秦 偉，王曉雪，杜雯雯，崔 剛

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

·本期特稿·

藥源性血小板減少癥的研究進(jìn)展Δ

秦 偉*，王曉雪，杜雯雯，崔 剛#

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.001

血小板是一類小的盤狀無核細(xì)胞，存在于血液循環(huán)中，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。血小板的正常壽命為7～10 d，約1/3的血小板儲(chǔ)存在脾臟中，因脾臟大小不同，故血小板的儲(chǔ)存數(shù)目會(huì)發(fā)生變化[1-2]。在穩(wěn)態(tài)條件下，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量取決于3個(gè)方面的因素：(1)血小板產(chǎn)生的數(shù)量，即由造血干細(xì)胞分化而來的血小板的數(shù)量；(2)進(jìn)入血液循環(huán)的血小板的數(shù)量，不包括脾臟中儲(chǔ)存的血小板的數(shù)量；(3)血小板被破壞的數(shù)量，血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)吞噬而被破壞，從而實(shí)現(xiàn)更新[1]。血小板在血流中保持無活性狀態(tài)，當(dāng)血管受到損傷時(shí)，血小板被激活而發(fā)揮凝血功能[3]。血小板不但在凝血過程中起到非常重要的作用，而且由于其對(duì)不同疾病狀態(tài)的敏感性不同，可以作為非常有價(jià)值的炎性標(biāo)記。除此之外，血小板與心血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)[3]。因此，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量及功能對(duì)于機(jī)體非常重要。當(dāng)機(jī)體的血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)，黏膜、皮膚、肺、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿生殖道中發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高[1-2]?，F(xiàn)對(duì)血小板減少癥的特征、病因及藥源性血小板減少癥的病理機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 血小板減少癥的定義

血小板減少癥的定義為血小板計(jì)數(shù)<150×109/L。血小板計(jì)數(shù)(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L為重度減少。大多數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L時(shí)無任何癥狀，對(duì)實(shí)施外科手術(shù)沒有影響；血小板計(jì)數(shù)為(30～50)×109/L時(shí)很少出現(xiàn)紫癜，但在受到外傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血增多；血小板計(jì)數(shù)為(10～30)×109/L時(shí)，機(jī)體可能出現(xiàn)微創(chuàng)斑性出血；血小板計(jì)數(shù)<10×109/L時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)自發(fā)性出血、瘀點(diǎn)和瘀傷的風(fēng)險(xiǎn)增加；血小板計(jì)數(shù)<5×109/L時(shí)，黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加[4-5]。對(duì)于惡性腫瘤患者，血小板減少癥被分為4級(jí)：1級(jí)血小板減少癥患者的血小板計(jì)數(shù)為(75～150)×109/L，2級(jí)血小板減少癥為(50～75)×109/L，3級(jí)血小板減少癥為(25～50)×109/L，4級(jí)血小板減少癥為<25×109/L[6]。

2 血小板減少癥的病因及病理機(jī)制

導(dǎo)致血小板減少癥的病因有很多，細(xì)菌及病毒感染、肝臟疾病、腎臟疾病、酗酒、妊娠、手術(shù)以及使用藥物等因素都能夠誘發(fā)血小板減少癥[1-2]。其中藥源性血小板減少癥是門診最常見的血小板減少癥之一，歐洲和美國(guó)的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，藥源性血小板減少癥的年發(fā)病率為10例/100萬(wàn)人，其在老年人和住院患者中的年發(fā)病率可能更高[7]?；颊咴谑褂盟幬镞^程中如果出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)急劇下降，均因考慮藥源性血小板減少癥的發(fā)生。大多數(shù)藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥為中度至重度血小板減少癥，患者的血小板計(jì)數(shù)最低為20×109/L[8]，微創(chuàng)傷性出血及自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，成為危及健康的隱患。藥物誘導(dǎo)血小板計(jì)數(shù)降低主要通過2種途徑：(1)抑制造血干細(xì)胞向血小板分化的過程，包括抑制巨核細(xì)胞的分化、成熟以及血小板的成熟脫落，化療藥主要通過這一途徑誘導(dǎo)血小板計(jì)數(shù)降低[9]；(2)誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，識(shí)別血小板上的糖蛋白，通過免疫反應(yīng)破壞血小板，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)降低[7，9]。

