劉鐵橋，司天梅，張朝輝，賈福軍，郭萬軍，王高華，王傳躍，牛雅娟，劉鐵榜，向小軍，趙 敏0

（1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；2. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類藥物臨床使用專家共識(shí)

劉鐵橋1*，司天梅2，張朝輝3，賈福軍4，郭萬軍5，王高華6，王傳躍7，牛雅娟8，劉鐵榜9，向小軍1，趙 敏10

（1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；2. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類藥物；適應(yīng)證；禁忌證；耐受性；濫用

編者按：為了規(guī)范臨床醫(yī)生，尤其是精神科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生合理使用苯二氮?類(BZDs)藥物，中國藥物濫用防治協(xié)會(huì)組織專家，廣泛收集國內(nèi)外資料，基于臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，編寫了“苯二氮?類藥物臨床使用專家共識(shí)”，希望能給同行在臨床使用BZDs時(shí)提供參考。本雜志將分期向廣大讀者介紹：BZDs使用的歷史與現(xiàn)狀，存在的問題與對(duì)策；藥理學(xué)特征；臨床應(yīng)用的適應(yīng)證和使用方法；特殊人群使用的注意事項(xiàng)；不良反應(yīng)及處理及如何合理使用及預(yù)防依賴的發(fā)生。

前言

自1960年世界上第一個(gè)苯二氮?類藥物(BZDs)氯氮?（利眠寧）上市以來，BZDs的臨床使用已有半個(gè)多世紀(jì)。時(shí)至今日，盡管已有某些與BZDs治療效應(yīng)相似的藥物，如非苯二氮?類催眠藥，新一代的抗抑郁、抗焦慮藥物等。但BZDs以其起效快、療效肯定、相對(duì)安全等優(yōu)勢(shì)而仍廣泛應(yīng)用于臨床各科，且具有不可替代的地位。然而，調(diào)研卻發(fā)現(xiàn)，尚有不少同行對(duì)BZDs的藥理特性、藥物選擇、使用方法、合理使用的理念、濫用與依賴的防治等仍缺乏系統(tǒng)的了解，以至于在臨床實(shí)踐中存在該使用時(shí)不敢使用、不合理使用經(jīng)常出現(xiàn)等問題。有鑒于此，中國藥物濫用防治協(xié)會(huì)組織專家，廣泛收集國內(nèi)外資料，基于臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，編寫了此專家共識(shí)，希望能給同行在臨床使用BZDs時(shí)提供參考。

1 苯二氮?類藥物使用的歷史與現(xiàn)狀

世界上第一個(gè)苯二氮?類藥物（BZDs）氯氮?（利眠寧）由Hoffmann-La Roche制藥公司于1960年在全球范圍引入臨床。其后，由該公司開發(fā)的第二個(gè)BZDs地西泮（安定）在1963年上市，并且一度成為該公司最具商業(yè)價(jià)值的兩種藥物。BZDs的出現(xiàn)，使巴比妥類藥物的處方量銳減。至1977年，BZDs成為全球處方量最多的藥物。

BZDs的臨床使用已有半個(gè)多世紀(jì)，對(duì)此類藥物的療效和安全性問題已經(jīng)積累了相當(dāng)多的經(jīng)驗(yàn)。國外資料顯示，盡管目前知道一些抗抑郁藥有良好的抗焦慮特性，但作為短期緩解焦慮的藥物，BZDs的處方量并沒有明顯減少。

國內(nèi)尚缺乏BZDs使用現(xiàn)狀的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。閣媛媛等（1997）報(bào)道，國內(nèi)1990年代四所大型綜合醫(yī)院門診BZDs的處方量約占總處方數(shù)量的1.32%～7%。最近的一些調(diào)查發(fā)現(xiàn)，綜合醫(yī)院門診患者中BZDs的處方比例基本維持穩(wěn)定。對(duì)近十年有關(guān)針對(duì)精神病?？漆t(yī)院門診和住院患者BZDs使用狀況的調(diào)查資料發(fā)現(xiàn)：門診全部患者BZDs的使用率為17.8%～48.8%；門診以失眠為主訴患者BZDs使用率為83.1%～91.8 %。全部住院患者中BZDs的使用率為11.3%～68.1%；在使用時(shí)間上，相當(dāng)比例的患者使用時(shí)間超過4周。遺憾的是，很少有關(guān)于BZDs使用者不良后果的、具有說服力的專門研究。

上述資料提示，近十年來，BZDs仍然是臨床使用最廣泛的藥物之一。是焦慮、失眠、癲癇、酒依賴戒斷等患者的主要治療藥物，也是某些軀體疾病和重性精神疾病患者改善失眠、焦慮、激越等癥狀的重要輔助用藥。

