何禮賢

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

臨床醫(yī)師如何分析和運(yùn)用細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)

何禮賢

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

臨床醫(yī)師需要通過(guò)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)了解抗菌藥物的耐藥現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)變化，以提高執(zhí)行抗菌藥物政策的自覺(jué)性。橫向或縱向比較監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)時(shí)必須注意其可比性。不應(yīng)簡(jiǎn)單地將監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床具體患者的抗菌治療，應(yīng)當(dāng)結(jié)合本地和本部門(mén)的耐藥資料以及患者的臨床病情。頭孢克洛、帕尼培南和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的體外藥敏試驗(yàn)受培養(yǎng)基和藥動(dòng)學(xué)特殊性的顯著影響，對(duì)其結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)當(dāng)慎重。

臨床；抗菌藥物；細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)

1 臨床醫(yī)師需要通過(guò)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)了解細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)

細(xì)菌耐藥已成為全球性的嚴(yán)重公共衛(wèi)生威脅之一，造成被感染患者病程延長(zhǎng)、病死率和醫(yī)療費(fèi)用增加，以及抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（如手術(shù)、移植和腫瘤化療等特定患者）的失效。據(jù)估計(jì)每年由于耐藥菌感染致死者在歐洲約25 000人，美國(guó)約23 000人，實(shí)際上可能遠(yuǎn)高于此數(shù)[1]。多年來(lái)很多國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)和有關(guān)組織特別是世界衛(wèi)生組織（WHO）為控制細(xì)菌耐藥做了大量工作，2015年3月美國(guó)白宮和2016年8月中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合14個(gè)部門(mén)分別發(fā)布遏制細(xì)菌耐藥的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃，代表了世界上兩個(gè)最大國(guó)家最高層面的決心，規(guī)劃了至2020年控制和減緩細(xì)菌耐藥的目標(biāo)和實(shí)施綱領(lǐng)，其中加強(qiáng)包括耐藥監(jiān)測(cè)在內(nèi)的各種全國(guó)和地方性的衛(wèi)生監(jiān)測(cè)任務(wù)[2-3]。

細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)是一種流行病學(xué)研究方法，屬于疾?。▊魅拘曰蚋腥拘约膊。┍O(jiān)測(cè)中病原體監(jiān)測(cè)的一部分，但它不是從疾病出發(fā)，而是立足于實(shí)驗(yàn)室，因此納入現(xiàn)今概念更寬廣的公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（包括傳染性和非傳染性疾病或其他衛(wèi)生事件）更合適。在數(shù)字化和信息化時(shí)代，根據(jù)不同目的，以不同方法收集更大范圍內(nèi)多家實(shí)驗(yàn)室的菌株或數(shù)據(jù)進(jìn)行耐藥性研究和分析，了解細(xì)菌耐藥特點(diǎn)和趨勢(shì),為政府有關(guān)部門(mén)制定抗菌藥物應(yīng)用政策、管理措施及評(píng)價(jià)干預(yù)手段等提供數(shù)據(jù);也為醫(yī)生提供用藥參考，在耐藥機(jī)制研究和新藥開(kāi)發(fā)等方面亦具重要意義。細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)于是應(yīng)運(yùn)而生，并很快發(fā)展起來(lái)。國(guó)內(nèi)除政府主辦的全國(guó)性監(jiān)測(cè)網(wǎng)外，還有多家由機(jī)構(gòu)或?qū)＜抑鞒?、企業(yè)贊助的監(jiān)測(cè)網(wǎng)，很多省市也有地方性監(jiān)測(cè)網(wǎng)。于臨床醫(yī)師而言，具有迫切需求但又存在專(zhuān)業(yè)的限制，對(duì)此似乎有目不暇接、無(wú)所適從之感。由于藥敏試驗(yàn)（Antibiotic Susceptibility Test，AST）本身的某些不足[4-7]，加之某些監(jiān)測(cè)網(wǎng)的質(zhì)量缺陷，時(shí)有不同評(píng)價(jià)和批評(píng)之聲，更增加了臨床醫(yī)師的困惑。