3 藥物對(duì)血小板形成過程的影響

化療藥等多種藥物都是通過抑制血小板形成過程而導(dǎo)致血小板減少癥[9]。然而，這些藥物抑制血小板形成過程中的哪些環(huán)節(jié)或者哪些信號(hào)通路，還未被闡明。因此，本綜述總結(jié)了血小板形成過程中的關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵調(diào)控分子，為該類藥物的研究提供思路。

血小板由造血干細(xì)胞分化而來，在健康的成年人體內(nèi)，血小板的形成主要通過3個(gè)過程：(1)造血干細(xì)胞分化為巨核細(xì)胞的前體細(xì)胞(MK-P)，MK-P進(jìn)一步分化為巨核細(xì)胞；(2)巨核細(xì)胞經(jīng)過核內(nèi)有絲分裂、胞質(zhì)成熟的過程成為成熟的巨核細(xì)胞；(3)成熟巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)展形成血小板前體，血小板脫落形成成熟的血小板[10-11]。這3個(gè)過程在空間和時(shí)間上分別受到多種轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路、黏附分子、細(xì)胞因子和趨化因子的調(diào)控。

造血干細(xì)胞能夠向MK-P或紅細(xì)胞的前體細(xì)胞(ME-P)等2個(gè)方向分化，血小板生成素(TPO)/其受體(Mpl)信號(hào)通路能夠控制該過程[12-13]。TPO/Mpl通過酪氨酸激酶JAK2激活下游轉(zhuǎn)錄因子KLF1的表達(dá)，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄因子FLI1的表達(dá)，KLF1促進(jìn)ME-P的生成，F(xiàn)LI1促進(jìn)MK-P的生成。因此，TPO/Mpl信號(hào)增強(qiáng)時(shí)，造血干細(xì)胞向ME-P方向分化；反之，則向MK-P方向分化[14]。原癌基因MYB在決定造血干細(xì)胞向MK-P、ME-P分化方向中同樣起到了重要的作用，MYB通過誘導(dǎo)紅細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子KLF1的表達(dá)促進(jìn)ME-P的生成[15-18]。與此同時(shí)，MYB又通過誘導(dǎo)microRNA miR-486-3p，降低轉(zhuǎn)錄因子MAF(能夠促進(jìn)巨核細(xì)胞生成)的表達(dá)，使造血干細(xì)胞向ME-P方向分化[19]。TPO/Mpl信號(hào)通路還能夠通過誘導(dǎo)miR-150-5p降低MYB的表達(dá)，使MK-P方向分化得到增強(qiáng)[20-21]。因此，TPO/Mpl信號(hào)通路既能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞向ME-P方向分化，同時(shí)又能夠促進(jìn)其向MK-P方向分化。除此之外，轉(zhuǎn)錄因子GATA1在這一過程也起到重要作用，可促進(jìn)造血干細(xì)胞向MK-P方向分化[22-23]。

巨核細(xì)胞的成熟過程同樣受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，F(xiàn)LI1與轉(zhuǎn)錄因子GATA1、FOG1協(xié)同激活巨核細(xì)胞和血小板特異性受體MPL、GP2B(血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa復(fù)合物的成分)、GP9(血小板糖蛋白GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ復(fù)合物的成分)等基因的表達(dá)[22-23]。GATA1通過激發(fā)cyclin D1(CCND1)的表達(dá)促進(jìn)巨核細(xì)胞的多核化過程[24]。同時(shí)，RUNX1通過調(diào)控MYL9、MYH9、MYH10等基因的表達(dá)影響巨核細(xì)胞的成熟過程[25-26]。此外，鳥嘌呤核苷酸交換因子-H1(GEF-H1)和上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2在巨核細(xì)胞核內(nèi)有絲分裂期間被順序下調(diào)[27]，隨后在WASP信號(hào)通路的作用下，由膜內(nèi)陷觸發(fā)肌動(dòng)蛋白裝配引發(fā)巨核細(xì)胞細(xì)胞膜的變化[28]，在細(xì)胞因子CXCL12及其受體調(diào)控下從巨核細(xì)胞成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移至血管壁[29]。同時(shí)，細(xì)胞骨架GPIba-filaminA-肌動(dòng)蛋白的連接促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟、血小板釋放和維持正常血小板形態(tài)[30]。

