胡妮娜,趙闖,張金琦,王旭,楊東霞,吳修紅*
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)
桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床及機(jī)制研究進(jìn)展
胡妮娜1,趙闖1,張金琦1,王旭1,楊東霞2,吳修紅1*
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)
桂枝茯苓丸功能活血化瘀、緩消癥塊,是治療子宮內(nèi)膜異位癥的代表方劑。本研究通過(guò)整理、分析和概括了近年來(lái)桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)了治療該病的可能機(jī)制,為臨床桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥提供參考,并為進(jìn)一步的研究提供基礎(chǔ)。
桂枝茯苓丸;子宮內(nèi)膜異位癥;臨床;機(jī)制;綜述
桂枝茯苓丸[1]見(jiàn)于多版的《中華人民共和國(guó)藥典》,最早記載于醫(yī)圣張仲景著的《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》:“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍藥各等分。為末,煉蜜和丸,兔屎大,每日食前服一丸,不知,加至三丸。”功能活血化瘀、緩消癥塊。主治婦人宿有癥塊,妊娠胎動(dòng),漏下不止及瘀血而致的痛經(jīng)經(jīng)閉,癥積痞塊等癥[2-3]。近代常用治療子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜炎、前列腺肥大等瘀阻下焦者。方中桂枝溫通血脈,芍藥行血中之滯,丹皮消瘀血,桃仁破血結(jié),茯苓淡滲下行,丸以蜂蜜意在緩和藥力。
子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)[4-5]是指有功能的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)在子宮腔以外的任何部位,并在性激素的影響下生長(zhǎng)、發(fā)展和擴(kuò)散。子宮內(nèi)膜異位癥可分為外在性和內(nèi)在性兩類。痛經(jīng)、腰腹痛、月經(jīng)失調(diào)和不孕是本病的四大主要癥狀,亦可發(fā)生性交痛、腸道癥狀,自發(fā)破裂時(shí)出現(xiàn)急腹痛。該病是常見(jiàn)的婦科疾病之一,多見(jiàn)于30~45歲的婦女。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,在臨床上雖然有藥物、手術(shù)及放射等多種治療方法,但需要酌情考慮患者的年齡、癥狀體征、病變部位范圍以及對(duì)生育的要求,尤其是年輕有生育意愿病人,需要多考慮保守治療,盡量保留卵巢及生殖功能[6]。已經(jīng)有學(xué)者在現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn),桂枝茯苓丸為治療瘀阻胞宮的子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)典方劑,療效確切[7]?,F(xiàn)將近年來(lái)桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床及機(jī)制研究近況綜述如下。
1.1 桂枝茯苓丸單用及加減治療
有很多學(xué)者單純應(yīng)用桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥,同時(shí)根據(jù)臨床癥狀的不同,在基礎(chǔ)方上加減化裁。如吳培雅[8]應(yīng)用桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥患者60例,每次口服6丸,每天2次,連續(xù)服藥1個(gè)月,證實(shí)桂枝茯苓丸能有效地降低子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清中IL-6和IL-8的濃度。陶蓉等[9]對(duì)60例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組(30例)和實(shí)驗(yàn)組(30例)。實(shí)驗(yàn)組口服桂枝茯苓丸(6 g/丸),每日2次;對(duì)照組參照臨床用藥指南,予常規(guī)醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg,每月1次皮下注射,均治療2個(gè)療程(2個(gè)月)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸治療該病對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義,值得臨床推廣。
錢靜[10]納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的45例患者,隨機(jī)分兩組。治療組23例,藥物組成: 桂枝8 g,茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁各10 g,血竭粉1.5 g,淫羊藿15 g等組成。每周5劑, 每天1劑, 分早、晚服用,每服5天,停藥2天,經(jīng)期照常服用,3個(gè)月為1個(gè)療程。對(duì)照組22例,用丹那唑(揚(yáng)州制藥廠生產(chǎn)) ,每日3次,每次200 mg,3個(gè)月為1療程。治療組總有效率91.3%,對(duì)照組68.2%,兩組療效有顯著性差異(P<0.05)。停藥后1年隨訪其復(fù)發(fā)情況, 治療組復(fù)發(fā)4例, 占17.4%;對(duì)照組復(fù)發(fā)7例,占31.8% 。馬素俠[11]將50例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為兩組,西藥對(duì)照組口服孕三烯酮2.5 mg,每周2次;中藥治療組應(yīng)用桂枝茯苓丸化裁方進(jìn)行治療,同時(shí)隨證進(jìn)行加減。平均治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn),中藥組疼痛癥狀和體征緩解率高于對(duì)照組,累積復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組;中藥治療組妊娠率高于對(duì)照組。說(shuō)明桂枝茯苓丸化裁治療子宮內(nèi)膜異位癥療效明顯。尤其對(duì)合并不孕癥患者,是治療的理想方法。