抗菌藥物臨床合理應(yīng)用是遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃的重要一環(huán)，而臨床醫(yī)師是促進(jìn)抗菌藥物合理應(yīng)用的主體和基礎(chǔ)。因此，臨床醫(yī)師需要借助細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)了解細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，增強(qiáng)對(duì)抗菌藥物政策的認(rèn)知和責(zé)任感，參考監(jiān)測(cè)網(wǎng)和本單位耐藥監(jiān)測(cè)資料，自覺(jué)地、智慧地在實(shí)踐中合理使用抗菌藥物，既努力獲取最佳的療效，又盡量減少抗菌藥物選擇性壓力，避免耐藥。從而發(fā)揮主體作用，將執(zhí)行抗菌藥物政策從被動(dòng)的“要我做”轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)的“我要做”。

2 臨床醫(yī)師需要了解主要細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)背景、特點(diǎn)和數(shù)據(jù)質(zhì)量

國(guó)內(nèi)外的主要細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)已有專(zhuān)文介紹[8]，凡關(guān)注抗菌藥物及其耐藥的臨床醫(yī)師都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀。質(zhì)量評(píng)價(jià)可以參考以下幾點(diǎn)。

2.1 主辦方和參與者的資質(zhì)

無(wú)論政府還是企業(yè)舉辦的耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目大多是委托知名專(zhuān)家及其實(shí)驗(yàn)室主持，有的甚至組建專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)進(jìn)行運(yùn)作。政府監(jiān)測(cè)網(wǎng)重在公益性和普遍性；企業(yè)監(jiān)測(cè)網(wǎng)根本目的是上市藥物的推廣和新藥研發(fā)，但是也為社會(huì)提供了可以共享的科學(xué)數(shù)據(jù)和資源。至于結(jié)果是否可能由于利益緣故存在偏倚，難以評(píng)價(jià)，只能認(rèn)為是目標(biāo)和設(shè)計(jì)的不同而已。監(jiān)測(cè)網(wǎng)的質(zhì)量是關(guān)鍵，除十分關(guān)注此領(lǐng)域行情和學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)的少數(shù)人外，多數(shù)臨床醫(yī)師很少能夠就此進(jìn)行評(píng)價(jià)。但可供參考的是，普遍性監(jiān)測(cè)的菌株構(gòu)成上有助于大致了解參與單位的醫(yī)療護(hù)理及其實(shí)驗(yàn)室水平。如果肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等苛養(yǎng)菌的菌株很少或血液標(biāo)本中凝固酶陰性葡萄球菌比例很高，提示參與單位醫(yī)護(hù)質(zhì)量和微生物實(shí)驗(yàn)室水平存在較大差距。倘若這樣的參與單位不止一家，則整個(gè)監(jiān)測(cè)網(wǎng)的質(zhì)量就會(huì)受到影響。

2.2 主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)

一般說(shuō)主動(dòng)監(jiān)測(cè)質(zhì)量好于被動(dòng)監(jiān)測(cè)。限于人力、物力和財(cái)力，被動(dòng)監(jiān)測(cè)在我國(guó)仍然是常被采用的方法，如全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）的常規(guī)監(jiān)測(cè)網(wǎng)（原稱(chēng)B網(wǎng)）和多數(shù)地方性監(jiān)測(cè)網(wǎng)。其最主要不足是各個(gè)參與實(shí)驗(yàn)室操作的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化在掌握上存在差異，而且一般沒(méi)有最小抑菌濃度（MIC）測(cè)定。新頒發(fā)的《全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)技術(shù)方案（2016版）》（國(guó)衛(wèi)合〔2006〕2號(hào)）提出新的改進(jìn)和統(tǒng)一要求，可望對(duì)改善監(jiān)測(cè)質(zhì)量有所幫助，關(guān)鍵是真正落實(shí)、切實(shí)執(zhí)行。