2 醫(yī)學(xué)使用

BZDs通過加強(qiáng)γ-氨基丁酸（γ-GABA）對(duì)GABAA受體的作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥（抗癲癇）以及肌肉松弛等作用。一些短效BZDs在高劑量時(shí)可引起順行性遺忘和分離（dissociation）狀態(tài)。BZDs因起效快，療效確實(shí)，短期使用耐受性好及相對(duì)安全等特征而廣泛應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證主要包括焦慮、失眠、激越、癲癇、肌肉痙攣、酒精戒斷的治療以及外科手術(shù)前的輔助用藥。BZDs大多口服給藥，必要時(shí)也可靜脈、肌內(nèi)或直腸給藥。BZDs分為短效、中效以及長效三類。短、中效類藥物多用于治療失眠，而長效類藥物更多地用于焦慮障礙和酒依賴的戒斷。

隨著使用時(shí)間的延長，目前對(duì)BZDs的不良反應(yīng)也有更為全面的認(rèn)識(shí)。總體上講，短期使用耐受性好，安全有效。而長期使用則由于存在心理和生理的不良反應(yīng)、耐受性增加、有效性降低，以及依賴和撤藥（戒斷）癥狀等而存在爭議。這些不良反應(yīng)的存在，也限制了BZDs的長期使用。老年人使用BZDs的短期和長期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，使用時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。妊娠期婦女使用BZDs的安全性存在爭議，使用時(shí)需要仔細(xì)的權(quán)衡利弊。BZDs過量服用可導(dǎo)致危險(xiǎn)的深昏迷，但其毒性遠(yuǎn)低于巴比妥類藥物，單獨(dú)使用很少導(dǎo)致死亡，但如與乙醇、鴉片等其他中樞神經(jīng)抑制劑同用，則毒性和致死的可能性會(huì)增加。

3 濫用

BZDs濫用以及與其他合法或非法類藥物（物質(zhì)）合并使用常見。濫用者主要為多藥濫用者及問題性藥物使用者，有時(shí)也被當(dāng)作娛樂性使用或用于犯罪目的。多藥濫用者如同時(shí)合用BZDs和/或重度酒精使用會(huì)增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。在藥物濫用者中，對(duì)BZDs的依賴性和耐受性（通常伴有使用劑量的增加）可以快速形成，連續(xù)使用三周后即有可能出現(xiàn)撤藥綜合征。長期使用有可能引起軀體和心理依賴以及嚴(yán)重的撤藥（戒斷）癥狀。BZDs濫用包括從偶爾的大劑量使用到慢性、強(qiáng)迫性的大劑量使用。BZDs依賴一旦形成，應(yīng)對(duì)患者實(shí)施嚴(yán)格的計(jì)劃撤藥方案。

4 法律列管狀況

由于BZDs具有濫用和成癮的潛在風(fēng)險(xiǎn)，國際上對(duì)此類藥品均實(shí)行了管控，只是不同國家對(duì)某些藥物的管制等級(jí)有一定差別。在國際上，除氟硝西泮被列入1971年精神藥物公約里的III類管制藥品外，其他均被國際麻醉藥管制局（INCB）2003年列為IV類管制藥品（指醫(yī)療使用較廣泛，依賴性相對(duì)較低的藥物）。在美國，BZDs在聯(lián)邦物質(zhì)管制法（Controlled Substances Act）中屬于IV類管制藥物，其中某些州對(duì)氟硝西泮、替馬西泮實(shí)行了較嚴(yán)格的管制。在加拿大，所有的BZDs在藥品和物質(zhì)管制法（Controlled Drugs and Substances Act）中屬于IV類管制藥品。在英國，2009年將BZDs歸為4類管制藥物，但氟硝西泮、替馬西泮和咪達(dá)唑侖屬于3類管制藥品。

我國于2005年11月1日起開始施行《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》。2013年中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）將三唑侖列為第一類精神藥品目錄，其他BZDs列入第二類精神藥品目錄，并對(duì)此類藥物的實(shí)驗(yàn)研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、審批和監(jiān)管及法律責(zé)任均提出了具體的規(guī)定。

5 問題與對(duì)策

就像其他某些藥物一樣，BZDs同樣具有兩面性：在造福廣大患者的同時(shí)，由于藥物本身的藥理特征及醫(yī)師/患者的不規(guī)范使用等原因，也給部分患者帶來了一些繼發(fā)性的傷害，尤其是服用這類藥物導(dǎo)致的依賴或成癮現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分普通人群和醫(yī)務(wù)人員對(duì)此類藥物的認(rèn)識(shí)存在兩種極端的理解，一種是談藥色變，視BZDs為洪水猛獸，將其與“安眠藥”“成癮藥”甚至“毒品”等同而不敢使用；相反的情況是，部分使用者或處方醫(yī)師對(duì)藥物的藥理特性理解不透，對(duì)藥物潛在的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，不能合理規(guī)范地使用，從而導(dǎo)致濫用、依賴等不良后果的出現(xiàn)。因此，為了盡可能使BZDs發(fā)揮安全有效的治療效應(yīng)，使真正需要使用的患者得到及時(shí)合理的處方，同時(shí)又能盡可能的避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，制定一個(gè)科學(xué)的使用原則就很有必要。

