．乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與基因的異常改變密切相關(guān)，基因的異常改變包括基因突變、基因擴(kuò)增、基因易位等．由于乳腺癌與基因易位關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，本文將著重從基因突變和基因擴(kuò)增兩個(gè)方面對(duì)部分與乳腺癌相關(guān)靶基因的最新研究進(jìn)展進(jìn)行論述．