馮文濤 蔡文君 趙 雷 奚 耀 嚴(yán) 理 沙媛媛 郭 健 錢風(fēng)華 錢義明△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽臨床醫(yī)學(xué)院，上海201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

中醫(yī)藥協(xié)助治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展

馮文濤1蔡文君2趙 雷3奚 耀3嚴(yán) 理3沙媛媛3郭 健3錢風(fēng)華3錢義明3△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽臨床醫(yī)學(xué)院，上海201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎致病菌、診斷和治療不同于一般的肺炎，發(fā)病率和病死率居高不下，一直是重癥醫(yī)學(xué)科研究的熱點(diǎn)問題；隨著廣譜抗生素的使用，痰培養(yǎng)和下呼吸道分泌物培養(yǎng)的結(jié)果顯示耐藥菌株不斷增加，并呈現(xiàn)泛耐藥趨勢，抗生素的使用面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。中藥現(xiàn)代化研究為合理干預(yù)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎提供了優(yōu)勢前景，中藥不僅有殺菌、抑菌、還能提高機(jī)體免疫力，同時(shí)逆轉(zhuǎn)耐藥菌的作用，本文旨在總結(jié)國內(nèi)近10年來中醫(yī)藥協(xié)助治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展。

中醫(yī)藥 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 辨證論治 研究進(jìn)展

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）是指患者接受有創(chuàng)機(jī)械通氣 （包括氣管插管或氣管切開）48 h后或拔管48 h以內(nèi)出現(xiàn)的肺實(shí)質(zhì)感染，是重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)院獲得性肺炎中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1-2]。國內(nèi)文獻(xiàn)顯示，VAP的發(fā)病率達(dá)43.1%，病死率達(dá)51.6%[3]，國外研究顯示，重癥監(jiān)護(hù)室VAP發(fā)病率達(dá)25%，病死率達(dá)34.1%～45.5%不等[4-5]；患者一旦發(fā)生VAP，極易導(dǎo)致脫機(jī)困難、延長住院時(shí)間、增加治療費(fèi)用和死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，VAP一直成為國內(nèi)外重癥醫(yī)學(xué)科研究的熱點(diǎn)問題。

1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的西醫(yī)現(xiàn)狀分析

根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示[7-8]：目前國內(nèi)導(dǎo)致VAP的主要致病菌包括革蘭陰性桿菌 （鮑氏不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌為主）、革蘭陽性球菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MARA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌MARE為主）和真菌（白色假絲酵母菌為主）。隨著廣譜抗生素的使用，尤其是VAP長期大劑量聯(lián)合使用抗生素，導(dǎo)致革蘭陰性桿菌存在較嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象，混合感染現(xiàn)象嚴(yán)重[8]；臨床中VAP患者長期的制動(dòng)、營養(yǎng)不良、全身防御機(jī)能下降、平臥位等客觀不利因素，再加上長時(shí)間的機(jī)械通氣、口咽部定植菌的移位，身體高度的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致胃腸黏膜屏障受損和長期使用H2受體拮抗劑改變胃內(nèi)pH值等誘發(fā)胃腸道菌群微生態(tài)失衡和易位[9-10]。以上不利因素提示，單純依靠甚至聯(lián)合使用抗生素來處理多重耐藥菌，已經(jīng)成為棘手問題，急需探尋新的解決方案。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)[11-12]，中藥不僅有殺菌、抑菌、提高機(jī)體免疫力的作用，同時(shí)能夠逆轉(zhuǎn)耐藥菌的作用，包括中藥清除質(zhì)粒作用和增敏作用；為中藥早期合理干預(yù)VAP提供了優(yōu)勢前景。

2 中醫(yī)對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的認(rèn)識

2.1 中醫(yī)對VAP的病因病機(jī)認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)并未見“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎”具體病名的論述，這可能與VAP的特點(diǎn)有一定關(guān)系，首先VAP的發(fā)病與季節(jié)、氣候無關(guān)；其次VAP的發(fā)病與自身正氣受損直接相關(guān)，正如《素問·刺法論》和《素問·評熱病論》記載“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，正虛是發(fā)病的內(nèi)因，邪實(shí)是發(fā)病的外因；因此本病的病機(jī)屬于“正虛邪實(shí)”。根據(jù)其臨床癥狀，當(dāng)歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“傷寒”“喘證”“痰飲”“咳嗽”“伏邪”“肺癰”“肺脹”“風(fēng)溫” 等病的范疇，《靈樞·經(jīng)脈》云“肺手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿，膨膨而喘咳”?！督饏T要略》指出“肺所生病者，咳而上氣……其人喘，目如脫狀”?！鹅`樞·脹論》曰“肺脹者，虛滿而喘咳”。