2.3 樣本量、代表性和標(biāo)本類(lèi)型構(gòu)成

一般總是認(rèn)為樣本量越大越好，可以減少抽樣誤差和偏倚，這是誤解。樣本量服從于研究目的和研究設(shè)計(jì)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。代表性很重要，國(guó)外監(jiān)測(cè)網(wǎng)以目標(biāo)監(jiān)測(cè)即主動(dòng)監(jiān)測(cè)居多，代表性問(wèn)題不是很突出，但偶爾會(huì)有以經(jīng)濟(jì)手段收集菌株等不端行為；而國(guó)內(nèi)監(jiān)測(cè)網(wǎng)以普遍性監(jiān)測(cè)為主，某些監(jiān)測(cè)網(wǎng)標(biāo)本主要來(lái)自東中部大城市3級(jí)醫(yī)院，難以用來(lái)指導(dǎo)全國(guó)。除了少數(shù)主動(dòng)或目標(biāo)監(jiān)測(cè)外，國(guó)內(nèi)大多監(jiān)測(cè)網(wǎng)存在的一個(gè)突出問(wèn)題是非無(wú)菌部位標(biāo)本特別是痰標(biāo)本占比高達(dá)40%～50%，其中大部分不是責(zé)任病原體，而是定植菌。因?yàn)槎ㄖ簿隗w內(nèi)長(zhǎng)期存在，歷經(jīng)抗菌藥物選擇（人總有多次應(yīng)用抗菌藥物的經(jīng)歷），耐藥性自會(huì)高于致病菌，導(dǎo)致耐藥率高估。

3 臨床運(yùn)用細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)資料需要注意的問(wèn)題

3.1 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)通常不要進(jìn)行橫向或直接縱向比較

各監(jiān)測(cè)網(wǎng)的目的、設(shè)計(jì)不同，可比性不強(qiáng)，不宜隨意比較。美國(guó)和歐洲所用抗菌藥物敏感試驗(yàn)（AST）敏感性折點(diǎn)不同。于此，一些臨床醫(yī)師可能并不了解，在閱讀和分析歐美的監(jiān)測(cè)報(bào)告和數(shù)據(jù)時(shí)需要特別謹(jǐn)慎，不能橫向互相比較。美國(guó)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）的敏感性折點(diǎn)近年來(lái)做了多次修改，不同年份或時(shí)期的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)如果不作校正也不能縱向比較。對(duì)于經(jīng)常聽(tīng)到甚至見(jiàn)于文字的“近年XX抗菌藥物耐藥率顯著增加”的說(shuō)法要分析其縱向比較的文獻(xiàn)依據(jù)及其科學(xué)性。我國(guó)采用CLSI折點(diǎn)界定標(biāo)準(zhǔn)，但有些實(shí)驗(yàn)室并沒(méi)有緊跟其修改標(biāo)準(zhǔn)，造成一些混亂。為避免混亂，《全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)技術(shù)方案（2016版）》規(guī)定報(bào)告抑菌圈直徑（mm）、MIC（μg/mL），而不接受僅為“耐藥（R）”“中介（I）”、劑量依賴(lài)敏感（SDD）、“敏感（S）”的報(bào)告結(jié)果。這里也提醒地方監(jiān)測(cè)網(wǎng)注意，要由主辦單位按CLSI最新折點(diǎn)統(tǒng)一計(jì)算敏感率和耐藥率，不能按實(shí)驗(yàn)室各自報(bào)告的耐藥或敏感進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

