尹壽祥，姜 超

(馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科，安徽 馬鞍山 243000)

臨床藥師對腺垂體功能減退癥患者精神異常的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

尹壽祥*，姜 超

(馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科，安徽 馬鞍山 243000)

目的：探討臨床藥學(xué)參與1例腺垂體功能減退癥患者精神異常的藥學(xué)實(shí)踐。方法：對1例老年腺垂體功能減退癥藥物治療所致精神癥狀患者的資料進(jìn)行分析。結(jié)果：患者精神癥狀為大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致。臨床藥師積極參與患者治療，協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案，將注射用氫化考的松琥珀酸鈉調(diào)整為口服醋酸潑尼松片常規(guī)維持量，并給予奧氮平治療，患者精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)消失。結(jié)論：臨床藥師深入臨床，提供合理的藥物監(jiān)護(hù)，有利于避免與識別藥品不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后，促進(jìn)臨床合理用藥。

垂體功能減退； 糖皮質(zhì)激素； 精神異常

腺垂體功能減退癥是指因垂體或下丘腦多種病損導(dǎo)致腺垂體激素分泌減少，表現(xiàn)為甲狀腺、腎上腺、性腺等靶腺體功能減退[1]。該病 需給予相應(yīng)激素替代治療，其中以糖皮質(zhì)激素為主，治療過程中應(yīng)先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，然后再補(bǔ)充甲狀腺激素，以防止腎上腺危象的發(fā)生，應(yīng)激情況下需要適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素劑量[2]。需要注意的是，長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素可引起代謝(如水電解質(zhì)、血糖、血脂)紊亂、體質(zhì)量增加、出血、血壓異常、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[3]，還會引起興奮、煩躁不安等精神癥狀。現(xiàn)分析1例腺垂體功能減退癥患者精神異常的病歷資料，報告如下。

1 病例資料

某男性患者，72歲，因“反復(fù)胸悶7年，加重伴納差8 d”于2016年1月17日就診于馬鞍山市人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)?；颊哂?年前每次勞累、明顯活動后出現(xiàn)胸悶、氣促，活動耐量較前降低，呈陣發(fā)性，休息后可緩解。8 d前，因受涼上述癥狀再發(fā)加重，并伴有明顯納差、全身乏力，稍微活動后出現(xiàn)胸悶不適，伴有下肢輕度浮腫，偶有咳嗽、咳痰，咳白色黏液痰，量少，無頭暈、頭痛。門診擬以“冠心病、心律失常、心功能不全、高血壓病”收住我院心內(nèi)科。入院體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏44次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)138/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志萎靡、面部浮腫、口唇發(fā)紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，肺底可聞及明顯濕性啰音，未聞及干性啰音及胸膜摩擦音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，未聞及心包摩擦音，雙下肢輕度水腫。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血清游離三碘甲狀腺素3.36 pmol/L，血清游離四碘甲狀腺素7.90 pmol/L， 促甲狀腺激素4.868 mIU/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.90×1012/L，血紅蛋白92 g/L，血小板計(jì)數(shù)49×109/L；鉀離子濃度3.83 mmol/L，鈉離子濃度121.5 mmol/L，氯離子濃度87.4 mmol/L，總膽紅素36.78 μmol/L，葡萄糖3.58 mmol/L；氫化可的松下午3：00—5：00<27.6 nmol/L、上午7：00—9：00<27.6 nmol/L；促腎上腺皮質(zhì)激素<5.00 pg/ml；促黃體生成素0.26 mIU/ml，孕酮<0.20 ng/ml，睪酮<0.69 nmol/L。垂體磁共振成像結(jié)果：鞍區(qū)占位，考慮垂體腺瘤伴囊變可能。免疫球蛋白檢查結(jié)果：補(bǔ)體C 30.54 g/L，免疫球蛋白A 0.40 g/L，免疫球蛋白G 4.61 g/L。因患者血小板計(jì)數(shù)49×109/L↓，暫不予手術(shù)，2016年1月22日轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科予以進(jìn)一步診治。患者既往有高血壓病史18年，目前口服貝那普利(1次10 mg、1日1次)，血壓控制可，否認(rèn)精神病史及其他疾病，家族史中否認(rèn)傳染性疾病及類似病史，無食物、藥物過敏史。入院診斷：垂體腺瘤、垂體功能低下、冠心病、心律失常-竇性心動過緩、心功能Ⅲ級、高血壓病3級(極高危組)、電解質(zhì)紊亂、三系血細(xì)胞減少。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 治療經(jīng)過