2.2 中醫(yī)對VAP的病位、病性和趨勢的認(rèn)識 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病位其標(biāo)在肺，因肺為貯痰之器；其本在脾腎，因脾為生痰之源，后天之本，腎為先天之本，萬物之始也；由于肺朝百脈，經(jīng)絡(luò)循走全身，與大腸相表里；《靈樞》載有“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之府”，建立有創(chuàng)人工通氣，人體防御機(jī)能下降，邪乘虛而入，入里化熱，熱灼津液，煉液成痰，痰熱郁肺，肺失宣降，清肅失司，氣不下行，津不下達(dá)，可引起發(fā)熱、胸悶、咯黃膿痰，呼吸急促，腑氣不通，腸燥便秘等，舌紅，苔厚膩，脈促或數(shù)。本病具備伏邪溫病“不與暴感門同法”的特殊病性，“痰、熱、瘀、虛”構(gòu)成本病的四大病機(jī)，治療時(shí)除注重清肺化痰為主外，還應(yīng)兼施以益氣固本、行氣化瘀之品，才能清補(bǔ)兼施，痼疾向愈。吳鞠通《溫病條辨》曾記載“實(shí)者單病軀殼易治，虛者兼病臟腑夾痰飲腹?jié)M等證，則難治矣?！?/p>

3 中醫(yī)藥協(xié)助治療VAP的進(jìn)展

3.1 中醫(yī)藥劑型及介入途徑 中藥湯劑鼻飼，胃腸道是人體內(nèi)最大的細(xì)菌庫和內(nèi)毒素庫，當(dāng)人體免疫機(jī)能下降時(shí)，人體內(nèi)微生態(tài)平衡被打破，易造成菌群易位[10]。中藥湯劑鼻飼避免了誤吸入肺，降低了誤吸性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，蔣聯(lián)章運(yùn)用半夏瀉心湯鼻飼預(yù)防治療VAP，明顯縮短了ICU患者住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間[13]。劉曉霓、張喜平等研究證實(shí)半夏瀉心湯有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)作用，減少胃潰瘍的發(fā)生，對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌有抑制作用。在一定程度上保護(hù)了胃腸黏膜屏障，減少菌群移位的發(fā)生[14-15]。周應(yīng)等臨床研究表明：運(yùn)用生大黃鼻飼入胃可以降低VAP的發(fā)生率[16]?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)：大黃具有抗內(nèi)毒素和廣譜的抗菌作用，對大腸桿菌，金黃色葡萄球菌、鏈球菌等細(xì)菌及真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用，同時(shí)對多種炎癥因子及炎癥介質(zhì)均有抑制作用，如TNF-α、IL-1、PAF等，同時(shí)還可以清除氧自由基，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、改善胃腸道微循環(huán)和維護(hù)黏膜屏障[17-18]。中藥注射液，中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為“脈為血之府也”，血生于心，藏于肝，統(tǒng)于脾，灌于肺，注于腎。藥物由血府，流灌于肺，以達(dá)治療效果，中藥現(xiàn)代化借助于西醫(yī)的有效提取技術(shù)為此項(xiàng)干預(yù)途徑提供了可能，并取得了一定的成果。熱毒寧是青蒿、金銀花和梔子三味藥材提取精制而成的注射液。劉傳枝使用熱毒寧靜脈輔助治療VAP，結(jié)果顯示：該注射液具有抑制炎癥因子（TNF-α）和炎癥介質(zhì)（IL-8、IL-1β、IL-6）的作用[19]。侯興志等運(yùn)用痰熱清靜脈輔助治療VAP，得出的研究結(jié)論是痰熱清可以降低機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間及抗生素使用時(shí)間[20]。余應(yīng)喜等研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液在輔助VAP綜合治療中，通過抑制過度的炎癥反應(yīng)，部分恢復(fù)機(jī)體免疫功能，有助于減弱VAP后繼發(fā)多臟器功能損害[21]。崔金玲的研究結(jié)果證實(shí)，血必凈輔助治療組的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率，病死率較單純西藥治療組降低，ICU住院時(shí)間，呼吸機(jī)治療時(shí)間以及抗生素使用天數(shù)較單純西藥組縮短[22]。魯秋芳等研究結(jié)果都顯示，輔助治療后的效果均優(yōu)于單一西醫(yī)抗生素治療[23-24]。中藥霧化吸入，人體的肺大約有3億個(gè)肺泡構(gòu)成，平靜呼吸時(shí)肺的表面積大約有50～60平方米；深呼吸時(shí)表面積甚至達(dá)到100平方米之大，肺的生理特點(diǎn)為中藥霧化提供優(yōu)勢條件，可以使藥直達(dá)病所，直接吸收，也體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)中的急則指標(biāo)的理念。廖鋼等運(yùn)用清肺化痰湯霧化輔助治療VAP，聯(lián)合西藥以10 d為1個(gè)療程，結(jié)果總的有效率為90%，顯著高于單純西藥組的72.5%?？隙酥兴庫F化在臨床中的應(yīng)用價(jià)值[25]。梁群等研究證實(shí)清肺化痰湯霧化療法能降低VAP患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原水平，APACHEⅡ評分結(jié)果較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]。趙慧芳運(yùn)用小青龍湯加味霧化治療VAP，研究結(jié)果與廖鋼、梁群的結(jié)論基本一致。以上均為中藥開展霧化治療VAP提供臨床數(shù)據(jù)支持[27]。

