嚴(yán)旭亮，代靈巧，曾巧英

(哈密地區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科，新疆 哈密 839000)

·綜 述·

抗高血壓藥致不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

嚴(yán)旭亮*，代靈巧，曾巧英

(哈密地區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科，新疆 哈密 839000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.049

高血壓病的病程過(guò)長(zhǎng)可損害患者的心、腦、腎等重要器官，是引起冠心病、腦卒中、腎功能不全的重要危險(xiǎn)因素，也會(huì)增加心血管病患者的病死率[1]。高血壓病患者需終身服用藥物，但多數(shù)患者的血壓控制并不理想。2015年《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》指出，2012年我國(guó)18歲及以上成年人高血壓病發(fā)病率為25.2%，約為2.7億人，呈上升趨勢(shì)；對(duì)高血壓病的知曉率為46%，治療率為41%，而控制率僅為14%。這表明我國(guó)高血壓病的發(fā)病率高，對(duì)高血壓病、治療藥物及藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不足，患者用藥依從性有待提高?，F(xiàn)分析抗高血壓藥的不良反應(yīng)及針對(duì)特殊人群及多種相關(guān)性疾病的高血壓病患者的用藥情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 抗高血壓藥引起的不良反應(yīng)

1.1 體位性低血壓

體位性低血壓是由于體位改變發(fā)生的低血壓，多見(jiàn)于老年人，服用抗高血壓藥為其發(fā)病原因之一[2]。由于腦部暫時(shí)性缺血，患者可表現(xiàn)為站立不穩(wěn)、視力模糊、頭暈?zāi)垦＃瑖?yán)重時(shí)甚至發(fā)生暈厥。為避免體位性低血壓的發(fā)生，高血壓病患者尤其是長(zhǎng)期臥床或老年患者，服藥后應(yīng)注意休息。相關(guān)研究結(jié)果顯示，易導(dǎo)致體位性低血壓的抗高血壓藥物包括α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、單胺氧化酶抑制藥、交感神經(jīng)遞質(zhì)耗竭劑、血管擴(kuò)張藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)及利尿劑等。

1.2 對(duì)男性性功能的影響

研究結(jié)果顯示，許多抗高血壓藥對(duì)性功能有不同程度的影響，這也是導(dǎo)致部分患者服藥依從性差的重要原因。引起陽(yáng)痿的抗高血壓藥主要有利尿劑和β受體阻斷劑[3]。因此，患者在服用此類(lèi)抗高血壓藥時(shí)，應(yīng)在醫(yī)師監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，適當(dāng)減量或選用對(duì)性功能較小的抗高血壓藥，如ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)等。

1.3 ACEI引起的干咳

干咳是ACEI類(lèi)抗高血壓藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)[4-5]，有時(shí)甚至是頑固性干咳，多發(fā)生于夜間，且于夜間或平臥時(shí)加重，尤其好發(fā)于非吸煙者和婦女。其原因主要為ACEI可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使緩基肽水解減少，緩激肽作為炎性介質(zhì)可引起緩激肽效應(yīng)，其增多會(huì)導(dǎo)致咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等癥狀。干咳者可給予硫酸亞鐵治療，1次0.3 g、1日3次；或給予直接作用于血管緊張素受體的ARB進(jìn)行替代治療。

1.4 腎毒性

ACEI或ARB擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈的效果大于擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，腎小球?yàn)V過(guò)壓下降、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降、血肌酐(Scr)和血清鉀離子升高，會(huì)加重腎功能不全患者病情[6-8]。因此，在用藥初期的2個(gè)月內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者Scr，如Scr輕度上升(<30%)，不需停藥；如Scr升幅>30%～50%，應(yīng)減量或停藥，并應(yīng)提示存在腎缺血的可能；雙側(cè)腎狹窄患者應(yīng)禁用ACEI。

1.5 降壓灌注不良綜合癥

應(yīng)用抗高血壓藥治療時(shí)，如果藥物作用過(guò)強(qiáng)、血壓降幅過(guò)大、降速過(guò)快，可加重原有心、腦、肝、腎血管的供血不足，甚至引起休克，引起心腦腎血管閉塞綜合癥。當(dāng)血壓下降≥25%時(shí)，即易出現(xiàn)降壓灌注不良綜合癥[9]，如夜間人體血壓處于低谷和血液對(duì)組織灌注不足時(shí)，易誘發(fā)缺血性腦卒中。降壓灌注不良綜合癥常見(jiàn)于60歲以上老人和慢性高血壓病患者，合并有冠心病、腦動(dòng)脈硬化的患者更易發(fā)生。因此，應(yīng)用抗高血壓藥時(shí)應(yīng)遵循“降壓宜緩不宜急、下降不宜過(guò)快”的原則。