2016年1月21日，心內(nèi)科予以注射用氫化考的松琥珀酸鈉250 mg、每8 h給藥1次、靜脈滴注。1月22日轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科后，予以注射用氫化考的松琥珀酸鈉100 mg、每12 h給藥1次、靜脈滴注，左甲狀腺素鈉片12.5 μg、1日1次、口服進(jìn)行激素替代治療；利可君片40 mg、1日3次、口服，血美安膠囊1.62 g、1日3次、口服治療三系血細(xì)胞減少癥，并維持水電解質(zhì)平衡，預(yù)防低血糖、低血壓發(fā)生。患者靜脈滴注大劑量糖皮質(zhì)后出現(xiàn)燒心樣不適，夜間興奮難以入睡。血液科會診結(jié)果：患者既往有血小板計(jì)數(shù)降低病史，曾行骨髓穿刺(具體不詳)，建議再次行骨髓穿刺，并進(jìn)行血清免疫球蛋白+補(bǔ)體+自身抗體檢測、腹部B超等檢查。1月23日，將注射用氫化考的松琥珀酸鈉劑量降為50 mg、每12 h給藥1次、靜脈滴注，患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，情緒波動大，對答不切題、行為異常。1月24日，臨床藥師建議將注射用氫化考的松琥珀酸鈉調(diào)整為醋酸潑尼松片5 mg、早晨8:00口服，2.5 mg、下午4:00口服。1月25日予以奧氮平口服治療精神癥狀，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.7×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.49×1012/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計(jì)數(shù)62×109/L。三系血細(xì)胞較入院時升高，患者拒絕骨髓穿刺，其余檢查未見明顯異常。1月26日患者精神癥狀較前好轉(zhuǎn)，夜間可安睡。1月29日患者一般情況可，無特殊不適，予以出院。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 激素替代治療方案的監(jiān)護(hù)：目前，垂體功能減退癥的治療仍以靶腺體激素替代治療為主，劑量以生理性分泌量為度。首先補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，然后再給予甲狀腺激素或同時給予以上2種藥物，以免加重腎上腺皮質(zhì)功能不全或誘發(fā)垂體危象，對有生理需要的患者可同時補(bǔ)充性腺激素[4]；如遇高熱、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀況，潑尼松劑量需要加倍[1]。必要時可每日靜脈滴注氫化考的松150～300 mg，療程為2～3 d，應(yīng)激狀態(tài)消除后，在數(shù)日內(nèi)遞減至原來維持量[5]。本調(diào)查中可見，該例患者垂體功能減退癥診斷明確，入院時可能存在上呼吸道感染，且臨床癥狀較重，處于應(yīng)激狀態(tài)，因此考慮給予氫化考的松琥珀酸鈉100 mg、每12 h給藥1次、靜脈滴注，治療合理。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素治療方案的監(jiān)護(hù)：(1)用藥過程的監(jiān)護(hù)?；颊哽o脈滴注大劑量糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)燒心樣不適，夜間興奮難以入睡?？紤]為藥物劑量過大所致，故將注射用氫化考的松琥珀酸鈉的劑量減為50 mg、每12 h給藥1次、靜脈滴注，但患者仍有神經(jīng)精神癥狀，情緒波動大，胡言亂語、行為異常。臨床藥師追溯患者病史發(fā)現(xiàn)，患者在轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科前1 d給予了氫化考的松250 mg、每8 h給藥1次、靜脈滴注，超過了人體生理應(yīng)激劑量(150～300 mg/d[6])。故臨床藥師考慮患者出現(xiàn)精神癥狀是由大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，故臨床藥師建議改為生理替代劑量醋酸潑尼松片(5 mg、早晨8:00口服，2.5 mg、下午4:00口服)維持治療，臨床醫(yī)師予以采納。抗精神病藥可以減輕躁狂癥狀，但應(yīng)慎用嗎啡、地西泮等麻醉鎮(zhèn)靜類藥物，一方面上述藥物可誘發(fā)或加重意識障礙；另一方面，某些藥物如氟哌啶醇可以促進(jìn)泌乳素的分泌，對于垂體泌乳素瘤引起的腺垂體功能減退，有促進(jìn)腫瘤生長的可能[7]。該患者通過積極進(jìn)行糖皮質(zhì)激素減量治療，同時給予奧氮平，治療3～4 d后病情好轉(zhuǎn)。(2)原因分析?；颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)較明顯的精神癥狀，在排除患者既往精神疾病史，分析引起精神異?？赡芘c以下2個方面有關(guān)。①腺垂體功能減退并發(fā)癥。人的精神活動由大腦調(diào)控，大腦的結(jié)構(gòu)異?；蛏窠?jīng)化學(xué)功能障礙均可引起異常的精神活動。此類患者出現(xiàn)精神癥狀多為神經(jīng)化學(xué)功能障礙所致，可能與腎上腺皮質(zhì)功能減退及甲狀腺功能低下等有關(guān)，具體機(jī)制可能為腺垂體功能減退癥導(dǎo)致低鈉血癥、低血糖癥、低血壓、甲狀腺功能減退癥、性激素的缺乏從而引起精神癥狀[7]。②糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的不良反應(yīng)。由于糖皮質(zhì)激素對中樞有興奮作用，相關(guān)研究報道，腺垂體功能減退癥使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀[8-11]。該患者在使用激素替代治療前未出現(xiàn)精神癥狀，在使用氫化考的松后出現(xiàn)，改為口服常規(guī)維持劑量，并使用奧氮平治療后精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。根據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判定綜合評分法，評分為8分，即患者精神癥狀很可能是糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。其機(jī)制可能為長時間、大劑量使用糖皮質(zhì)激素可引起海馬的錐體細(xì)胞及紋狀體的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引起海馬萎縮等，從而造成精神系統(tǒng)失常的表現(xiàn)[12]；大劑量糖皮質(zhì)激素引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，選擇性抑制自發(fā)性電活動，并增強(qiáng)多巴胺β-羥化酶及苯乙醇胺-N-轉(zhuǎn)甲基酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，而去甲腎上腺素能抑制色氨酸羥化酶的活性，降低中樞5-羥色胺濃度，擾亂中樞神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，引起精神癥狀[13]。該患者為老年男性，腺垂體功能減退癥病程長達(dá)7年，一直未予正規(guī)治療，機(jī)體糖皮質(zhì)激素長期處于低水平狀態(tài)，對外源性糖皮質(zhì)激素更為敏感[7]；患者存在低鈉血癥，可能加重精神神經(jīng)癥狀。