3.2 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單地或直接用于臨床患者的抗菌治療選擇

基于群體流行病學(xué)的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)之于具體臨床患者的抗菌治療不能搬用、套用，就像臨床查房分析診斷和鑒別診斷時(shí)總是愛(ài)說(shuō)某病發(fā)病率很高，但絕不意味該患者就是這個(gè)病。群體規(guī)律能否用于個(gè)體最重要的是運(yùn)用臨床思維對(duì)個(gè)體進(jìn)行評(píng)估，即根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、已有的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查資料，分析其是否為感染、可能是什么病原體、有無(wú)耐藥危險(xiǎn)因素、需要做怎樣的進(jìn)一步診斷檢測(cè)特別是病原體檢測(cè)，再結(jié)合耐藥監(jiān)測(cè)資料，選擇可能敏感的抗菌藥物進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)性治療。48～72 h后根據(jù)治療反應(yīng)和病原學(xué)及其藥敏檢測(cè)結(jié)果再次評(píng)估，回顧和作出下一步處理即所謂抗菌藥物時(shí)間（Antibiotic Time Out）[9]，其要點(diǎn)包括：患者是否具有抗菌藥物治療指征的感染？所用藥物及其劑量和給藥途徑準(zhǔn)確與否？抗菌藥物能否更有針對(duì)性（降階梯）？療程多長(zhǎng)為宜？可見(jiàn)。臨床上應(yīng)將耐藥監(jiān)測(cè)資料和耐藥性評(píng)估融入感染性疾病診斷治療的基本原則和程序，而非單純從數(shù)據(jù)出發(fā)。此外，應(yīng)將細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)資料與本地或本單位耐藥資料結(jié)合進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)更新的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎指南尤其強(qiáng)調(diào)參考所在醫(yī)院和科室（如ICU）藥敏監(jiān)測(cè)資料選擇抗菌治療[10]。這就要求加強(qiáng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，提高水平，完善資料分析匯總和及時(shí)向臨床反饋。當(dāng)然，缺少所在醫(yī)院或所在地方耐藥監(jiān)測(cè)資料時(shí)，應(yīng)當(dāng)遵循全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)資料凡耐藥率高于30%的藥物不能用于經(jīng)驗(yàn)性治療的警戒線。