1.2 綜合療法
1.2.1 桂枝茯苓丸聯(lián)合中藥治療
桂枝茯苓丸聯(lián)合其他中藥治療,通過(guò)辨證論治,可以起到協(xié)同配合作用。董愛(ài)峰[12]應(yīng)用自擬的內(nèi)異湯配合桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥48例,內(nèi)異方由當(dāng)歸20 g,赤芍20 g,川芎15 g,炒蒲黃20 g,炒靈脂、制乳香、制沒(méi)藥、桂枝各10 g,薏苡仁30 g,香附15 g,元胡索20 g,血竭3 g,生牡蠣30 g組成,并隨癥加減。在經(jīng)前2天、經(jīng)期及經(jīng)后1周服用,1付/日水煎早、晚分服。其它時(shí)間服用桂枝茯苓丸2粒/次,3次/日。3個(gè)月為1療程,均治療2個(gè)療程以上??傆行蕿?3.8%。其中5例不孕患者全部治愈,取得滿意的療效。
1.2.2 桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療
桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥的療效優(yōu)于單純西藥治療,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),避免了長(zhǎng)期服用西藥的耐藥性和副作用等問(wèn)題。張燕等[13]選取2015年3月—2016年5月陜西省康復(fù)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的126例子宮內(nèi)膜異位癥患者,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。均接受每月1次皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg。觀察組同時(shí)配合服用桂枝茯苓丸(6 g/丸) 進(jìn)行治療,每次1 丸,每天2 次。連續(xù)治療 2 個(gè)療程(2個(gè)月)后發(fā)現(xiàn),觀察組血清 MAPK、p-ERK、VEGF、CA125及MAPK、p-ERK、VEGF、CA125 及FSH、E2、P與對(duì)照組相比,明顯降低(P<0.05) ,盆腔包塊直徑測(cè)量上,兩組較治療前均明顯降低,觀察組更為明顯(P<0.05) 。觀察組治療總有效率96.82% 與對(duì)照組總有效率84.13%比較,差異顯著(P<0.05) 。這說(shuō)明桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者有較好的療效。
常卓琳[14]將98例符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜異位癥患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組,觀察組及對(duì)照組,每組49例。對(duì)照組患者口服孕三烯酮膠囊。觀察組口服孕三烯酮膠囊結(jié)合桂枝茯苓膠囊,每次3粒,每天3 次,經(jīng)期停用。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察發(fā)現(xiàn),觀察組血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的變化等指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組;兩組治療后觀察組的總有效率是91.8%,顯著高于對(duì)照組的總有效率75.5%(P<0.05)。說(shuō)明桂枝茯苓丸配合西藥治療效果較好,能夠顯著改善患者的臨床癥狀和體征。
1.2.3 桂枝茯苓丸聯(lián)合灌腸治療
灌腸治療可以增強(qiáng)桂枝茯苓丸的活血化瘀功效,多種用藥方式聯(lián)合應(yīng)用增加藥效。徐繼輝等[15]應(yīng)用桂枝茯苓丸加味內(nèi)服及灌腸治療子宮內(nèi)膜異位癥,并觀察其臨床療效。將100例病人隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組50例口服血府逐瘀湯加味治療。治療組50例采用桂枝茯苓丸加味內(nèi)服并灌腸治療,基本方為桂枝茯苓丸:桂枝10 g,茯苓15 g,桃仁10 g,赤芍12 g,牡丹皮10 g,不同時(shí)期進(jìn)行加減治療。經(jīng)前期活血祛瘀、溫經(jīng)散寒(服5~7劑),經(jīng)期宜調(diào)經(jīng)止痛(服3~5劑),經(jīng)后宜化瘀散結(jié),同時(shí)注意扶正以祛邪(服7劑)。以上藥物連續(xù)服用3個(gè)月。同時(shí)配合湯藥保留灌腸,在基本方上加敗醬草20 g,紅藤30 g,三棱 10 g,莪術(shù)10 g。每晚睡前灌腸1次,在月經(jīng)來(lái)潮期間停止灌腸治療。3個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn),治療組臨床療效(96%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(80%)。說(shuō)明桂枝茯苓丸加味內(nèi)服配合灌腸治療,增強(qiáng)了化瘀散結(jié)的效力,同時(shí)也兼顧了祛邪與扶正,用藥方式多樣可促進(jìn)療效的提高。
2.1 臨床機(jī)理研究
陶蓉等[9]探討桂枝茯苓丸對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者M(jìn)EK-2、p-ERK和VEGF表達(dá)的影響效果。選取收治婦科的子宮內(nèi)膜異位癥患者60例,隨機(jī)分為兩組,其中對(duì)照組予常規(guī)醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg,月1次皮下注射;實(shí)驗(yàn)組予桂枝茯苓丸,每日2次口服。治療2個(gè)療程治療后,比較各組患者M(jìn)EK-2、ERK-5、p-ERK及VEGF、T-cad、VE-cad水平變化,并通過(guò)PCR逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)各組MEK-2、p-ERK、VEGF蛋白基因表達(dá)水平。