巨核細(xì)胞成熟后，其細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)展、脫落形成成熟的血小板，這一過程同樣受到多種分子的調(diào)控，包括GATA1激活轉(zhuǎn)錄因子NFE2的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)TUBB1(編碼蛋白為微管的主要成分)等基因的表達(dá)[31-32]。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白參與血管周圍生物膜中的血小板脫落，包括vWF、纖維蛋白原、纖連蛋白和血管細(xì)胞黏附分子1[33]。S1P及其受體S1pr1促進(jìn)血小板前體細(xì)胞細(xì)胞膜向血管伸展[34]，最后在WASP信號(hào)通路的作用下進(jìn)入血管[35]。

除上述過程外，血小板還有一種快速生成的方式。在血小板的數(shù)量減少或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞介素1α表達(dá)上調(diào)，破壞巨核細(xì)胞微管的形成，促使巨核細(xì)胞形成一種動(dòng)態(tài)形式，這種動(dòng)態(tài)形式的巨核細(xì)胞能夠迅速釋放大量的血小板[36]。這一過程同時(shí)又能夠被TPO所抑制[36]，因此，推測(cè)TPO與白細(xì)胞介素1α在維持巨核細(xì)胞形態(tài)、控制血小板數(shù)量時(shí)存在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，從而保證血小板數(shù)量的穩(wěn)態(tài)。

4 藥物誘導(dǎo)免疫型血小板減少癥

藥物除能抑制血小板形成外，還能通過誘導(dǎo)免疫反應(yīng)導(dǎo)致血小板減少癥。多種藥物都能導(dǎo)致免疫型血小板減少癥，主要包括以下幾類：(1)肝素類，包括普通肝素以及低分子肝素；(2)金雞納生物堿類，包括奎寧、奎尼丁等；(3)血小板抑制劑類，包括阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班等；(4)抗風(fēng)濕藥，包括金制劑、D-青霉胺等；(5)抗菌藥物，包括利福平、磺胺類藥物、萬(wàn)古霉素和利奈唑胺等；(6)鎮(zhèn)靜和抗驚厥藥，包括卡馬西平、苯妥英、丙戊酸和地西泮等；(7)組胺H2受體阻斷劑，包括西咪替丁、雷尼替丁等；(8)非甾體抗炎藥，包括對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬等；(9)利尿劑，包括氫氯噻嗪等；(10)化療藥和免疫抑制劑，包括氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、環(huán)孢素、利妥昔單抗等[37]。