3.2 中醫(yī)辨證論治 清肺祛痰通絡(luò)法：安亞東認(rèn)為VAP的病機(jī)為痰熱郁肺；患者機(jī)械通氣、外邪乘虛而入，入里化熱，熱灼肺葉，煉液成痰，痰、熱、瘀三者互結(jié)，致血敗肉腐，其運(yùn)用千金葦莖湯合桃仁紅花煎輔助治療VAP，7 d后該干預(yù)組患者的胸部CT炎癥吸收范圍及血?dú)夥治鲋笜?biāo)優(yōu)于單純西藥組的患者[28]；賈維剛等運(yùn)用芩貝益肺免煎顆粒輔助預(yù)防VAP，可以顯著降低急診患者住院時(shí)間，降低VAP的發(fā)生率，縮短抗生素的使用時(shí)間[29]；祁麗麗等研究結(jié)果證明經(jīng)中藥聯(lián)合西藥干預(yù)后可以降低VAP患者髓系細(xì)胞啟動(dòng)受體-1（sTREM-1）的水平；綜合以上研究成果，為促進(jìn)疾病的治愈，減少患者住院時(shí)間，改善預(yù)后，提供了新方案[30]。清肺健脾理氣法：蒲微燕認(rèn)為VAP的病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，病因?qū)亠L(fēng)溫，病位在肺，病根在脾，正所謂脾為生痰之源，肺為貯痰之器，治以清肺解毒、理氣化痰為其標(biāo)、健脾扶正顧其本；其運(yùn)用清肺健脾理氣解毒湯鼻飼輔助治療VAP，14 d為1療程，結(jié)果中藥干預(yù)組治療后患者的白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、中醫(yī)證候積分及臨床肺部感染評分較治療前下降明顯。外周血T淋巴細(xì)胞是反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)較好的指標(biāo)，且CD+4和CD+8 T淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和免疫自穩(wěn)中起著十分重要的作用，積極參與機(jī)體防御反應(yīng)，此次研究發(fā)現(xiàn)組治療后外周血CD+3、CD+4細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯增高，說明中藥在一定程度上具有增加機(jī)體免疫功能的作用[31]。穆亞玲等運(yùn)用疏肝健脾湯輔助治療VAP，總的有效率為96.7%，顯著高于單純西藥的80%有效率[32]。王益斐等研究，得出了運(yùn)用四逆散合半夏瀉心湯輔助治療VAP可改善VAP患者的臨床癥狀，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)腸內(nèi)營養(yǎng)量，提高免疫功能，降低28 d死亡率的結(jié)論[33]。徐坡等認(rèn)為VAP的病機(jī)為肺氣受損，宗氣不足；他臟病變累及于肺，肺失肅降，聚液成痰，發(fā)為肺衰，不能助心行血，呼吸急促；其運(yùn)用大劑量生黃芪輔助治療VAP，在一定程度上可以增加呼吸肌肌力，提高脫機(jī)的成功率[34]。趙柏慶等運(yùn)用加味補(bǔ)肺湯輔助治療VAP，研究結(jié)果與徐坡相一致，并且該研究證實(shí)對白細(xì)胞、降鈣素、C反應(yīng)蛋白均有抑制作用[35]。劉繼超等運(yùn)用二陳湯合麻杏甘石湯輔助VAP與單純西藥治療結(jié)果顯示，中藥輔助治療組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清PCT、APACHEⅡ的評分、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間改善情況優(yōu)于單純西藥組[36]。鄭遠(yuǎn)方運(yùn)用麻杏石甘湯輔助治療VAP，研究結(jié)果與劉繼超等基本一致[37]。酈岳等認(rèn)為，VAP的病機(jī)為肺氣壅塞，肺失宣降，氣不下行，津不下達(dá)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺與大腸相表里”，經(jīng)絡(luò)上存在絡(luò)屬關(guān)系，六腑以通為順，以閉為逆；因此常肺氣損傷常合并胃腸功能障礙或腸麻痹，這還與患者長期臥床、制動(dòng)、機(jī)體防御能力下降密切相關(guān)。應(yīng)用厚樸排氣合劑 （小承氣湯合木香）鼻飼輔助治療VAP，治療7 d后，患者腹圍、腸鳴音、腹內(nèi)壓均得到改善，且效果優(yōu)于單純西藥組[38]。久病耗氣，久咳傷肺及腎，氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣虛則血停，血停則成瘀血，程玲等受徐經(jīng)世教授的黃靈川七顆粒（由生黃芪、靈芝、川芎、田七、仙鶴草、女貞子、藕節(jié)、炙甘草組成）的啟發(fā)，認(rèn)為病肺久者必致咳嗽喘哮，病機(jī)歸屬于氣虛血瘀。應(yīng)用黃靈川七顆粒鼻飼輔助治療VAP，研究結(jié)果顯示：中醫(yī)藥干預(yù)組臨床癥狀、IL-6、C反應(yīng)蛋白的水平均優(yōu)于單純西藥組[39]。李保軍等運(yùn)用清解復(fù)脈湯輔助治療VAP，結(jié)果總的有效率達(dá)80%。并且中藥聯(lián)合西藥組可以明顯縮短患者的機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，改善體溫及支氣管分泌物的性狀[40]。