1.6 心跳過(guò)緩

β受體阻斷劑可以減慢心率，引發(fā)嚴(yán)重的心跳過(guò)緩；供血不足而發(fā)生缺血、缺氧，從而導(dǎo)致頭暈、乏力等癥狀[1，4]。因此，對(duì)于有哮喘、心源性休克、慢性阻塞性肺疾病、失代償性心力衰竭、心房傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重外周動(dòng)脈疾病、病態(tài)竇房結(jié)綜合癥、有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩及低血壓患者應(yīng)避免使用β受體阻斷劑；高血壓病患者在使用β受體阻斷劑過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注心率變化，從小劑量開(kāi)始用藥，避免突然停藥[10]。

1.7 低鉀血癥及血尿酸增高

噻嗪類(lèi)利尿劑在排鈉、利尿的同時(shí)，還有排鉀作用[3]，患者長(zhǎng)期使用該類(lèi)藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)鈉、鉀、氯等電解質(zhì)指標(biāo)。同時(shí)，該類(lèi)藥物在增加近端腎小管鈉離子重吸收的同時(shí)，也會(huì)增加尿酸的重吸收，導(dǎo)致血尿酸升高，痛風(fēng)患者禁用此類(lèi)藥物，高尿酸血癥患者應(yīng)慎用。高血壓病指南推薦的抗高血壓藥中，ARB類(lèi)藥物氯沙坦鉀可增加尿酸排泄，具有一定程度的降尿酸作用[11]。因此，氯沙坦鉀與噻嗪類(lèi)利尿劑合用，可在一定程度上緩解后者升高血尿酸的不良反應(yīng)。

1.8 水腫及反射性心動(dòng)過(guò)速

CCB能引起水腫，多發(fā)生在脛前踝部[7，12]。ACEI有擴(kuò)張靜脈作用，聯(lián)用后能拮抗二氫吡啶類(lèi)藥物，避免踝部水腫的發(fā)生。二氫吡啶類(lèi)CCB使交感神經(jīng)活性上升致心動(dòng)過(guò)速，ACEI類(lèi)對(duì)交感神經(jīng)有抑制作用，兩者聯(lián)用可避免直立性低血壓，且β受體阻斷劑也可拮抗二氫吡啶類(lèi)藥物引起的心動(dòng)過(guò)速[13]。

2 特殊人群使用抗高血壓藥的監(jiān)護(hù)

2.1 老年患者

相關(guān)研究結(jié)果顯示，約50%的60歲以上老年患者患有高血壓病，且大部分老年患者合并有糖尿病、冠心病等[6，14]。高血壓病易致靶器官損害和心血管疾病，故老年高血壓病的治療存在一定困難，患者常難以達(dá)到血壓控制目標(biāo)；患者常服用多種藥物，故治療時(shí)需要考慮各種藥物間的相互作用，還需綜合考慮老年患者的病情等，故用藥時(shí)需慎重。目前的研究結(jié)果顯示，在抗高血壓藥中，CCB、ACEI、ARB適用于老年高血壓病患者的治療[15]。

2.2 妊娠期婦女

妊娠期高血壓病是指妊娠婦女出現(xiàn)的血壓異常升高，嚴(yán)重威脅母嬰生命，應(yīng)積極治療。由于有些藥物對(duì)胎兒會(huì)產(chǎn)生一定影響，故必須慎重選擇。相關(guān)指南規(guī)定，妊娠期不宜使用ACEI、ARB[16]和利尿劑；先兆子癇婦女除存在少尿情況，不宜使用利尿劑；臨產(chǎn)前半個(gè)月不宜使用CCB，以免抑制子宮平滑肌的收縮力，影響產(chǎn)程，在妊娠早、中期可以使用CCB，但禁止與硫酸鎂合用；不能長(zhǎng)期使用β受體阻斷劑，以避免胎兒生長(zhǎng)遲緩的可能。

2.3 兒童

兒童高血壓病以原發(fā)性為主[17]，考慮到抗高血壓藥可能影響兒童發(fā)育，因此對(duì)兒童高血壓病的確認(rèn)和藥物治療應(yīng)非常慎重[7]，從小劑量開(kāi)始使用，兒童高血壓病患者用藥期間要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)各種藥品不良反應(yīng)，及時(shí)處理、調(diào)整，兒童高血壓病的常用藥物包括ACEI、ARB和CCB。

2.4 司機(jī)、精密儀器操作或高空作業(yè)者

ARB、尼索地平、尼群地平等可引起頭暈、頭痛、步態(tài)不穩(wěn)等不良反應(yīng)，影響注意力和操作；或注意服藥與工作的間隔時(shí)間[18]，司機(jī)、精密儀器操作或高空作業(yè)者不宜選用。

