張程祎 劉崢 董會卿

長脊髓脫髓鞘病變的相關(guān)抗體及常見疾病MRI特征

張程祎 劉崢 董會卿

長脊髓病變(longitudinally extensive spinal cord lesions，LESCLs)是指脊髓矢狀位MRI病變超過3個椎體節(jié)段的脊髓病變，在脫髓鞘疾病中常見于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎，多發(fā)性硬化中較少見，還有部分LESCLs尚無明確疾病分類。除部分視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病血清中有特異性AQP4抗體外，其他長脊髓脫髓鞘病變均無明確的特異性生物標記物，血清MOG、AQP1等抗體可能也參與其發(fā)病，但其診斷價值尚未得到公認，仍多依據(jù)臨床及影像學特征進行診斷鑒別。本文就LESCLs相關(guān)血清抗體及已明確分類的LESCLs的MRI特征進行綜述。

長脊髓病變；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籄QP4抗體；MOG抗體；磁共振波譜學

長脊髓病變(longitudinally extensive spinal cord lesions，LESCLs)指脊髓矢狀位MRI病變超過3個椎體節(jié)段的脊髓病變，常見于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)。IIDDs主要包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)、急性播散性腦脊髓炎(acute demyelinating encephal myelitis，ADEM)、長節(jié)段橫貫性脊髓炎(long extensive transverse myelitis，LETM)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)等。本文中后述內(nèi)容中LESCLs均特指所有累及脊髓超過3個椎體節(jié)段的IIDDs。LESCLs是NMOSD的六大核心癥狀之一，2004年Lennon等[1]在視神經(jīng)脊髓炎患者血清中發(fā)現(xiàn)了NMO-IgG〔即水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體，該抗體是區(qū)分NMOSD與MS的主要血清學依據(jù)[2]，并于2015年作為分類依據(jù)被納入NMOSD的診斷標準〕，此后NMOSD、AQP4抗體、LESCLs的影像學表現(xiàn)成為LESCLs相關(guān)研究的重點。2011年Mader等[3]在NMOSD及其高危綜合征中發(fā)現(xiàn)血清AQP4抗體陰性的部分患者可出現(xiàn)MOG抗體陽性，使MOG抗體逐步成為新的研究熱點；2013年Tzartos等在NMOSD、MS及未歸類LESCLs患者血清中使用放射免疫沉淀法(radio-immunoprecipitation assay, RIPA)檢出水通道蛋白AQP1(aquaporin-1)抗體[4]，但其檢驗方法、陽性率及臨床意義尚有爭議[5]。本文就現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)的LESCLs的相關(guān)抗體以及常見疾病的MRI特點進行綜述，以期提高對本類疾病的認識。

1 LESCLs相關(guān)抗體

LESCLs發(fā)病前多有感染或疫苗接種病史[6]，高度提示LESCLs的發(fā)病與自身免疫相關(guān)。目前文獻報道參與LESCLs發(fā)病的血清抗體主要包括AQP4抗體、AQP1抗體、MOG抗體等，不同抗體在不同疾病中分布各異。目前關(guān)于血清AQP4抗體陽性的LESCLs的研究結(jié)論已較為明確。由于血清AQP4抗體陰性的LESCLs與陽性患者具有明顯不同的性別分布比例、臨床影像表現(xiàn)及預(yù)后，且部分陰性患者血清中可檢測到AQP1抗體或抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體，提示可能有AQP4抗體以外的免疫機制參與其發(fā)病。

1.1 相關(guān)抗體

1.1.1 AQP4抗體：AQP4最初于1994年由Hasegawa在鼠肺中發(fā)現(xiàn)，AQP4單體有M1、M23兩種亞型，通常聚集成異四聚體，再形成主要以M23為核心、M1位于周邊的正交的顆粒陣列(orthogonal arrays of particles，OAPs)[7]。AQP4廣泛分布于腎(集合管)、胃(壁細胞)、呼吸道、腺體、骨骼肌等處的上皮細胞，最強表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]，是腦、脊髓、視神經(jīng)中最豐富的水通道蛋白，主要表達于軟膜下的膠質(zhì)界膜(glial-limiting membrane)、血-腦屏障處星形細胞足突，也表達于室管膜細胞基底側(cè)細胞膜、室管膜下星形細胞足突；在海馬及缺乏血-腦屏障的室周器官(circumventricular organs，CVOs)(如極后區(qū))的星形細胞膜上，AQP4呈非極性分布(即足突與非足突部分分布無差別)[7]。

