董曉雪 許婷 林祖潘 張家豪 宋昊林 蔡媛 沈悅娣

抑郁癥情緒面孔任務(wù)相關(guān)的功能磁共振研究進(jìn)展

董曉雪 許婷 林祖潘 張家豪 宋昊林 蔡媛 沈悅娣

抑郁癥患者常出現(xiàn)情緒面孔的負(fù)性認(rèn)知加工偏向，通常將正性和中性面孔情緒表情判別為負(fù)性，影響了抑郁癥患者的社會交往能力，但其相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制尚不明了。近年來，基于面部表情刺激任務(wù)的功能磁共振研究使人們對抑郁癥負(fù)性認(rèn)知加工的神經(jīng)機(jī)制有了一定的了解，本文主要對抑郁癥的面部表情任務(wù)的任務(wù)范式及相關(guān)的功能磁共振研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抑郁癥 情緒面孔 功能磁共振 神經(jīng)機(jī)制 功能連接

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點，給社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失[1]。WHO估計目前中國抑郁障礙患病率為4.2%，相關(guān)傷殘損失健康生命年（years lived with disability，YLD）為 8 981 401 人年，占總 YLD的7.3%[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者常表現(xiàn)多種情緒異常，最突出的是情緒低落和快感缺失，他們傾向于選擇與自己消極情緒相一致的負(fù)性信息，出現(xiàn)負(fù)性認(rèn)知加工偏向[3]，引起抑郁癥狀的產(chǎn)生與持續(xù)，但其發(fā)病的神經(jīng)機(jī)制尚不明了。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)為情感障礙的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)及功能機(jī)制的研究提供了新的途徑，尤其是基于情緒面孔的任務(wù)態(tài)fMRI（Task-fMRI）研究，對人類情緒面孔的理解和處理作出了巨大貢獻(xiàn)，是目前研究的熱點[4-5]。近年來，相關(guān)的Task-fMRI研究提示，抑郁癥患者識別面部表情時存在的負(fù)性認(rèn)知偏向可能與不同腦區(qū)對特定表情刺激的異常激活和功能連接有關(guān)[3-4]，因此，本文對抑郁癥情緒面孔相關(guān)任務(wù)的fMRI研究進(jìn)行綜述，探討抑郁癥患者情緒加工異常的神經(jīng)基礎(chǔ)。

1 情緒面孔與抑郁癥

情緒面孔是情緒的一種外部表現(xiàn)形式，是人們?nèi)粘Ｒ曈X交流的一個重要組成部分。認(rèn)知處理情緒面孔是基本的社會功能，能指導(dǎo)社會交往[6]。

面部表情圖片是抑郁癥fMRI研究中最常用到的任務(wù)刺激材料。面部表情包括正性（開心）、負(fù)性（悲傷、恐懼、厭惡、憤怒）和中性，除中性面孔不包含信息外，其余情緒面孔代表在社會交往中不同的傾向。其中，開心和悲傷面部表情使用最多，其誘發(fā)的腦區(qū)激活強(qiáng)度高于其他表情，而驚訝面部表情由于容易被錯認(rèn)為是害怕而很少使用。部分研究還使用某些處理過的去除特征性部分的面孔表情，如：模糊面孔、倒置面孔、面具樣面孔（去除頭發(fā)、耳朵等特征性部分）以進(jìn)行深入研究。