藥物引起免疫性血小板減少癥的作用機(jī)制主要包括以下幾種：(1)藥物作為半抗原與膜蛋白共價(jià)結(jié)合，形成的抗原被半抗原依賴型抗體所識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。小分子物質(zhì)(如藥物)被認(rèn)為只有當(dāng)與載體分子(通常是蛋白質(zhì))共價(jià)連接時(shí)才具有免疫原性[38]。藥物-蛋白質(zhì)加合物誘導(dǎo)的抗體對(duì)藥物(或稱為半抗原)具有很大特異性[38-40]。因此，早期研究者認(rèn)為，在藥源性血小板減少癥患者中發(fā)現(xiàn)的藥物依賴性抗體是半抗原特異性(或藥物特異性)[39]。這個(gè)機(jī)制可能是大劑量使用青霉素及頭孢菌素類抗菌藥物導(dǎo)致血小板減少癥的“元兇”[40]。(2)奎寧、磺胺類藥物和非甾體抗炎藥等藥物能夠直接誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，隨后抗體與血小板表面的糖蛋白緊密結(jié)合產(chǎn)生免疫反應(yīng)，該類藥物誘導(dǎo)的特異性抗體主要識(shí)別血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠb/Ⅴ/Ⅸ復(fù)合物，這2種復(fù)合物分別為纖維蛋白原和vonWillebrand因子的受體。上述藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥的特點(diǎn)是僅在藥物存在時(shí)發(fā)生抗原抗體反應(yīng)[41-42]。(3)血小板抑制劑替羅非班、依替巴肽等藥物被廣泛用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄，其常見并發(fā)癥是急性血小板減少癥，通常是血小板輕度減少，但有時(shí)能引發(fā)血小板重度減少甚至危及生命。這類藥物與血小板表面的糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa上的特異性位點(diǎn)結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板-纖維蛋白原相互作用，從而抑制血栓形成。與此同時(shí)，這種結(jié)合使得GP Ⅱb/Ⅲa發(fā)生構(gòu)象改變，形成新的抗原決定簇并被特異性抗體所識(shí)別。這些抗體可能天然存在，因此，在患者首次使用藥物數(shù)小時(shí)后便會(huì)發(fā)生血小板減少癥[43]。(4)阿昔單抗是一種能夠特異性識(shí)別血小板糖蛋白GPⅢa的嵌合(人-小鼠)Fab片段，通過與GPⅢa結(jié)合而阻止血小板-纖維蛋白原相互作用。 阿昔單抗本身不引起血小板減少癥，因?yàn)槠淙狈ν淌杉?xì)胞識(shí)別抗體包被的血小板所需的Fc結(jié)構(gòu)域。在首次給予阿昔單抗的患者中，約1%的患者在開始輸注的數(shù)小時(shí)內(nèi)便發(fā)生急性血小板減少癥，其第2次輸注時(shí)急性血小板減少癥發(fā)生率>10%[44]；然而，部分患者卻在輸注后5～8 d才發(fā)生血小板減少癥[45]。阿昔單抗含有鼠源結(jié)構(gòu)，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生抗鼠源抗體，當(dāng)藥物與血小板糖蛋白GP Ⅲa結(jié)合后，能夠被抗鼠源抗體識(shí)別，導(dǎo)致血小板被免疫細(xì)胞破壞。首次暴露于阿昔單抗的患者發(fā)生急性血小板減少癥可能是由機(jī)體中預(yù)先存在的能夠識(shí)別鼠結(jié)構(gòu)元件的抗體引起的[45-46]。遲發(fā)性血小板減少癥可能是由新誘導(dǎo)的抗體引起的，因?yàn)榘⑽魡慰拱坏难“逶谥委熀?0～14 d仍然存在于血液循環(huán)中[45]。(5)在使用金鹽治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中，約1%的患者出現(xiàn)自身抗體破壞血小板的情況，并且在金鹽消除后仍然發(fā)揮作用[47]。這類自身抗體能夠與血小板表面糖蛋白GP Ⅴ等結(jié)合，誘發(fā)免疫反應(yīng)破壞血小板[48]。普魯卡因胺、磺胺類抗菌藥物、干擾素α和β均能誘導(dǎo)這種自身免疫性血小板減少癥[37]。(6)普通肝素或低分子肝素等藥物與血小板因子4結(jié)合形成免疫復(fù)合物，被特異性抗體識(shí)別，導(dǎo)致血小板破壞。使用低分子肝素的住院患者血小板減少癥的發(fā)生率為0.2%～0.8%，而使用普通肝素的住院患者達(dá)2.6%[49-50]。近期使用肝素治療的患者均應(yīng)考慮肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，首次使用肝素的患者可能在用藥后5～10 d內(nèi)發(fā)生血小板減少癥，再次使用肝素的患者可能會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生血小板減少癥。肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的患者會(huì)出現(xiàn)血小板輕度減少或血小板計(jì)數(shù)較基線降低50%[51]，手術(shù)患者的發(fā)生率比普通患者高，20%～50%的患者會(huì)發(fā)生血栓并發(fā)癥，并且可能影響動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)[52]。肝素誘導(dǎo)血小板減少癥會(huì)導(dǎo)致注射部位紅斑或皮膚壞死，甚至形成深靜脈血栓、肺栓塞、中風(fēng)或心肌梗死等嚴(yán)重后果。目前，最廣泛的檢測(cè)方法是采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血小板因子4/陰離子復(fù)合物。該方法具有高靈敏度(>97%)，但是特異性較低(74%～86%)，因?yàn)樵谖窗l(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的患者中同樣存在血小板因子4抗體[51，53]。如果懷疑或者實(shí)驗(yàn)室診斷確診為肝素誘導(dǎo)血小板減少癥，應(yīng)立即停止使用肝素，改為非肝素抗凝劑。研究結(jié)果表明，在不考慮血栓進(jìn)展時(shí)，肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的患者具有20%的院內(nèi)死亡率[54]。