AQP4抗體屬于IgG型抗體，以IgG1類為主[6]。抗體依賴的AQP4丟失為NMOSD的典型特征[9]。AQP4抗體主要存在于循環(huán)系統(tǒng)，可經(jīng)血-腦屏障薄弱處進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或由分泌AQP4抗體的漿細胞在血-腦屏障破壞時進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生[10]，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4抗體與星形細胞足突表面的AQP4胞外段三維構(gòu)象表位選擇性結(jié)合，激活補體、形成膜攻擊復(fù)合物，進而損傷星形細胞、釋放神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)，在AQP4作用下更多星形細胞遷移至損傷部位，在抗體補體作用下啟動正反饋效應(yīng)[8]，AQP4特異性效應(yīng)T細胞進一步引發(fā)炎性反應(yīng)，引起中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等的聚集，從而導(dǎo)致髓鞘脫失和軸索變性[8，11]，膠質(zhì)細胞增生形成脫髓鞘斑塊[9]。早期移除AQP4抗體可使新合成的AQP4重新分布于細胞膜表面[12]，阻斷AQP4抗體與抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)合或保持血-腦屏障的完整性可能減少NMOSD發(fā)作造成的星形細胞的損傷以及永久的殘疾[13]，由此可見血清AQP4抗體在NMOSD的LESCLs形成中發(fā)揮重要的起始作用。

1.1.2 AQP1抗體：AQP1(最初稱為CHIP28，單體大小為28000)，作為第一個被認識的水通道蛋白，于1991年由Preston等[14]在紅細胞及腎小管上皮細胞膜上發(fā)現(xiàn)。AQP1抗體為啞鈴型同源四聚體，廣泛表達于全身血管內(nèi)皮表面，主要與腎臟和肺部疾病有關(guān)[15]，腦內(nèi)血管僅見于CVOs血管內(nèi)皮表面，也作為水通道和環(huán)鳥甘酸(cGMP)-門控離子通道表達于脈絡(luò)叢上皮腦脊液一側(cè)的細胞膜上[15]，參與腦脊液分泌[16]，在脊髓主要表達于無髓纖維的背根神經(jīng)節(jié)及其投射的脊髓后角，與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)[7]。

Tzartos等[4]發(fā)現(xiàn)，血清AQP1抗體也屬于IgG1類抗體，由于健康對照及非脫髓鞘疾病對照組AQP1抗體檢測陰性，推斷其主要見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病，并提出可作為IIDDs的新的潛在生物標記物。但Sanchez Gomar等[5]2016年使用ELISA及CBA法進行檢測AQP1抗體，在復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(recurrentoptic neuritis, rON)、MS、未歸類LESCLs可檢測出較高滴度，非脫髓鞘疾病中未檢測出有效濃度，和Tzartos等的結(jié)果一致，而8例NMOSD也均未檢測出有效滴度，推測可能與樣本例數(shù)太少有關(guān)。在有脊髓病變的IIDDs中，AQP1抗體特異性與AQP1胞外a、c、e段結(jié)合(與a結(jié)合更多見)[4]，使AQP1表達減少或內(nèi)化，在AQP1特異性T效應(yīng)細胞的作用下，淋巴細胞浸潤并出現(xiàn)類似血清AQP4抗體陽性患者的病理改變[7]；無脊髓受累的MS患者的AQP1抗體則均為與AQP1胞內(nèi)b段結(jié)合[4]。

1.1.3 MOG抗體：MOG是位于少突膠質(zhì)細胞及髓鞘表面的糖蛋白，是與少突膠質(zhì)細胞成熟相關(guān)的重要表面標記物，約占髓鞘比例0.05%，主要功能是維持髓鞘的完整性。使用CBA法檢測血清全段MOG抗體時發(fā)現(xiàn)，陽性患者占所有LESCLs的7.4%[17]、占血清AQP4抗體陰性LESCLs的23.2%[18]，而罕見于血清AQP4抗體陽性患者[17, 19]。血清MOG抗體屬于IgG1類抗體[20]，與少突膠質(zhì)細胞表面的MOG特異性結(jié)合，并釋放髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)[11]；可激活補體依賴的細胞毒作用，在相應(yīng)Th細胞作用下啟動炎性反應(yīng)并引起淋巴細胞聚集，從而導(dǎo)致脫髓鞘。血清MOG抗體陽性的患者腦脊液中GFAP無明顯升高，提示無星形膠質(zhì)細胞損害[20]。該研究還表明，血清MOG和AQP4抗體同時陽性罕見，提示MOG抗體的出現(xiàn)可能是LESCLs的另一種原發(fā)致病機制[20]。

