周 賢 趙國(guó)厚 袁開(kāi)芬

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

肺癌合并肺栓塞的研究進(jìn)展

周 賢 趙國(guó)厚 袁開(kāi)芬※

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

在治療肺癌的過(guò)程中常出現(xiàn)多種并發(fā)癥，作為常見(jiàn)并發(fā)癥之一，肺栓塞嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)肺癌患者病情及預(yù)后有影響。本文從肺栓塞在肺癌患者中的發(fā)病率、肺癌患者發(fā)生肺栓塞的機(jī)制、肺栓塞與肺癌患者生存率的關(guān)系幾方面，論述肺癌合并肺栓塞的研究進(jìn)展。

肺癌 肺栓塞 發(fā)病率 機(jī)制 生存率

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)包含肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等，以呼吸困難、咯血、暈厥、胸痛等為主要臨床表現(xiàn)，是肺動(dòng)脈系統(tǒng)被各類(lèi)栓子堵塞后呈現(xiàn)出的相關(guān)疾病及臨床綜合征的總稱(chēng)。靜脈血栓栓塞癥(venous thrombolism，VTE)是腫瘤病程進(jìn)展及治療中的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其包含了深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)。有研究顯示，惡性腫瘤患者血栓栓塞的發(fā)生率為普通人的7倍[1]。近年來(lái)肺癌已成為全球死亡人數(shù)最多、發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在我國(guó)肺癌的發(fā)病率及死亡率居癌癥首位[2]；肺癌患者出現(xiàn)DVT風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的22倍。PE作為肺癌常見(jiàn)并發(fā)癥之一，能加重患者病情、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者生命造成危害。本文對(duì)肺癌合并肺栓塞的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，加深臨床對(duì)肺癌合并肺栓塞的熟悉及診治。

1. PE在肺癌患者中的發(fā)病率

PE及DVT在癌癥患者的發(fā)生率達(dá)4%～20%，且發(fā)生率依腫瘤類(lèi)型和分期的不同而不同，其中肺癌為最常見(jiàn)[3]。DVT中40%～50%的患者因栓子脫落而并發(fā)PE[4]，PE所致的惡性腫瘤猝死占死亡患者尸檢中的45%～55%[5]。據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤在確診后3個(gè)月內(nèi)為血栓栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)期[6]。相關(guān)病例對(duì)照研究顯示[7]，肺癌診斷后一年內(nèi)(平均185天)發(fā)生PE的患者為85%。在所有腫瘤合并PE發(fā)病率中，肺癌合并PE占2.2%～3.83%，居第6位[8]。行肺切除術(shù)的肺癌患者其PE發(fā)生率較非手術(shù)化療的肺癌患者低。但仍有少部分可有PE先于肺癌發(fā)現(xiàn)，即PE診斷數(shù)月或數(shù)年后發(fā)現(xiàn)肺癌，因而在臨床針對(duì)尚無(wú)原因解釋的PE，需警惕是否合并肺癌或其他惡性腫瘤。

2.肺癌發(fā)生PE的機(jī)制

肺癌并發(fā)PE是由多因素引起的，如血液的高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮的損傷、血流瘀滯等[2,4]。根據(jù)Kalweit等的研究，分別抽取肺癌患者的外周血及營(yíng)養(yǎng)肺腫瘤的靜脈血檢驗(yàn)?zāi)?、纖溶等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)對(duì)比營(yíng)養(yǎng)肺腫瘤的靜脈血較外周血明顯升高，這提示肺癌對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)有影響作用[9]。

2.1 患者因素 有研究顯示，年齡與腫瘤患者發(fā)生VTE的發(fā)病率呈正相關(guān)[10]。而且種族與腫瘤患者發(fā)生VTE的發(fā)病率也有關(guān)系，白種人中肺癌發(fā)生VTE發(fā)病率較亞裔美國(guó)人明顯升高。使用避孕藥、肥胖、長(zhǎng)期臥床、骨折、腫瘤壓迫、手術(shù)史、多種基礎(chǔ)疾病等也能使肺癌患者發(fā)生VTE的發(fā)病率增加而增加PE發(fā)病率。

2.2 腫瘤相關(guān)因素 研究顯示腺癌是并發(fā)PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。肺腺癌與凝血系統(tǒng)易被組織蛋白酶(由肺腺癌細(xì)胞產(chǎn)生)激活后并發(fā)PE，肺腺癌細(xì)胞還產(chǎn)生黏液蛋白，繼而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，致使血管內(nèi)膜出現(xiàn)纖維素樣變性、上皮細(xì)胞脫落，而形成血栓。PE的發(fā)生率與腫瘤分期密切相關(guān)，TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期患者PE發(fā)生率為1.6%，Ⅳ期的發(fā)生率為3.3%，提示PE多發(fā)生于晚期肺癌；且確診PE時(shí)，約80%的NSCLC患者為Ⅲb或Ⅳb期[6]。

