尚盼盼張福仁

著色芽生菌病的治療進(jìn)展

尚盼盼1，2張福仁2

著色芽生菌病是暗色真菌引起的感染性疾病中最為常見的一種?；颊叨嗍峭ㄟ^外傷將病原菌接種于機(jī)體而導(dǎo)致皮膚及皮下感染。該病治療困難且易復(fù)發(fā)，至今仍無治療的金標(biāo)準(zhǔn)。目前多采用手術(shù)療法、物理療法(CO2激光、冷凍治療)、化學(xué)療法及聯(lián)合療法等，光動力、免疫調(diào)節(jié)劑等新的治療手段和方法也應(yīng)用于臨床。本文就目前該病的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

暗色真菌;著色芽生菌病;治療

著色芽生菌病(Chromoblastomycosis，CBM)是由暗色真菌引起的皮膚及皮下組織感染，1914年Rudolph最早報(bào)道了該?。?］。引起CBM的病原菌主要見于兩個屬:著色霉屬(Fonsecaea)和枝孢瓶霉屬(Cladophialophora)。其它種屬的腐生暗色真菌也有引起該病的報(bào)道，如啄枝孢霉屬(Rhinocladiella)、瓶霉屬(Phialophora)、外瓶霉屬(Exophiala)、鏈格孢霉屬(Alternaria)、毛殼菌屬(Chaetomium)、維朗那霉屬(Veronaea)等［2－6］。CBM好發(fā)于熱帶及亞熱帶地區(qū)，多由外傷引起，男性更常見［7］。CBM發(fā)病部位及皮損表現(xiàn)形式多樣，部位多見于四肢、臀部、面部及軀干，尤以下肢最為常見。皮損在早期通常為單發(fā)、孤立、表面光滑的丘疹，隨著病情發(fā)展可逐漸演變?yōu)榻Y(jié)節(jié)樣、斑塊樣、腫瘤樣、瘢痕樣及疣樣皮損［6，8］，并有演變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌的可能［7］。由于CBM致病菌種多樣，且發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)因人而異，臨床上很難確定一個統(tǒng)一的治療方案。制定個體化的治療方案，及時合理的治療顯得尤為重要。目前臨床常用的治療方法有外科手術(shù)、物理療法、化學(xué)療法及聯(lián)合療法。

1 外科手術(shù)治療

從最早CBM報(bào)道至今百十余年中，多種非藥物治療方法被用于治療CBM，其中手術(shù)治療被認(rèn)為在治療早期限局性CBM中效果最好［1］。Pavlidakey等［9］運(yùn)用Mohs手術(shù)切除術(shù)治愈1例皮損局限于手背的老年CBM患者，術(shù)后皮損達(dá)到二期愈合，1年后隨訪無復(fù)發(fā)。單純的外科手術(shù)多用于治療皮疹面積較小的早期確診病例。

2 物理療法

2．1 激光治療隨著臨床上激光治療適應(yīng)癥的不斷增加，使用激光成功治療CBM的案例也有報(bào)道，Hira等［10］用1瓦特能量連續(xù)模式的二氧化碳激光治療局限性CBM患者，4個月后皮損查菌陰性，1年后隨訪無復(fù)發(fā)。Tsianakas等［11］利用波長為10 600 nm CO2激光治愈1例病程12年的局限性CBM患者，治療后無其它不良反應(yīng)，隨訪2年無復(fù)發(fā)。

2．2 冷凍治療冷凍治療是使用棉拭子在病灶局部點(diǎn)滴液氮或使用液氮噴霧治療的物理療法。Castro等［12］通過15年對22例患者的觀察，冷凍治療達(dá)到40．9%的治愈率。但冷凍會給患者帶來明顯疼痛感，可引起治療部位水腫，形成水皰、結(jié)痂以及伴發(fā)細(xì)菌感染，并有留下明顯疤痕的可能，不適用于面積較大及特殊部位的CBM患者。由于低溫并不能殺死真菌，單獨(dú)應(yīng)用冷凍療法有導(dǎo)致感染擴(kuò)散的可能，治療多需聯(lián)合抗真菌藥物［13］。

2．3 局部熱療原理是利用致病真菌對溫度的敏感性，大多數(shù)暗色真菌在高于40℃的環(huán)境中不能生長或生長不良，而人體皮膚可以較長時間耐受43℃的溫度卻不被灼傷［6］，Tagami等［14］通過用暖袋加熱皮損的局部熱療方法成功治愈5例CBM的患者，治療周期為2～12個月。該治療方法安全、經(jīng)濟(jì)、有效。但局部熱療法可能不完全殺死致病菌，Hira等［10］利用局部熱療法，連續(xù)治療4個月(每天16 h)后，皮損雖然有明顯改善，但仍可以查到真菌。