1.1.4 其他相關(guān)抗體：內(nèi)向整流型鉀離子通道(inwardly rectifying potassium channel protein，Kir)4.1可見于視網(wǎng)膜、腎臟、胃壁細胞膜表面，1986年Newman等[21]發(fā)現(xiàn)Kir4.1也表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞終足，通過對鉀離子的門控作用與AQP4協(xié)同維持滲透壓的穩(wěn)定。2012年Srivastava等[22]首次使用ELISA法在397例MS患者中對Kir4.1抗體進行血清學檢測，發(fā)現(xiàn)約有一半患者抗體滴度高于對照組，但不能除外糖皮質(zhì)激素治療引起胃壁細胞損傷帶來的假陽性，而Nerrant等[23]對268例MS使用同樣方法檢測時，陽性率僅有7.5%，與健康對照和其他神經(jīng)病變差異無統(tǒng)計學意義，Brill等[24]發(fā)現(xiàn)MS和NMOSD均有接近1/4的陽性率，且在MS復(fù)發(fā)時的Kir4.1抗體滴度升高更顯著，由此提出該抗體并不能區(qū)分脫髓鞘疾病的具體種類，但可在一定程度上預(yù)測MS的復(fù)發(fā)。該抗體的致病性尚有待進一步進行臨床研究及生物學實驗證實。

此外，多種病毒如巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒的抗體也可能會與髓鞘自身抗原如MBP、蛋白脂質(zhì)蛋白(proteolipid protein，PLP)產(chǎn)生交叉反應(yīng)引起脊髓脫髓鞘改變[25]。髓磷脂抗原特異性T細胞(主要是Th1細胞)介導(dǎo)的遲發(fā)超敏反應(yīng)及小膠質(zhì)細胞的活化也可能與ADEM、MS的發(fā)病有關(guān)[26-27]。

1.2 抗體相關(guān)的LESCLs臨床表現(xiàn) LESCLs是NMOSD的特征性臨床表現(xiàn)，目前相關(guān)研究主要圍繞血清AQP4抗體進行。血清AQP4抗體陽性LESCLs主要見于NMOSD，血清AQP4抗體陰性LESCLs可見于部分NMOSD、LETM、ADEM，偶見于MS。與血清AQP4抗體陽性的LESCLs相比，血清AQP4抗體陰性的LESCLs無明顯女性優(yōu)勢，甚至以男性多見[28]，且少見抗核抗體等其他自身抗體陽性[19]。初發(fā)表現(xiàn)為LESCLs的患者中約有一半持續(xù)血清AQP4抗體陰性[19]，部分LESCLs血清中可檢測到MOG抗體或AQP1抗體，也有部分LESCLs始終血清AQP4及MOG抗體均陰性。

1.2.1 血清AQP4抗體陽性的LESCLs：這類患者符合2015年NEUROLOGY中血清AQP4抗體陽性NMOSD的診斷標準。初發(fā)LESCLs的血清AQP4抗體陽性率約15～51%[19，28]，復(fù)發(fā)型LESCLs陽性率更高，約為41.2～89%[29-31]，陽性率不一致可能與樣本量大小及種族不同有關(guān)。血清AQP4抗體陽性的LESCLs更常見于女性，男︰女約為1:4～17，患者中約36%可伴抗核抗體、抗-dsDNA或抗-SSA/SSB陽性[19]。與血清AQP4抗體陰性患者相比，脊髓病灶負荷更多[32]，臨床癥狀更重，表現(xiàn)為運動受累更多、純感覺受累較少、需要導(dǎo)尿或呼吸機輔助通氣的比例更多[19]。但也有兩項分別納入17例和20例LESCLs的小樣本研究表明，血AQP4抗體陽性與陰性的LESCLs在殘疾程度和長期預(yù)后方面并無明顯差別[28-29]。Hoftberger等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，初發(fā)血清AQP4抗體陽性的LESCLs患者隨訪1年后，44%出現(xiàn)脊髓復(fù)發(fā)，部分可伴有痛性痙攣，11%出現(xiàn)視神經(jīng)炎，僅有20%脊髓病灶可消散或變短。Jarius等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，血清AQP4抗體滴度和脊髓病灶負荷、EDSS、疾病活動相關(guān)，有效的治療常伴隨抗體滴度的下降，緩解期的滴度處于穩(wěn)定狀態(tài)。