面部情緒表情刺激范式主要分為組塊設(shè)計或事件相關(guān)的形式呈現(xiàn)，任務(wù)的范式主要有兩類，一類為要求判斷情緒類別任務(wù)的外顯性任務(wù)，如測試時快速呈現(xiàn)不同情緒表情的圖片（開心、悲傷、恐懼、厭惡、憤怒）讓被試者判斷情緒類別，選擇一個與情緒表情匹配的詞，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的情緒判斷的反應(yīng)時明顯高于無表情的幾何圖形組，并且正確率明顯減低[7]，抑郁組對悲傷表情的喚醒率高于中性情緒[8]?；蛘哂貌煌那榫w表情強(qiáng)度判斷情緒效價（如50%悲傷、75%悲傷、100%悲傷等）的外顯性任務(wù)，發(fā)現(xiàn)對100%愉快表情的反應(yīng)時更快于50%愉快情緒[9]。這類任務(wù)主要用來確定抑郁癥患者有意識識別情緒面孔的能力，多用于研究識別抑郁癥情緒功能障礙。另一類則為要求呈現(xiàn)不同的情緒表情，讓被試者判斷性別的內(nèi)隱性任務(wù)，用于確定抑郁癥患者在無意識情況下對情緒面孔的神經(jīng)加工。也有采用在很短時間（33ms）的情緒表情之后緊跟一個較長時間（107ms或467ms等）的中性表情的內(nèi)隱性任務(wù)。如呈現(xiàn)不同強(qiáng)度的悲傷情緒面孔，讓被試判斷性別，其對悲傷表情的反應(yīng)時明顯增加[10]。而且厭惡表情比恐懼表情的識別正確率更高[11]。由于外顯性任務(wù)中腦區(qū)激活強(qiáng)度高于內(nèi)隱性任務(wù)，并且在外顯性任務(wù)中判斷情緒表情強(qiáng)度的圖片可以減少認(rèn)知的需要，其反應(yīng)時更快，外顯性任務(wù)更適合于觀察由自發(fā)的情感反應(yīng)所誘發(fā)的腦區(qū)激活結(jié)果。而內(nèi)隱性任務(wù)中對情緒圖片識別受到性別或年齡的影響，從而影響大腦的情緒反應(yīng)，相關(guān)研究證實抑郁癥患者在有意識和無意識的表情加工處理中存在兩條不同的通路[12]。

抑郁癥患者存在情緒面孔的負(fù)性認(rèn)知處理偏向，而且與抑郁的程度呈正比[13]。他們傾向于將中性面孔判別為悲傷，將快樂的面孔判別為中性[3，14]；負(fù)性面部表情可以被快速加工處理，而正性面部表情的處理則被削弱[15]，這是導(dǎo)致抑郁癥患者人際關(guān)系不良、社會功能退縮等人際相關(guān)問題的重要因素之一[16]，因此，情緒面孔經(jīng)常被作為抑郁癥的神經(jīng)影像學(xué)研究的刺激材料，是激活與抑郁癥情緒加工處理和病理生理學(xué)相關(guān)腦區(qū)的一種有效和可靠的方法[4]，有助于抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)模型的精準(zhǔn)研究[17]。

2 fMRI中情緒面孔的研究

2.1 抑郁癥相關(guān)腦區(qū)的異常激活 不同腦區(qū)異常激活在抑郁癥的發(fā)病過程中有重要的作用。利用情緒面孔激活的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者相比健康人存在更廣泛的腦區(qū)異常激活，其分析方法多采用感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）及整個腦區(qū)為主。

在邊緣系統(tǒng)中，杏仁核在傷心、害怕、生氣情緒任務(wù)時激活較正常人明顯增高，并且激活與表情悲傷程度呈線性增加關(guān)系[18]，Dannlowski等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)杏仁核的激活強(qiáng)度可作為抑郁癥嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)，而杏仁核的過度激活經(jīng)過短期抗抑郁藥物治療后就會有顯著下降[20]，使其功能正常化[13，21]，電休克療法研究發(fā)現(xiàn)杏仁核對悲傷表情的反應(yīng)性降低[23]，Henricus等[22]研究認(rèn)為這可能與杏仁核中的5-羥色胺轉(zhuǎn)運體有關(guān)。但在開心情緒刺激下杏仁核激活降低[24-27]。在面對傷心表情時，海馬、海馬旁回的激活程度增加[24-25]。然而，Lee等[28]發(fā)現(xiàn)面對負(fù)性表情刺激時抑郁癥患者的右側(cè)海馬激活降低，中間扣帶回在面對生氣、傷心表情刺激時反應(yīng)增強(qiáng)[12]。而Fu等[10]報道了抑郁癥患者的背側(cè)前扣帶回相比正常人，在面對悲傷表情時激活降低。另有研究發(fā)現(xiàn)對于正性表情抑郁癥患者右側(cè)前扣帶回激活減低[28]，而對于悲傷刺激，抑郁癥組前扣帶回的激活水平明顯增高[8]，并且經(jīng)抗抑郁治療后異常的減低或增高均有改善[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在負(fù)性表情刺激時腦島的激活增加，在正性表情刺激時激活減少[7，11，25]。但少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在面對負(fù)性表情時相比正常人，腦島活動減弱[28，30]。對抑郁癥患者的殼核和尾狀核的腦區(qū)激活的研究中發(fā)現(xiàn)，在面對負(fù)性表情時激活增加，在面對正性表情時激活降低[10，31]，Murrough 等[9]進(jìn)一步研究證實，正性表情刺激后右側(cè)尾狀核的激活降低在經(jīng)抗抑郁治療后，激活程度可明顯增加。