2．4 光動力療法光動力療法其原理是通過病灶局部選擇性光敏化作用來破壞腫瘤和其他病理性靶組織，即給予吸收了光敏劑的病變部位適當(dāng)波長的光照，治療通過光敏劑介導(dǎo)和氧分子參與的能量和/或電子轉(zhuǎn)移，在病變組織內(nèi)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(reactiveoxygen species)(如單態(tài)氧)，通過氧化損傷作用破壞靶部位細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死。光動力治療最初是用于惡性腫瘤，但近些年在治療感染性疾病的應(yīng)用也越來越多。Lyon等［15］選擇10例在近6個月未使用任何抗真菌藥物治療的CBM患者進(jìn)行光動力治療。選用20%的亞甲基藍(lán)作為光敏劑，在治療6個療程后，10例患者的皮損均有明顯改善。Yang等［16］報(bào)道了1例由多重耐藥菌F．monophora引起的CBM患者，在分別單獨(dú)使用伊曲康唑、特比萘芬及二者聯(lián)合治療無效后，選用以5－氨基乙酰丙酸作為光敏劑進(jìn)行光動力治療，同時聯(lián)合抗真菌藥特比萘芬和伏立康唑，取得了明顯療效。近些年，光動力技術(shù)治療CBM在臨床上的應(yīng)用也不斷增加。

3 化學(xué)療法

早期皮損局限的CBM患者單獨(dú)選擇物理療法可以取得一定的臨床療效，而對于時間較久，面積較為廣泛的患者，選用系統(tǒng)抗真菌藥物治療則必不可少。用于治療CBM的藥物分為以下幾種。

3．1 抗真菌藥物

3．1．1唑類藥物唑類藥物抗真菌的分子機(jī)制是通過阻斷真菌細(xì)胞膜14α－去甲基酶的作用，從而抑制細(xì)胞膜麥角固醇的合成。早期有用氟康唑治療CBM的個例報(bào)道，但尚無氟康唑治愈的報(bào)道。三唑類抗真菌藥物包括伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，體外藥物敏感試驗(yàn)顯示該類藥物對大多數(shù)引起CMB的真菌都有明顯的抗菌活性［18，19］。伊曲康唑?yàn)榈谝淮蝾惪拐婢幬?，抗菌譜廣，肝臟毒副作用小，長期使用安全有效，近年來被作為一線用藥廣泛用于治療CBM。該藥治療CBM的推薦劑量為200～400 mg/d，療程根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同至少需6～12個月，在患者身體能夠耐受的條件下，療效與劑量呈正相關(guān)［20］。伊曲康唑沖擊療法(200 mg日2次，每個月用藥1周)治療CBM效果好、不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)且依從性好［21］。Kumarasinghe等［22］使用伊曲康唑400 mg/d的沖擊療法治療7個月，成功治愈1例女性慢性CBM患者，8個月后復(fù)查無復(fù)發(fā)。伊曲康唑在多數(shù)CBM治療中有很好的療效，但在一些由裴氏著色芽生菌引起的CBM患者中存在對伊曲康唑的耐藥現(xiàn)象［17］。伏立康唑和泊沙康唑?yàn)槎娜蝾惪拐婢幬铮拐婢V更廣，體外試驗(yàn)證明伏立康唑較伊曲康唑抗真菌作用好［19］。Calvo等［23］通過三株著色霉的體外藥敏和動物實(shí)驗(yàn)顯示，唑類藥物中泊沙康唑?qū)χ委烠BM效果最好。Bonifaz等［5］運(yùn)用泊沙康唑800 mg/d治療1例由維朗那霉引起的感染，皮損得到明顯改善，此前經(jīng)特比萘芬250 mg/d治療1年外加伊曲康唑200 mg/d治療6個月無效。泊沙康唑長期用藥也未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，研究顯示12例用泊沙康唑800 mg/ d進(jìn)行長期標(biāo)準(zhǔn)化治療的患者(最長治療時間近34個月)對藥物均有很好的耐受性［24］。

3．1．2丙烯胺類特比萘芬是丙烯胺衍生物，通過阻斷鯊烯環(huán)氧酶的合成起到殺真菌的作用。由于該藥殺真菌作用不涉及細(xì)胞色素氧化酶P－450，藥物之間的相互作用最小，因此被認(rèn)為是最為有效和安全的藥物，體外藥物試驗(yàn)提示該藥對暗色真菌有較高的敏感性，通常使用的劑量為250～500 mg/d［1，6，13，16］。而且特比萘芬可能有抗纖維化的作用，有利于CBM患者皮損的恢復(fù)［13］。