初發(fā)血清AQP4抗體陽性的LESCLs患者腦脊液的AQP4抗體水平可能有提示疾病活動程度、監(jiān)測治療的意義，其與血清AQP4抗體的比值在發(fā)作期升高[13]，提示血-腦屏障的破壞；且腦脊液的AQP4抗體滴度水平與反映中樞系統(tǒng)炎性反應(yīng)的指標如腦脊液細胞數(shù)、炎性細胞因子(如IL-6可調(diào)節(jié)漿細胞產(chǎn)生抗體)、GFAP等水平密切相關(guān)[14]。

1.2.2 血清MOG抗體陽性的LESCLs：血清MOG抗體陽性患者中72.4%可出現(xiàn)LESCLs[34]，主要見于兒童ADEM、血清AQP4抗體陰性的部分NMOSD[35]，可能與獲得性中樞系統(tǒng)脫髓鞘譜系疾病相關(guān)，約占血清AQP4抗體陰性LESCLs的7.5～23.2%[18-19]。與血清MOG抗體陰性的LESCLs相比，兩者的脊髓復(fù)發(fā)率及合并自身免疫病的比例無明顯差別[18]，但血清MOG抗體陽性患者發(fā)病年齡更早(32.5 歲vs. 44.0歲，P=0.007)，更常見視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)及向NMOSD的轉(zhuǎn)化，且預(yù)后相對較好(平均EDSS 2.0vs. 3.0，P=0.027)，腦脊液更常見淋巴細胞增多(94%vs. 45%，P=0.003)[18]。血清MOG抗體滴度和成人NMOSD、急性橫貫性脊髓炎相關(guān)的LESCLs預(yù)后無關(guān)，而在MS和ADEM、臨床孤立綜合征的LESCLs中，血清MOG抗體滴度持續(xù)升高常預(yù)示病程的持續(xù)進展[35]。

1.2.3 血清AQP1抗體陽性的LESCLs：血清AQP1抗體可見于約74.5%血清AQP4抗體陽性患者，也可見于63.6%的血清AQP4抗體陰性的NMOSD以及少數(shù)MS(28.4%)和NMOSD高風險綜合征(78.6%的復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、43.8%的未歸類LESCLs)[4]。與血清AQP4抗體陽性的經(jīng)典NMOSD相比，血清AQP4抗體陰性、AQP1抗體陽性的NMOSD患者較少累及視神經(jīng)，較少合并自身免疫疾病，可能屬于血清AQP4抗體陰性的NMOSD的一個常見類型[4]。

1.2.4 特發(fā)性孤立型血清AQP4抗體陰性的LESCLs：約38.9%的LESCLs孤立累及脊髓，血清AQP4及MOG抗體持續(xù)陰性，Hyun等[19]將其稱為特發(fā)性孤立型血清AQP4抗體陰性的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(idiopathic aquaporin-4 antibody negative longitudinally extensive transverse myelitis)。此表現(xiàn)多見于男性，發(fā)病年齡晚于血清AQP4抗體陽性的LESCLs〔43.1±9.8〕歲vs. (37.4±10.1)歲，P=0.006〕，病情相對較輕，以感覺受累為主，復(fù)發(fā)頻率較低，非器官特異性自身抗體常為陰性，預(yù)后介于血清AQP4抗體陽性和MOG抗體陽性的LESCLs之間[19，36]。Iorio等[37]報道稱此表現(xiàn)可見于復(fù)發(fā)性脊髓炎或AQP4抗體陰性的NMOSD。

2 常見LESCLs相關(guān)疾病的MRI特征

血清AQP4抗體在NMOSD的診斷中居于主導(dǎo)地位，但是對于AQP4抗體陰性的LESCLs的鑒別，由于血清MOG抗體、AQP1抗體的診斷價值尚未得到公認，仍主要依據(jù)臨床病程和影像資料，因此LESCLs相關(guān)疾病的MRI特征對于臨床診斷具有重要意義。

2.1 NMOSD 血清AQP4抗體陽性的長節(jié)段脊髓受累多從血-腦屏障薄弱的四腦室底開始，經(jīng)10 d左右發(fā)展成上頸段橫貫性脊髓炎，自頸髓延伸至腦干呈線樣征；矢狀位呈長T1長T2信號，軸位可見以頸胸髓中央灰質(zhì)(AQP4表達豐富區(qū))受累為主的橫貫性脊髓病變及亮點征(bright spotty lesions, BSLs)，受累面積多超過脊髓橫截面積的1/2[38-39]；常有持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的斑片狀不均勻強化；急性期可見脊髓腫脹，慢性期可見脊髓萎縮、形成空洞，多可隨治療得到顯著改善，部分甚至可以完全恢復(fù)，嚴重的炎性反應(yīng)則可導(dǎo)致不可逆的脊髓萎縮，預(yù)示對血漿交換反應(yīng)不良[36]。血清AQP4抗體陽性、MOG抗體陽性與抗體均陰性的NMOSD相比，脊髓受累長度無明顯差別；但血清MOG抗體陰性與陽性的分布不同，血清MOG抗體陰性者以頸胸段為主[35]，血清MOG抗體陽性者以胸腰段為主，脊髓圓錐受累更常見[17]，且MOG抗體陽性的NMOSD緩解期隨訪可見長T2信號完全消散且不遺留脊髓萎縮[40]，與患者預(yù)后較好相一致。