3 多種相關(guān)性疾病高血壓病的監(jiān)護(hù)

3.1 腦血管病

控制血壓是二級(jí)預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵[19]。尼莫地平在降壓的同時(shí)還能擴(kuò)張腦血管，改善腦功能，腦血管病高血壓病患者可選用。急性腦卒中特別是缺血性腦卒中患者，若降壓過(guò)快、降的過(guò)低，加劇腦部供血不足，甚至導(dǎo)致血栓形成，因此此類(lèi)患者不應(yīng)急于降壓。

3.2 冠心病

穩(wěn)定性心絞痛治療目標(biāo)在于預(yù)防心肌梗死和猝死，一般首選β受體阻斷劑或長(zhǎng)效CCB或ACEI；心肌梗死后患者用ACEI、β受體阻斷劑和醛固酮受體拮抗劑；急性冠脈綜合癥可選用ACEI和β受體阻斷劑[19]。

3.3 心力衰竭

高血壓病合并心力衰竭的主要治療目標(biāo)是控制動(dòng)脈血壓、減輕心臟負(fù)荷；增加心輸出量、改善冠狀動(dòng)脈供血和心臟的收縮與舒張功能。癥狀較輕可用ACEI和β受體阻斷劑，不能耐受ACEI者可換用ARB，癥狀較重者可采用ACEI、β受體阻斷劑、ARB和醛固酮受體拮抗劑與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用[19]。

3.4 糖尿病

控制高血壓病合并糖尿病患者的血壓和血糖有利于防治或延緩冠心病、腦卒中和糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。藥物治療首選ACEI、ARB或CCB[19-20]，必要時(shí)可加小劑量利尿劑。ACEI可作為1型糖尿病防止腎損害的一線藥物，利尿劑、CCB、β受體阻斷劑可作為二線藥物或者聯(lián)合用藥。利尿劑和β受體阻斷劑宜小劑量使用。

3.5 慢性腎病

無(wú)論何種疾病所致的腎損害，控制高血壓對(duì)于防止腎臟病的持續(xù)進(jìn)展都非常重要[7]。腎臟疾病(包括糖尿病腎病)應(yīng)嚴(yán)格控制血壓(收縮壓/舒張壓)保持在<130 mm Hg/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，伴有蛋白尿(24 h>1 g)的患者，血壓應(yīng)控制到125 mm Hg/75 mm Hg，避免血壓驟降，注意觀察腎功能變化。該類(lèi)患者藥物治療應(yīng)首選ACEI或ARB類(lèi)藥物[2]，還可以與小劑量利尿劑、CCB、β受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)Scr>2 mg/dl時(shí)，推薦使用袢利尿劑。

3.6 高脂血癥

約50%的高血壓病患者伴有血脂異常，約50%的血脂異?；颊吆喜⒏哐獕翰7]。α受體阻斷劑特拉唑嗪等可降低膽固醇、三酰甘油，升高高密度脂蛋白，是治療高血壓病合并高脂血癥的理想藥物。CCB、ACEI、ARB對(duì)血脂影響比較小[7]。

3.7 H型高血壓病

伴同型半胱氨酸升高的高血壓病(即H型高血壓)占我國(guó)成年高血壓病發(fā)病率的75%。適量補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12可降低血漿半胱氨酸水平，控制血壓和同型半胱氨酸水平可減少心腦血管事件的發(fā)生率[7，19]。補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12以飲食調(diào)節(jié)為主，對(duì)高半胱氨酸血癥患者可給予葉酸0.4～2 mg/d和維生素B630 mg/d、維生素B12500 μg/d。

3.8 其他

近年來(lái)，由藥物引起的高血壓病發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，多由合并多種其他疾病的患者服用相關(guān)藥物引發(fā)。目前，公認(rèn)可引起血壓升高的藥物主要包括非甾體類(lèi)抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗抑郁藥、重組人促紅細(xì)胞生成素、避孕藥、抗菌藥物、抗腫瘤靶向治療藥、減輕鼻充血?jiǎng)┑?，某些?zhèn)痛藥如曲馬多、芬太尼，子宮收縮劑麥角新堿等也能使血壓升高[7，20]。高血壓病患者應(yīng)盡量避免使用上述藥物，一旦使用應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，血壓升高時(shí)應(yīng)立即停藥或調(diào)整劑量。

總之，目前高血壓病的治療已由單純降低血壓向預(yù)防和減少并發(fā)癥的發(fā)生轉(zhuǎn)變。臨床應(yīng)充分認(rèn)識(shí)抗高血壓藥的不良反應(yīng)，堅(jiān)持個(gè)體治療原則，提高患者用藥依從性，保證合理用藥。

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1672-2124(2017)05-0716-03

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*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：1441674279@qq.com