體內(nèi)血液高凝狀態(tài)常導(dǎo)致肺癌合并PE，其中的機(jī)制主要包括以下幾方面：①腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生與Ⅶ因子一同組成促凝因子的生組織因子Ⅲ，在外源性凝血途徑作用下，促凝因子被激活為因子Ⅹ；②Ⅹ因子能被組織因子及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的促癌因子所激活，致使血液出現(xiàn)高凝的狀態(tài)；同時(shí)，其與血小板及單核細(xì)胞等相互作用后，可激活凝血系統(tǒng)，繼而加重高凝狀態(tài)；此外，由腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子還可促進(jìn)凝血的發(fā)生；③腫瘤細(xì)胞還通過(guò)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)以激活單核細(xì)胞，而使凝血系統(tǒng)被間接激活；④腫瘤細(xì)胞所分泌的血管生長(zhǎng)因子可導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性增高，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的凝血因子在血液中擴(kuò)散，而使體內(nèi)的凝血過(guò)程被激活；⑤腫瘤細(xì)胞可侵蝕、損傷血管壁，深靜脈置管、手術(shù)、化療等可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，致使凝血途徑被激活；⑥腫瘤對(duì)靜脈的擠壓、患者臥床等因素均可導(dǎo)致血液淤滯[12～14]。

2.3 治療相關(guān)因素 深靜脈置管、化療、手術(shù)等均與肺癌患者血栓形成相關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，全身化療的肺癌患者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.6倍[15,16]。肺癌患者在治療中需留置深靜脈置管，長(zhǎng)期留置可增加血栓即PE發(fā)生率?；熆蓽p少抗凝血酶Ⅲ、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，而導(dǎo)致PE發(fā)生[16]；此外，化療治療后使用的粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅素等可使血液為高凝狀態(tài)，增加PE風(fēng)險(xiǎn)[17]。較肺良性腫瘤術(shù)后患PE風(fēng)險(xiǎn)相比，肺癌者為其3倍之高，這可能與手術(shù)范圍、腫瘤的分期、患者既往史等有關(guān)[18]；且術(shù)后患者長(zhǎng)時(shí)間臥床可使下肢血流瘀滯，易并發(fā)DVT而發(fā)生PE。

3. PE與肺癌患者生存率的關(guān)系

有研究[19]顯示肺癌合并PE的患者其生存期較單純肺癌而無(wú)PE的生存期相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肺癌合并PE后死亡者中，極少數(shù)者死于PE，大部分為腫瘤進(jìn)展而死。Lee等人的研究[7]中發(fā)現(xiàn)，在對(duì)比40例合并PE及80例無(wú)PE患者中，兩組的存活期中位數(shù)(median survival)分別為15.3個(gè)月和11.4個(gè)月，沒(méi)有明顯差異；兩組中最常見(jiàn)死亡原因是腫瘤進(jìn)展(分別是76.9%與80.3%)和與化療有關(guān)的感染性休克(分別是19.2%與16.7%)。

4.肺癌合并PE的臨床關(guān)系

肺癌合并PE常見(jiàn)癥狀為胸痛、咳嗽、呼吸困難、咯血、發(fā)熱、心悸、下肢腫脹等，肺癌合并PE常見(jiàn)體征為發(fā)紺、呼吸急促、低血壓、呼吸音減弱、心動(dòng)過(guò)速、肺部干濕性啰音[20]。實(shí)驗(yàn)室資料通?？杀憩F(xiàn)為PaO2<80mmHg低氧血癥、PaCO2<40mmHg低二氧化碳血癥，DD升高。影像學(xué)資料中心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)右心室增大、肺動(dòng)脈高壓；下肢靜脈超聲發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成；肺動(dòng)脈CT檢查(CTPA)可發(fā)現(xiàn)肺血管充盈缺損，具有較高的檢出率。

5.結(jié)論

有很多重要數(shù)據(jù)均顯示VTE和肺癌之間的關(guān)系[20]，但很少有人了解PE與肺癌之間的關(guān)系；欠缺的原因最主要是關(guān)于發(fā)病率，部分原因是靜脈血栓栓塞包括PE的發(fā)生和深靜脈血栓形成，通常報(bào)道沒(méi)有將兩者區(qū)分開(kāi)；而這種關(guān)系進(jìn)一步混淆，是因?yàn)樵诜伟┗颊吆粑щy通常歸因于肺炎、疾病進(jìn)展或胸腔積液。肺癌患者機(jī)體通常為高凝狀態(tài)，化療后患者白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白數(shù)值的變化導(dǎo)致血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增大，機(jī)體高凝狀態(tài)又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移；因此，抗凝治療在肺癌合并肺栓塞時(shí)顯得尤為重要。

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Theresearchprogressoflungcancerwithpulmonaryembolism

(ZHOUXian,ZHAOGuohou,YUANKaifen.

DepartmentofRespiratory,TheSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China.)

In the treatment of lung cancer often appear a variety of complications,as one of common complications; pulmonary embolism can affect patients’ quality of life.Pulmonary embolism can affect the lung cancer patients at the same time.This article expounded the research progress of lung cancer with pulmonary embolism,by pulmonary embolism in patients with lung cancer,lung cancer incidence of pulmonary embolism,pulmonary embolism,and the mechanism of relationship on survival of patients with lung cancer.

lung cancer, pulmonary embolism, morbidity, mechanism, survival rates

※為通訊作者

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.05.027

2017-8-25