5 展望

血液中血小板穩(wěn)態(tài)的維持由3個(gè)方面因素決定：血小板的形成、血小板在脾臟中的儲(chǔ)存及血小板的破壞。藥源性血小板減少癥導(dǎo)致血液中血小板的數(shù)量減少，打破了這3個(gè)方面因素的平衡。在研究藥源性血小板減少癥的病理機(jī)制時(shí)，應(yīng)該綜合考慮這3個(gè)方面因素?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，藥源性血小板減少癥的病理機(jī)制主要有2種：(1)抑制造血干細(xì)胞向血小板分化的過程，包括抑制巨核細(xì)胞的分化、成熟以及血小板的成熟脫落；(2)誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，識(shí)別血小板上的糖蛋白，通過免疫反應(yīng)破壞血小板。對(duì)于第一種病理機(jī)制的研究還不成熟，同時(shí)，關(guān)于藥物對(duì)脾臟儲(chǔ)存及釋放血小板的影響也少有報(bào)道，這2個(gè)方面的研究將會(huì)對(duì)進(jìn)一步揭示藥源性血小板減少癥的病理機(jī)制產(chǎn)生重要的意義。

免疫型血小板減少癥的特征可以總結(jié)為：(1)發(fā)病時(shí)間上的不確定性。由于不同藥物通過不同的方式形成抗原，依賴的抗體種類也不同，因此發(fā)病時(shí)間可能是用藥后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，也可能是數(shù)日后。(2)后果的嚴(yán)重性。發(fā)病后可能導(dǎo)致血小板重度減少，甚至危及生命。(3)個(gè)體的差異性。不同個(gè)體的抗體數(shù)目和種類不同，接觸藥物后的免疫反應(yīng)差異較大，需開展個(gè)體化監(jiān)測(cè)。因此，在藥物使用過程中及使用結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。關(guān)于免疫型血小板減少癥的病理機(jī)制、診斷方法、治療策略等方面還有許多未闡明或需要優(yōu)化的內(nèi)容，需要進(jìn)一步研究。

現(xiàn)階段臨床使用的藥物中，很多能夠誘發(fā)血小板減少癥，限制了這些藥物在臨床上的應(yīng)用。本文總結(jié)了血小板的基本知識(shí)、血小板減少癥的特征、病因及藥源性血小板減少癥的病理機(jī)制，以期為藥源性血小板減少癥的診斷、預(yù)防及治療提供理論幫助。

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國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(No.81401507、No.81503175)；中日友好醫(yī)院院級(jí)課題項(xiàng)目(No.2014-2-MS-8、No.2014-3-QN-27)

R966；R992；R979.9

A

1672-2124(2017)05-0577-04

2017-02-28)

*藥師。研究方向：分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、藥物毒理學(xué)。E-mail：yd06413qw@126.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測(cè)、藥物分析、藥物臨床試驗(yàn)、中藥成藥性研究。E-mail：cuigang0929@163.com