試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)用宮腔內(nèi)窺鏡進(jìn)行組織活檢,通過(guò)染色方法進(jìn)行鏡下觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn):①試驗(yàn)后各組MEK-2、ERK-5及p-ERK水平均有不同程度變化,與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組明顯降低(P<0.05)。②試驗(yàn)后各組VEGF、T-cad及VE-cad水平均有不同程度變化,與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組明顯降低(P<0.05)。③試驗(yàn)后,兩組細(xì)胞活化及生長(zhǎng)因子基因電泳結(jié)果均有不同程度的表達(dá),實(shí)驗(yàn)組有明顯改善。結(jié)論說(shuō)明:桂枝茯苓丸能夠明顯抑制子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞增殖與分化,通過(guò)抑制MEK及ERK蛋白活性,阻斷細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制了子宮內(nèi)膜異常的增殖改變及細(xì)胞分裂周期的進(jìn)行。
張燕等[13]探討桂枝茯苓丸對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的影響。將126例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組各63例。兩組均采用常規(guī)西藥進(jìn)行治療,觀察組同時(shí)服用桂枝茯苓丸,均治2個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療結(jié)束后,觀察組血清MAPK、p-ERK、VEGF、CA125較對(duì)照組降低顯著(P<0.05);觀察組患者血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平較對(duì)照組降低明顯(P<0.05),黃體生成素(LH)水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;觀察組盆腔包塊直徑較治療前明顯降低,且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療總有效率96.82%與對(duì)照組84.13%差異顯著(P<0.05)。結(jié)論:桂枝茯苓丸能夠抑制血清絲裂原活化蛋白激酶、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶蛋白活性,降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平,阻斷了細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)通路以及細(xì)胞因子與表面受體的結(jié)合,從而控制了細(xì)胞的分裂和子宮內(nèi)膜的異常增殖。
常卓琳[14]分兩組治療子宮內(nèi)膜異位癥患者,對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療,觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓膠囊治療,兩組均治療3個(gè)月。觀察兩組臨床療效及治療前后血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后異位囊腫包塊直徑、痛經(jīng)疼痛的VAS評(píng)分、生活質(zhì)量情況與治療前比較,均有顯著改善(P均<0.05),觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05);觀察組治療后的臨床療效顯著高于對(duì)照組(P<0.05);兩組治療后血清瘦素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-8及卵巢功能水平有所降低(P<0.05),而E2水平有所升高(P<0.05),觀察組的改善情況與對(duì)照組比較,均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。表明了桂枝茯苓丸配合西藥治療的機(jī)制應(yīng)與其抑制血清Leptin、VEGF、IL-8水平,改善卵巢功能有關(guān)。
2.2 實(shí)驗(yàn)機(jī)理研究
崔明華等[16]采用皮下移植自體子宮內(nèi)膜組織的方法建立大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型,觀察桂枝茯苓丸對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響。將50只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照、模型組、米非司酮組和茯苓丸A、B組,其中模型組、米非司酮組及桂枝茯苓丸A、B組均制作大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型。術(shù)后桂枝茯苓丸A、B組用桂枝茯苓丸灌胃治療21天。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定VEGF及mRNA、低氧誘導(dǎo)因子-1α及HIF-1mRNA表達(dá),測(cè)定血清雌二醇(E2)及白介素-8(IL-8)水平,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)細(xì)胞增殖核抗原(PCNA)、雌激素受體(ERα)。結(jié)果發(fā)現(xiàn):桂枝茯苓丸A、B組VEGF及mRNA、HIF-1α及HIF-1 mRNA在子宮內(nèi)膜組織上表達(dá)下調(diào),E2、IL-8水平及PCNA、ERα表達(dá)量均明顯降低,與模型組比較,有顯著性差異(P<0.05)。說(shuō)明是通過(guò)抑制模型大鼠異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)與血管生成,減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的治療作用。