在額葉，與正常人群相比，抑郁癥患者在面對負(fù)性表情時背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）激活明顯增強(qiáng)[32-33]。Kerestes等[34]進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)在面對負(fù)性表情時，抑郁癥患者左側(cè)DLPFC激活減弱，而右側(cè)DLPFC激活增強(qiáng)。抑郁癥患者的下側(cè)、內(nèi)側(cè)和左側(cè)額眶皮質(zhì)，在面對悲傷、害怕、憤怒表情刺激時激活減少[28，34]。但是Surguladze等[11]報道抑郁癥患者面對惡心表情時眶額皮層的激活增加，Dichter等[8]對于悲傷刺激，抑郁癥組中、下、眶額腦回的激活水平明顯增高，抑郁癥患者在受到悲傷刺激后，腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活增高[25，35]。在顳葉，抑郁癥患者在應(yīng)對負(fù)性面部表情刺激時，顳上回、顳中回、顳下回的激活增加[10-11，27，31]，而面對正性情緒表情刺激時其激活顯著降低[34]。抑郁癥患者的梭狀回相比正常人，在面對悲傷面部表情時激活增加，在面對快樂面部表情時激活減少[10，28]。Müller等[35]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者面對快樂表情時，其頂下葉皮層激活減少。

2.2 抑郁癥不同腦區(qū)間的功能連接異常 Chen等[36]分析了杏仁核和其他所有的腦區(qū)在面對悲傷表情刺激時的神經(jīng)活動，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在抗抑郁治療之前，雙邊杏仁核和海馬、殼核、腦島、海馬旁回、顳上回、顳中回、顳下回、下額葉、中額葉的功能連接相比正常人下降；抗抑郁治療后，杏仁核和右側(cè)額葉、膝上扣帶回、紋狀體、丘腦的功能接連增強(qiáng)。Song等[37]進(jìn)一步證實右側(cè)海馬與右側(cè)腦島的功能連接強(qiáng)度與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的杏仁核與海馬的功能連接較正常對照組增加[38]，經(jīng)抗抑郁治療后增加的杏仁核與海馬的功能連接會下降[39]。Matthews等[40]明確關(guān)注抑郁癥患者相比正常人面部情緒研究時，杏仁核和扣帶回功能接連的不同，結(jié)果顯示抑郁癥患者的雙邊杏仁核和膝下前扣帶回的功能連接增加，杏仁核和膝上扣帶回的功能接連減少。并且抑郁癥狀越嚴(yán)重，膝上扣帶回的激活減少。Dannlowski等[41]檢測了病史較長的抑郁癥患者在面對負(fù)性情緒刺激時相比正常人，杏仁核和前額葉神經(jīng)活動的功能接連，顯示抑郁癥患者的杏仁核和背側(cè)前扣帶回、DLPFC的功能連接顯著減少。Kong等[42]證實抑郁癥組的杏仁核和左腹前額葉皮層的功能連接相比正常對照組明顯減少。

Frodl等[43]選擇了眶額皮層作功能接連的分析，評估了眶額皮層和其他腦區(qū)在負(fù)性面部情緒刺激時的功能連接，結(jié)果顯示抑郁癥患者相比正常人，眶額皮層與背側(cè)前扣帶回、楔前葉、小腦的共激活減少，與右側(cè)DLPFC、右額下回、左運動皮層的共激活增加。Victor等[24]發(fā)現(xiàn)抑郁癥組在面對掩蔽的快樂和悲傷表情時對比中性表情，其內(nèi)側(cè)眶額葉皮質(zhì)和前顳葉皮質(zhì)的連接反應(yīng)比健康對照組強(qiáng)。