3．1．3多烯類兩性霉素B作為廣譜的抗真菌藥物，用于治療多種侵襲性真菌病，但體外抗菌試驗(yàn)顯示其對暗色真菌的敏感性不高［28］，且腎毒性較大，不推薦用于CBM患者。

3．1．4嘧啶類氟胞嘧啶(5－FC)是早期用于治療CBM的抗真菌藥物，用量為100～200 mg/kg，對于治療CBM有一定的效果，但由于其藥物不良反應(yīng)及一些致病真菌對其耐藥，現(xiàn)已不作為治療CBM的一線用藥［25］。

3．2 免疫調(diào)節(jié)劑人體免疫應(yīng)答在對抗真菌感染性疾病中也起著重要作用。Mazo F vero Gimenes等［29］描述了臨床不同嚴(yán)重程度CBM患者免疫應(yīng)答模式不同，為通過應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑改變患者的免疫應(yīng)答方式來治療CBM提供了證據(jù)。Azevedo Cde等［30］報(bào)道1例全身播散性CBM患者使用伊曲康唑聯(lián)合特比奈芬治療3年無效，改用肌肉注射葡聚糖5 mg每周1次，聯(lián)合伊曲康唑治療6個月后皮損得到改善，再次治療兩年后大部分皮損消退。Maria等［3］通過單純局部外用免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特或結(jié)合口服抗真菌藥物治療了4例患者，4例患者的皮損均得到明顯改善。Siqueira等［31］通過小鼠試驗(yàn)證明，在由Fonsecaea著色霉引起的CBM動物模型中，單獨(dú)使用免疫調(diào)節(jié)劑核酸－熱休克蛋白65疫苗(DNA－Hsp65 vaccine)與使用兩性霉素B及伊曲康唑治療效果相同，而與這些抗真菌藥物合用效果更好。

4 聯(lián)合治療

4．1 藥物聯(lián)合外科手術(shù)或物理療法單純外科手術(shù)或物理療法對治療小面積、局限性的皮損效果較好，但單純手術(shù)切除術(shù)或液氮冷凍治療都有引起CBM播散的可能，因此在術(shù)前常需要使用抗真菌藥物以防止擴(kuò)散并減少復(fù)發(fā)。目前常用的聯(lián)合治療方法有伊曲康唑聯(lián)合手術(shù)、伊曲康唑聯(lián)合冷凍術(shù)、特比萘芬聯(lián)合冷凍術(shù)、特比萘芬聯(lián)合光動力治療、伊曲康唑聯(lián)合CO2激光等。一些特殊部位CBM形成的疤痕會影響患者生活，治療上需要手術(shù)去除。高露娟等［32］通過伊曲康唑聯(lián)合全厚皮片移植術(shù)治愈1例頸部瘢痕增殖性CBM患者。Bonifaz等［8］通過51例CBM治療的比較，認(rèn)為伊曲康唑聯(lián)合冷凍術(shù)治療效果最好。在藥物聯(lián)合外科手術(shù)或物理療法治療時，一般先使用系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物減少皮損面積后，再選用合適的手術(shù)或物理療法行后續(xù)的治療。

4．2 聯(lián)合用藥臨床上單獨(dú)使用一種抗真菌藥物來治療CBM往往療效不佳，且容易復(fù)發(fā)，因此常多主張藥物聯(lián)合使用以提高治愈率。早期治療CBM多選擇5－FC與兩性霉素B或酮康唑等的聯(lián)合使用，但由于不良反應(yīng)大，現(xiàn)已不再使用這些方案。特比萘芬聯(lián)合伊曲康唑治療CBM，體外藥敏實(shí)驗(yàn)顯示兩種藥物在抗CBM病原菌上有協(xié)同作用［26］，Gupta等［27］使用特比萘芬聯(lián)合伊曲康唑治療4例難治性CBM患者有效。同時，隨著對CBM發(fā)病機(jī)制及人體對致病菌免疫應(yīng)答研究的進(jìn)展，抗真菌藥物伊曲康唑等聯(lián)合免疫制劑治療CBM在臨床和小鼠實(shí)驗(yàn)中均有明顯的效果，伊曲康唑聯(lián)合咪喹莫特治療20個月，患者皮損完全消退［3］，伊曲康唑聯(lián)合葡聚糖治愈單用抗真菌藥物治療無效的播散型CBM［30］，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示伊曲康唑聯(lián)合核酸－熱休克蛋白65疫苗治療30天，治療組小鼠皮損較對照組顯著好轉(zhuǎn)［31］。