2.3 住院期間的用藥教育

(1)治療過程中及治療后，臨床藥師對患者進(jìn)行詳細(xì)的用藥教育，向患者講解疾病基本用藥原則，囑患者避免自行更改劑量，定期復(fù)查，根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量。(2)建議糖皮質(zhì)激素的替代治療宜從生理替代劑量開始，并且最好選用氫化可的松(20～30 mg/d)，口服替代最佳，其可模擬正常生理皮質(zhì)醇分泌晝夜規(guī)律，早晨8:00及下午4:00服用最佳，如發(fā)生垂體危象時適當(dāng)加量至50～100 mg；告知患者服用激素可能造成的不良反應(yīng)及基本癥狀，如上腹飽脹、嘔逆及消化道潰瘍、骨痛、骨質(zhì)疏松及骨折等。(3)左甲狀腺素鈉片可于早晨空腹服用，避免與鈣、鐵等高價金屬離子同服，應(yīng)至少間隔4 h以上。(4)忌用鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑，慎用抗糖尿病藥。(5)此類患者均消瘦，體質(zhì)較差，部分患者合并貧血，應(yīng)注意加強(qiáng)營養(yǎng)，鼓勵患者進(jìn)食魚湯、牛奶、橙汁等高熱量、高蛋白、易消化食物，清淡飲食、少量多餐，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，注意飲食衛(wèi)生，避免胃腸道感染等[13]。(6)注意休息，避免勞累、情緒激動以及其他各種刺激，以免誘發(fā)垂體危象[14]。

3 結(jié)論

對于處于應(yīng)激狀態(tài)的垂體前葉功能減退癥患者，經(jīng)驗(yàn)治療是給予糖皮質(zhì)激素應(yīng)激劑量、靜脈滴注2～3 d，應(yīng)激狀態(tài)消除后，在數(shù)日內(nèi)遞減至原來的維持量。由于老年垂體前葉功能減退癥患者機(jī)體長期處于低代謝狀態(tài)，大腦的藥物反應(yīng)閾值降低，即使對糖皮質(zhì)激素的替代劑量也異常敏感，如合并病程長、垂體前葉功能減退癥狀明顯，則在使用大劑量或應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素時很容易產(chǎn)生精神癥狀，表現(xiàn)出明顯的中樞精神系統(tǒng)興奮性，甚至引起精神障礙，臨床應(yīng)當(dāng)引起注意，警惕相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身特長，積極參與臨床治療過程，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂與完善治療方案，促進(jìn)合理用藥。

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Pharmaceutical Care for One Patient with Hypopituitarism and Glucocorticoid-induced Mental Disorder Symptoms by Clinical Pharmacists

YIN Shouxiang, JIANG Chao

(Dept.of Pharmacy, Ma’anshan Municipal People’s Hospital, Anhui Ma’anshan 243000, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for one patient with hypopituitarism and glucocorticoid-induced mental disorder symptoms by clinical pharmacists. METHODS: Analysis was conducted on data of one patient with mental disorder induced by drug therapy for elderly adenohypophysis hypofunction. RESULTS: The mental disorder symptoms were induced by high dose of glucocorticosteroid. The clinical pharmacists actively participated into the treatment process, assisted the clinicians adjust the treatment regimen, and hydrogenation of pine sodium succinate injections were replaced by orally Prednisone acetate tablets in an conventional dose combined with olanzapine. And then patients’ mental symptoms disappeared. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists go into the clinic and provide rational pharmaceutical care are beneficial to avoid and recognize the adverse drug reactions, help to improve the clinical outcomes of patients and promote the rational drug use in clinic.

Hypopituitarism; Glucocorticoids; Mental disorder

R969.3

A

1672-2124(2017)05-0710-03

2017-03-03)

*副主任藥師。研究方向：藥事管理、醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：1193975458@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.047