3 討論

抑郁癥認(rèn)知模式提示抑郁癥是以情緒面孔識別負(fù)性偏向為主要特征，面部表情刺激的Task-fMRI研究使人們更加深入理解了抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)基礎(chǔ)[44]?，F(xiàn)階段研究結(jié)果顯示抑郁癥患者異常激活的腦區(qū)除邊緣系統(tǒng)外，還存在雙側(cè)的額葉、顳葉、頂葉等腦區(qū)，相關(guān)腦區(qū)之間的功能連接存在異常。一些腦區(qū)如杏仁核、島葉、海馬旁回、顳葉、紋狀體、前扣帶回，在負(fù)性表情刺激下激活增加，在正性表情刺激下激活減弱，提示存在負(fù)性認(rèn)知加工偏向。其中，杏仁核是抑郁癥患者情緒障礙的重要腦區(qū)，其激活程度與抑郁癥患者的預(yù)后相關(guān)[10]，并發(fā)現(xiàn)杏仁核與其他邊緣系統(tǒng)（殼核、腦島、海馬旁回）、顳葉、左腹前額葉皮層尤其是膝上、背側(cè)前扣帶回和DLPFC的連接減少，與膝下前扣帶回的功能連接增加[36，40-41]。

盡管如此，面部表情誘導(dǎo)的腦區(qū)激活結(jié)果仍存在不一致，特別是在額葉。究其原因，首先，實驗具有其自身的局限性，如與靜息態(tài)fMRI研究相比操作更復(fù)雜，更依賴被試者的有效配合，再者，研究中存在的很多影響因素導(dǎo)致了部分研究結(jié)果的偏差：（1）面部表情刺激范式的差異，外顯性和內(nèi)隱性任務(wù)所激活的加工通路不同；（2）研究中的表情圖片來源于不同國家的表情庫，因此其種族、年齡等干擾較難平衡；（3）樣本來自不同國家、不同種族，其對不同表情庫提供的表情本身就存在著識別程度不一的問題，大多研究在入組時都未進(jìn)行更細(xì)致的劃分，導(dǎo)致樣本存在較大的差異；（4）性別的差異，女性較男性感情更加豐富，情緒表情誘導(dǎo)的杏仁核、前額葉、額上回、左側(cè)顳中回的激活存在差異[45-46]；（5）年齡的差異，研究發(fā)現(xiàn)表情圖片刺激下海馬、小腦及梭狀回的反應(yīng)隨著年齡的變化出現(xiàn)差異[47]，而年輕女性和年長男性抑郁癥組相比其同性別的對照組在前額葉、邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)的激活水平更高[48]；（6）藥物對研究結(jié)果的影響，一些研究中部分患者服用了抗抑郁藥物，且不同研究中患者所服用的藥物存在著差異，同時大多數(shù)研究樣本量較少，導(dǎo)致較難排除抗抑郁藥物對結(jié)果的影響，并且部分研究中采用正常人群為對照，但未讓對照組服用安慰劑以進(jìn)行比較；（7）不同的分析方法也對結(jié)果有著影響，研究中大多采用全腦分析或者ROI分析，ROI分析可以定量觀察局部腦血流，但是不同研究中分析層次的選擇受主觀影響較大，從而導(dǎo)致其可重復(fù)性較差。

因此，在之后的研究中應(yīng)當(dāng)注意對抑郁癥患者的分類，如家族性或散發(fā)性、雙相障礙與抑郁癥的鑒別、抑郁癥不同亞型、性別等，并且在小樣本研究中，藥物干預(yù)措施、面部表情刺激范式和fMRI數(shù)據(jù)分析方法需要公認(rèn)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

總之，抑郁癥情緒面孔的任務(wù)態(tài)fMRI研究中仍存在很多亟待解決的問題，需要在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上進(jìn)行更多新的探索，但總的來說，情緒面孔的fMRI研究可以探索抑郁癥患者情緒加工異常的神經(jīng)基礎(chǔ)，以及可能存在的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，為抑郁癥的診斷、心理治療、藥物治療及療效評估提供依據(jù)，具有重要意義。

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國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（201610346031）；杭州市重大科技專項（20142013A59）

310036 杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院

沈悅娣，E-mail：shenyd5@126.com

2017-07-27）

嚴(yán)瑋雯）