5 結(jié)語

由于引起CBM的致病菌多種，不同菌株對抗真菌藥敏感性不同，同種菌株對抗真菌藥物的敏感性也在不斷變化，增加了CBM治療難度。據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，單用一種抗真菌藥物、物理療法或手術(shù)治療CBM，大多療效不樂觀。聯(lián)合治療在單一療法治療效果不好的CBM中表現(xiàn)出不錯的療效。隨著對CBM研究的不斷進(jìn)展，新的治療方法及抗真菌藥物不斷被提出。光動力療法，泊沙康唑，DNA－Hsp65疫苗、咪喹莫特、葡聚糖等免疫調(diào)節(jié)劑在抗CBM治療中的表現(xiàn)，為CBM的治療提供了新的選擇?？傊?，CBM目前仍缺少標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，治療選用針對引起CBM致病菌敏感的抗真菌藥物，聯(lián)合用藥，選擇適當(dāng)?shù)奈锢碇委熓侄?，同時多結(jié)合前人的治療經(jīng)驗(yàn)及患者自身情況來選擇治療方法。

［1］Queiroz－Telles F，Santos DW．Challenges in the therapy of chromoblastomycosis［J］．Mycopathologia，2013，175(5－6): 477－488．

［2］Liu ZH，Xia XJ．Successful sequential treatmentwith itraconazole and ALA－PDT for chromoblastomycosis because of Alternaria alternata［J］．Dermatol Therapy，2014，27(6):357－360．

［3］de Sousa Mda G，Belda W Jr，Spina R，et al．Topical application of imiquimod as a treatment for chromoblastomycosis［J］．Clinical Infectious Diseases，2014，58(12):1734－1737．

［4］Zhang J，Xi L，Lu C，et al．Successful treatment for chromoblastomycosis caused by Fonsecaea monophora:a report of three cases in Guangdong，China［J］．Mycoses，2009，52 (2):176－181．

［5］Bonifaz A，Davoudi MM，de Hoog GS，etal．Severe disseminated phaeohyphomycosis in an immunocompetent patient caused by veronaea botryosa［J］．Mycopathologia，2013，175 (5－6):497－503．

［6］Queiroz－Telles F，Esterre P，Perez－Blanco M，et al．Chromoblastomycosis:an overview of clinical manifestations，diagnosis and treatment［J］．Med Mycol，2009，47(1):3－15．

［7］Azevedo CM，Marques SG，Santos DW，et al．Squamous cell carcinoma derived from chronic chromoblastomycosis in brazil［J］．Clinical Infectious Diseases，2015，60(10):1500－1504．

［8］Bonifaz A，Carrasco－Gerard E，Saúl A．Chromoblastomycosis:clinical and mycologic experience of51 cases［J］．Mycoses，2001，44(1－2):1－7．

［9］Pavlidakey GP，Snow SN，Mohs FE．Chromoblastomycosis treated by Mohs micrographic surgery［J］．J Dermatol Surg Oncol，1986，12(10):1073－1075．

［10］Hira K，Yamada H，Takahashi Y，et al．Successful treatment of chromomycosis using carbon dioxide laser associated with topical heat applications［J］．J Eur Acad Dermatol Venereol，2002，16(3):273－275．

［11］Tsianakas A，Pappai D，Basoglu Y，et al．Chromomycosissuccessful CO2laser vaporization［J］．J Eur Acad Dermatol Venereol，2008，22(11):1385－1386．

［12］Castro LG，Pimentel ER，Lacaz CS．Treatment of chromomycosis by cryosurgery with liquid nitrogen:15 years＇experience［J］．Int J Dermatol，2003，42(5):408－412．

［13］Bassas－Vila J，Guinovart R，F(xiàn)err ndiz C．Chromoblastomycosis:response to combination therapy with cryotherapy and terbinafine［J］．Actas Dermosifiliogr，2014，105(2):196－198．

［14］Tagami H，Ginoza M，Imaizumi S，et al．Successful treatment of chromoblastomycosis with topical heat therapy［J］．J Am Acad Dermatol，1984，10(4):615－619．

［15］Lyon JP，Pedrosoe Silva Azevedo Cde M，Moreira LM，et al．Photodynamic antifungaltherapy against chromoblastomy-cosis［J］．Mycopathologia，2011，172(4):293－297．