總體上講，如能做到以下幾條，則有望達(dá)到上述目的：

5.1 評(píng)估是否有確需使用BZDs的適應(yīng)證

處方前要仔細(xì)評(píng)估患者是否有確需使用BZDs的適應(yīng)證。一般來講，以下情況是使用BZDs的適應(yīng)證：嚴(yán)重焦慮、失眠、急性躁狂、激越狀態(tài)、酒精戒斷以及靜坐不能等。

5.2 評(píng)估是否有使用BZDs的禁忌證

睡眠呼吸暫停、重癥肌無力或過敏患者禁用。有呼吸功能不全、嚴(yán)重軀體疾?。ǜ文I功能損害）、既往有酒精和/或非法物質(zhì)使用者、懷孕期或哺乳期女性、明顯認(rèn)知功能損害等要謹(jǐn)慎使用。

5.3 將BZDs的短期治療作為長期治療計(jì)劃的一部分

一般來講，BZDs大多在疾病急性治療期間做短期使用。較長期的使用主要針對(duì)那些對(duì)其他藥物或心理治療無效或不適用的患者。因此，對(duì)需要長期藥物治療的患者，在制定綜合性的長期治療計(jì)劃時(shí)，要考慮到能替代BZDs的可能方案（包括非藥物治療手段）及BZDs的撤藥計(jì)劃。一般來講，BZDs不能突然停藥。

5.4 知情告知

用藥前要向患者（必要時(shí)包括照料者）解釋藥物的性質(zhì)、治療程序、服藥注意事項(xiàng)及可能的風(fēng)險(xiǎn)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。具體內(nèi)容包括：①使用BZDs治療的目的；②服藥的劑量和療程，并作好記錄；③可能的不良反應(yīng)：包括過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害、耐受性、依賴、撤藥癥狀、共濟(jì)失調(diào)、跌倒、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性和協(xié)調(diào)性減退（駕駛交通工具和操作機(jī)器時(shí)特別要小心）等；④BZDs與酒精、阿片等中樞神經(jīng)抑制劑合并使用時(shí)危險(xiǎn)性會(huì)增加；⑤少數(shù)個(gè)體會(huì)出現(xiàn)脫抑制反應(yīng)和攻擊行為等；⑥當(dāng)考慮長期使用BZDs時(shí)，應(yīng)給正式的知情同意并備案。值得注意的是，臨床上廣泛使用BZDs來處理的某些臨床問題（如激越狀態(tài)、藥源性靜坐不能、緊張癥等）并不是藥品說明書上的適應(yīng)證，對(duì)這種超標(biāo)（out label）使用現(xiàn)狀，國內(nèi)尚無統(tǒng)一的使用指南與共識(shí)，如要使用，有必要提供知情同意。

5.5 合理、規(guī)范使用藥物

如果個(gè)體確有使用BZDs的適應(yīng)證且無禁忌證，則應(yīng)根據(jù)患者疾病特點(diǎn)、軀體狀況等來選擇合適藥物的最低有效劑量開始治療，規(guī)范治療療程。一般不主張幾種BZDs合用，如要使用，需要有足夠的理由。資料顯示，確實(shí)有小數(shù)患者，如嚴(yán)重GAD患者，能從長期的BZDs治療中獲益且不會(huì)逐漸增加藥物劑量，這部分患者也沒有其他治療證明比BZDs治療更有效。對(duì)這部分患者，應(yīng)作為特例對(duì)待。

5.6 動(dòng)態(tài)評(píng)估療效和不良反應(yīng)

由于藥物種類、給藥方法、劑量、療程和個(gè)體差異是BZDs 不良反應(yīng)及依賴發(fā)生的影響因素，在使用過程中要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估患者治療后的療效和不良反應(yīng)。尤其要及時(shí)識(shí)別藥物依賴的早期表現(xiàn)而予以相應(yīng)的干預(yù)措施。對(duì)某些需要較長期使用的患者，要定期評(píng)估，權(quán)衡減量、停用及繼續(xù)使用的利弊，防止不良后果的發(fā)生。BZDs的遺忘效應(yīng)會(huì)混淆臨床評(píng)估，尤其在過量使用時(shí)會(huì)誤導(dǎo)危險(xiǎn)性的判斷，應(yīng)予以注意。

5.7 加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)

精神藥品屬國家管制藥品，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類藥物處方、醫(yī)囑的審核和監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)控和報(bào)告。要警惕患者通過多種途徑（包括非法途徑）獲取藥物或?qū)⑺幬镒鳛樗茫ū匾獣r(shí)可進(jìn)行尿檢）。藥師、醫(yī)師應(yīng)及時(shí)掌握臨床用藥最新資訊并加強(qiáng)對(duì)患者、照料者的用藥教育。

（略）

10. 15900/j. cnki. zylf 1995. 2017. 01. 002

2016-12-26）

劉鐵橋（1965-），男，精神科主任醫(yī)師，教授，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所教研室主任，中國藥物濫用防治協(xié)會(huì)理事。

主要研究方向：成癮醫(yī)學(xué)。

*通訊作者：劉鐵橋，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所（長沙，410011），長沙市人民中路139號(hào)。郵箱：tiegezhongguo@126.com.