3.3 關(guān)注某些特殊藥物的AST問(wèn)題

耐藥監(jiān)測(cè)的基本技術(shù)是體外AST，這是目前檢測(cè)抗菌藥物抗菌活性最為實(shí)用和公認(rèn)的方法，但非盡善盡美。AST檢測(cè)結(jié)果受到一些因素包括培養(yǎng)基的影響，突出例子便是頭孢克洛，它在培養(yǎng)基中非常容易降解，35℃培養(yǎng)24 h其活性?xún)H剩10%,而在按標(biāo)準(zhǔn)采用4℃可以保存3周的M-H培養(yǎng)基進(jìn)行藥敏測(cè)定其活性會(huì)喪失2/3,故應(yīng)當(dāng)使用48 h內(nèi)新鮮配制的培養(yǎng)基[4,11]。因而按常規(guī)方法測(cè)定的頭孢克洛耐藥并不意味臨床治療無(wú)效。另有研究顯示帕尼培南在常規(guī)應(yīng)用的M-H培養(yǎng)基中其抗銅綠假單胞菌活性的假性降低，認(rèn)為是培養(yǎng)基富含的堿性氨基酸與藥物分子競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)外膜孔通道，影響藥物與青霉素結(jié)合蛋白的結(jié)合[12-13]。關(guān)于體外藥敏可信性爭(zhēng)議最大的則是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物特別是阿奇霉素對(duì)肺炎鏈球菌耐藥問(wèn)題[14-15]，因?yàn)樗幬锏竭_(dá)體內(nèi)迅速在吞噬細(xì)胞和組織中濃集，而血清藥物濃度很低。根據(jù)志愿者的研究，標(biāo)準(zhǔn)方案口服阿奇霉素250 mg共5天（首劑加倍），在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后其肺泡上皮襯液濃度高于血清濃度10倍，肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度是血清濃度的400倍以上[16]。聚集在巨噬細(xì)胞內(nèi)的阿奇霉素受到細(xì)菌刺激時(shí)能很快至細(xì)胞外[17]，對(duì)胞內(nèi)菌和胞外菌均發(fā)揮作用。因此基于血清抗菌藥物濃度與MIC比對(duì)的敏感性折點(diǎn)劃定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)阿奇霉素顯然是不適合的，多位作者建議應(yīng)當(dāng)修改肺炎鏈球菌對(duì)阿奇霉素的折點(diǎn)[16,18]。此外，阿奇霉素肺炎鏈球菌體外耐藥的臨床意義也有不少研究。早期研究認(rèn)為泵出機(jī)制介導(dǎo)的低水平耐藥（MIC≤32 mg/L）時(shí)治療肺炎鏈球菌肺炎臨床仍然有效，而靶位突變介導(dǎo)的高水平耐藥（MIC≥64 mg/L）則易導(dǎo)致治療失敗[16]。但是近年來(lái)有些研究表明，阿奇霉素治療肺炎鏈球菌作為主要致病菌的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）或其他呼吸道感染仍具良好的療效，與MIC水平或耐藥機(jī)制不相關(guān)[18-20]；亦有報(bào)道肺炎鏈球菌大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥株感染與敏感株比較，并不影響臨床病情嚴(yán)重程度[21]。饒有興趣的是，28項(xiàng)近1 000例重癥CAP的薈萃分析顯示，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)方案（一般為聯(lián)合治療）與非大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)方案比較病死率降低18%，β-內(nèi)酰胺/大環(huán)內(nèi)酯方案較β-內(nèi)酰胺/喹諾酮方案病死率亦趨降低；而在非重癥CAP大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的輔助治療獲益研究結(jié)果卻不一致?，F(xiàn)在認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)于肺炎鏈球菌即使因?yàn)槟退幎糠值叵魅趿丝咕钚?，但是它的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制肺炎鏈球菌重要致病毒素肺炎鏈球菌溶血素產(chǎn)生[22]等多效性的有益作用，仍然不失為治療肺炎鏈球菌肺部感染的有效藥物，特別是聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類(lèi)用于在重癥患者的治療[23]。

回到耐藥監(jiān)測(cè)主題，首先應(yīng)當(dāng)肯定其在制訂抗菌藥物政策以控制耐藥和指導(dǎo)臨床合理用藥方面的重要價(jià)值。提高監(jiān)測(cè)質(zhì)量和數(shù)據(jù)正確解讀是關(guān)鍵，AST預(yù)測(cè)臨床結(jié)果不是體外測(cè)的數(shù)據(jù)，而是強(qiáng)調(diào)對(duì)數(shù)據(jù)的解釋?zhuān)糜谥笇?dǎo)臨床治療，不是單看體外的結(jié)果，而是強(qiáng)調(diào)用藥的療效。

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本文編輯：張鈺

Clinical Interpret and Use of Data of Antibiotic Resistance Surveillance Network

He Li-xian
(Zhongshan Hospital Aff liated to Fudan University, Shanghai 200032, China)

Clinicians need to know the current situation and dynamic change of antibiotic resistance by resistance surveillance network to increase consciousness of antibiotc policy implement. The comparability should be noticed during horizontal and vertical comparisons between the data from different surveillance networks. The data of surveillance network should not be used for the antibiotic therapy of individual patient simple, which should be combined with the local antibiotic resistance data and the condition of patient. The in vitro sensitivities to cefeclor, panipenem and macrolids are inf uenced notably by the medium and pharmacokinetic characteristic, of which the results should be explained with caution.

Clinic; Antibiotic; Antibiotic Resistance Surveillance Network

R446

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.001

2016 - 12 - 17

何禮賢，男，教授。研究方向：肺部感染、醫(yī)院感染控制。E-mail：lixianhe@aliyun.com