［16］Yang Y，Hu Y，Zhang J，etal．A refractory case of chromoblastomycosis due to fonsecaea monophora with improvement by photodynamic therapy［J］．Med Mycol，2012，50(6):649－653．

［17］Andrade TS，Castro LG，Nunes RS，et al．Susceptibility of sequential Fonsecaea pedrosoi isolates from chromoblastomycosis patients to antifungal agents［J］．Mycoses，2004，47(5－6):216－221．

［18］Fung－Tomc JC，Huczko E，Minassian B，et al．In vitro activity of a new oral triazole，BMS－207147(ER－30346)［J］．Antimicrob Agents Chemother，1998，42(2):313－318．

［19］McGinnis MR，Pasarell L．In vitro testing of susceptibilities of filamentousascomycetes to voriconazole，itraconazole，and amphotericin B，with consideration of phylogenetic implications［J］．J Clin Microbiol，1998，36(8):2353－2355．

［20］Queiroz－Telles F，McGinnis MR，Salkin I，et al．Subcutaneous mycoses［J］．Infect Dis Clin North Am，2003，17(1): 59－85．

［21］Ungpakorn R，Reangchainam S．Pulse itraconazole 400 mg daily in the treatment of chromoblastomycosis［J］．Clin Exp Dermatol，2006，31(2):245－247．

［22］Kumarasinghe SP，Kumarasinghe MP．Itraconazole pulse therapy in chromoblastomycosis［J］．Eur J Dermatol，2000，10(3):220－222．

［23］Calvo E，Pastor FJ，Mayayo E，et al．Antifungal therapy in an athymic murine model of chromoblastomycosis by Fonsecaea pedrosoi［J］．Antimicrob Agents Chemother，2011，55 (8):3709－3713．

［24］Negroni R，Tobón A，Bustamante B，et al．Posaconazole treatment of refractory eumycetoma and chromoblastomycosis［J］．Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2005，47(6):339－346．

［25］Ameen M．Managing chromoblastomycosis［J］．Trop Doct，2010，40(2):65－67．

［26］Zhang JM，Xi LY，Zhang H，et al．Synergistic effects of terbinafine and itraconazole on clinical isolates of Fonsecaea monophora［J］．Eur J Dermatol，2009，19(5):451－455．

［27］Gupta AK，Taborda PR，Sanzovo AD．Alternate week and combination itraconazole and terbinafine therapy for chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi in Brazil［J］．Med Mycol，2002，40(5):529－534．

［28］Vitale RG，Perez－Blanco M，De Hoog GS．In vitro activity of antifungal drugs against Cladophialophora species associated with human chromoblastomycosis［J］．Med Mycol，2009，47(1):35－40．

［29］Mazo F vero Gimenes V，Da Glória de Souza M，F(xiàn)erreira KS，et al．Cytokines and lymphocyte proliferation in patients with different clinical forms of chromoblastomycosis［J］．Microbes Infect，2005，7(4):708－713．

［30］Azevedo Cde M，Marques SG，Resende MA，et al．The use of glucan as immunostimulant in the treatment of a severe case of chromoblastomycosis［J］．Mycoses，2008，51(4): 341－344．

［31］Siqueira IM，Ribeiro AM，Nóbrega YK，et al．DNA－h(huán)sp65 vaccine as therapeutic strategy to treat experimental chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi［J］．Mycopathologia，2013，175(5－6):463－475．

［32］高露娟，王愛平，楊淑霞，等．伊曲康唑聯(lián)合全厚皮片移植術(shù)治愈著色芽生菌病1例［J］．中國真菌學(xué)雜志，2012，07 (1):29－30．

(收稿:2016－03－17修回:2016－06－17)

Update of chromoblastomycosis treatment

SHANGPanpan，ZHANGFuren．
1．BinzhouMedicalUniversity，Yantai264003，China;2．ShandongProvincialInstituteofDermatologyand Venereology，Jinan250062，China
Correspondingauthor:ZHANGFuren，E－mail:zhangfuren@hotmail．com

Chromoblastomycosis(CBM)is a skin fungalinfection mainly caused by black yeasts．Trauma is an important triggering factor．The treatment of CBM is difficult and prone to relapse．So far，there is no gold standard for the treatment yet．At present the treatment includes surgery，physical methods，chemotherapy and combinations．Photodynamic therapy and immunomodulator had applied in the treatment of CMB．This review will summarize the recent advances and developments in the treatment of CBM．

black yeasts;chromoblastomycosis;therapy

1濱州醫(yī)學(xué)院，山東煙臺，264003 2山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

張福仁，E－mail:zhangfuren@hotmail．com