2.2 特發(fā)性孤立型血清AQP4抗體陰性型LESCLs 與AQP4抗體陽性的LESCLs比較，特發(fā)性孤立型血清AQP4抗體陰性的LESCLs脊髓MRI較少見長T1信號(62.5%vs. 90.9%，P=0.004)，矢狀位上受累節(jié)段更短〔(4.0±1.6)椎體節(jié)段vs.(7.4±4.5)椎體節(jié)段，P<0.001〕、延髓受累少見，腦白質(zhì)受累更少見(8.1%vs. 56.4%，P<0.001)[19]，該型預(yù)后較好。

2.3 MS 原發(fā)進展型MS脊髓病變較腦內(nèi)病變廣泛，繼發(fā)進展型MS的脊髓異常信號更廣泛、彌散，并且通常與脊髓萎縮相關(guān)[41]。15%的兒童MS患者可在復(fù)發(fā)時出現(xiàn)LESCLs。日本的一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典型MS約有17%出現(xiàn)LESCLs[42]，其他國家MS長脊髓病變的報道較少，中國矯毓娟等[43]報道的3例MS的LESCLs中2例為不同時相病灶接續(xù)形成，提示MS的長脊髓病變較為少見。

MS的LESCLs矢狀位多呈串珠樣表現(xiàn)，軸位MRI可見偏心病灶，多累及側(cè)后索，也可見橫貫性病灶[38]；脊髓病灶數(shù)目越多提示復(fù)發(fā)越頻繁、預(yù)后越差[44]；少見脊髓萎縮，如出現(xiàn)提示預(yù)后不良。與NMOSD相比，MS的脊髓MRI少見“亮點征”[36]，脊髓病灶導(dǎo)致的殘疾程度輕、預(yù)后相對較好[37]，較常見腦部尤其是灰質(zhì)的萎縮[45]，磁共振波譜成像(MRS)和彌散張量成像(DTI)少見脊髓星形細胞損傷，可用于二者的鑒別[36]。

2.4 ADEM 約有1/3的ADEM可累及脊髓，且多表現(xiàn)為LESCLs、甚至為全段脊髓受累[46]；該類患者延髓受累少見，MRI可見脊髓腫脹、大片的T2及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)高信號、彌散加權(quán)成像(DWI)彌散受限，以胸段脊髓受累為主[47]，其中約30%可見強化，緩解期隨訪大部分病灶可完全或部分消散[46]?；颊叱Ｍ瑫r伴隨頭部MRI改變，且至少1/4可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)型ADEM[48]，需與MS相鑒別。與MS相比，ADEM腦部病灶多累及皮質(zhì)下及深部白質(zhì)、皮層灰白質(zhì)交界處，也可累及丘腦、基底節(jié)等深部灰質(zhì)，腦室周圍白質(zhì)受累少見，無垂直于側(cè)腦室的Dawson手指征(Dawson’s finger sign)[46]；白質(zhì)受累多表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫、多發(fā)不對稱、斑片狀長T1長T2及FLAIR高信號，邊緣欠清，多伴腦水腫，可有不同程度的強化[46]，常需動態(tài)隨訪MRI演變。

綜上所述，長脊髓脫髓鞘病變多見于NMOSD患者，也可見于ADEM、未歸類的長脊髓IIDDs及少數(shù)MS患者，除血清AQP4抗體外，尚無公認的血清學診斷標記物。目前已發(fā)現(xiàn)的血清AQP4、MOG抗體陽性的LESCLs具有明顯不同的臨床影像表現(xiàn)，可能與其相應(yīng)的病理生理過程有關(guān)；仍有少數(shù)LESCLs患者持續(xù)血清AQP4及MOG抗體陰性，有待進一步提高檢查手段的靈敏度，以增強檢驗的敏感性和特異性，并需進一步探索是否有其他免疫機制的參與，從而將LESCLs進行進一步歸類以針對不同的發(fā)病機制采取相應(yīng)的治療。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.02.014

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