有學(xué)者[17-18]通過(guò)自體移植的方法建立子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的模型,再隨機(jī)分為模型組、達(dá)那唑組和桂枝茯苓丸低、中、高劑量組。分別從多個(gè)角度對(duì)桂枝茯苓丸治療該病的實(shí)驗(yàn)機(jī)理進(jìn)行了系列研究。給藥30天后,采用ELISA法檢測(cè)大鼠腹腔液中白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸高劑量組能明顯降低大鼠腹腔液中IL-6水平(P<0.05),高、中劑量組能顯著降低腹腔液中TNF-α水平(P<0.05或P<0.01)。提示桂枝茯苓丸可通過(guò)抑制TNF-α水平,減輕子宮內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用及纖維合成,使得盆腔局部對(duì)異位內(nèi)膜細(xì)胞的接受性下降,不利于子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜接觸、黏附;同時(shí)還可抑制病灶周圍新生血管的形成,使異位內(nèi)膜失去血液供應(yīng)這一賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ),阻止了異位內(nèi)膜的種植、進(jìn)一步增殖和浸潤(rùn),使異位病灶逐漸萎縮,乃至消失[17]。另一方面,在給藥30天后,使用游標(biāo)卡尺對(duì)移植物體積進(jìn)行檢測(cè),脾指數(shù)測(cè)量應(yīng)用稱量質(zhì)量法,觀察大鼠異位子宮內(nèi)膜組織HE染色的病理變化,檢測(cè)血清IL-2和IL-8的含量。顯示桂枝茯苓丸的不同劑量均能顯著的減小子宮內(nèi)膜異位組織的體積,高劑量能顯著升高脾臟指數(shù);各給藥組的組織病理學(xué)均有不同程度改善;桂枝茯苓丸低各劑量組大鼠血清IL-2含量顯著降低(P<0.05),中、高劑量組血清中IL-8含量顯著降低(P<0.05)。這說(shuō)明桂枝茯苓丸不同程度的抑制了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展,使病灶得到控制,作用機(jī)制與對(duì)IL-2和IL-8影響相關(guān)[18]。
吳修紅等[19]采用大鼠靜脈注射縮宮素的方法,觀察桂枝茯苓丸對(duì)大鼠在體子宮平滑肌的影響;采用腹腔注射縮宮素復(fù)制小鼠痛經(jīng)模型,觀察桂枝茯苓丸對(duì)痛經(jīng)模型小鼠的影響;采用毛細(xì)玻璃管法,觀察桂枝茯苓丸對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響;采用冰水浴及腹腔注射腎上腺素的方法造成大鼠急性血瘀模型,觀察桂枝茯苓丸對(duì)血液流變學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn):桂枝茯苓丸可明顯抑制大鼠在體子宮平滑肌過(guò)度收縮,具有止痛、抗凝、改善血液流變狀態(tài)及抗炎等作用,對(duì)痛經(jīng)具有很好的治療作用。
萬(wàn)貴平等[20]采用自體移植法建立大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型,分為模型對(duì)照組(陰性對(duì)照)、桂枝茯苓丸低、高劑量組(4.13,8.26 g/kg)、孕三烯酮組(陽(yáng)性對(duì)照,0.23 g/kg)。另設(shè)假手術(shù)對(duì)照組。連續(xù)給藥28天后處死大鼠,免疫組化法檢測(cè)異位內(nèi)膜中的增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(CD31)的表達(dá),酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)腹腔液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的水平,RT-qPCR檢測(cè)異位內(nèi)膜中VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的表達(dá)。結(jié)果:桂枝茯苓丸顯著抑制異位內(nèi)膜中PCNA,CD31的表達(dá),降低腹腔液中VEGF的水平(P<0.05)以及異位病灶中VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的mRNA表達(dá)水平(P<0.01)。結(jié)論:桂枝茯苓丸顯著抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的血管生成作用,其作用機(jī)制與抑制VEGF和HIF-1α的表達(dá)有關(guān)。
《金匱要略》中,桂枝茯苓丸是作為消除婦科腫塊的方劑記錄下來(lái)的,治療婦科疾病取得較好的療效[21],后世本方的使用范圍明顯擴(kuò)大。桂枝茯苓丸除了治療子宮內(nèi)膜異位癥外,在臨床中的其他應(yīng)用也十分廣泛,可用于治療內(nèi)科[22-23]、外科[24-25]、婦科[26]、皮膚科[27]以及腫瘤科[28]等的各種疾病[29]。
綜上所述,桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥在臨床和實(shí)驗(yàn)機(jī)理上應(yīng)該進(jìn)一步通過(guò)對(duì)桂枝茯苓丸的化學(xué)成分及藥理作用的研究開(kāi)發(fā),加深認(rèn)識(shí),為臨床的應(yīng)用拓展思路,并對(duì)中成藥的開(kāi)發(fā)具有啟示作用。
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2017-02-20
2017-04-30
國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(8137393);黑龍江省教育廳基金項(xiàng)目(1251G057);黑龍江省中醫(yī)藥管理局(ZHY10-W26);哈爾濱市科委攻關(guān)課題(2012RFLXS012);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)??蒲谢痦?xiàng)目(201741)
胡妮娜(1978-),女,助理研究員,主要從事中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究。
*通訊作者:吳修紅(1978-),女,博士,教授,主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究。
R271.917
A
1002-2392(2017)04-0104-04