4 小 結(jié)

縱觀國內(nèi)中醫(yī)藥干預(yù)VAP的措施，始終緊緊圍繞VAP的四大病機(jī)“痰、熱、瘀、虛”，需要注意的是VAP的“證”在不斷變化，我們要懂得審證求因，辨證施治，因人制宜，而不是一味的生搬硬套；目前中醫(yī)藥干預(yù)措施所面臨主要問題有以下幾點(diǎn)。1）口服易導(dǎo)致誤吸。引起誤吸性肺炎，引發(fā)新的病灶，然鼻飼入胃腸所面臨的是反流現(xiàn)象，胃內(nèi)容物反流會(huì)影響胃內(nèi)PH值的變化，這樣就為細(xì)菌提供了優(yōu)勢土壤，定植菌移位至口咽部，腸道菌群易位，最終引發(fā)機(jī)體菌群失調(diào)。2）中藥注射劑。中藥提取物還停留在單體水平，并且藥物的純度還有待進(jìn)一步提高，不少中藥注射劑在應(yīng)對體質(zhì)虛弱的患者，應(yīng)激性脈管炎層出不窮，變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)的概率居高不下，甚至誘發(fā)過敏性休克現(xiàn)象，使用起來未免心有余悸。3）中藥霧化。中藥湯劑是懸濁液，霧化后的有些微小顆粒不一定發(fā)揮治療作用，即使發(fā)揮治療作用，長期使用也易導(dǎo)致在肺內(nèi)堆積，加上VAP患者大多長期臥床、平躺、排痰能力欠佳，久而久之就會(huì)導(dǎo)致醫(yī)源性的墜積性肺炎。

5 展 望

綜上所述，探索中醫(yī)藥新的干預(yù)途徑，積極拯救VAP耐藥菌群迫在眉睫，中醫(yī)學(xué)講 “肺與大腸相表里”，藥物經(jīng)大腸吸收入血，血液流灌于肺，再經(jīng)肝腎解毒，排出體外，達(dá)到治療效果。中醫(yī)灌腸療法是中醫(yī)外治法中最常見也是最實(shí)用的方法之一，此外，大腸周圍豐富的動(dòng)脈、靜脈、淋巴叢為中藥灌腸提供的優(yōu)勢條件。文獻(xiàn)研究證實(shí)[41]：藥物既可以經(jīng)直腸靜脈吸收入血，進(jìn)入肝臟，還可以經(jīng)中、下直腸靜脈吸收入血，進(jìn)入下腔靜脈，兩者均進(jìn)入體循環(huán)，這與陳德昌提出的“腸-肝-肺”軸相一致[42]；既避免了胃腸消化酶的破壞作用，又避免了肝臟的首過消除效應(yīng)。最大限度的發(fā)揮藥物的療效。目前升降散在治療優(yōu)勢病種膿毒癥方面，已取得初步成效；在抗炎方面逐步得到論證，為進(jìn)一步了解其作用機(jī)制，尚且需探索研究。此外，目前中醫(yī)針法，灸法具備雙向免疫調(diào)節(jié)作用，耳穴輔助調(diào)節(jié)功效，如若能夠配合中醫(yī)傳統(tǒng)針法、灸法聯(lián)合耳穴及中醫(yī)藥如升降散保留灌腸輔助治療VAP，勢必將為VAP聯(lián)合集束化的治療開拓新的視野和思路。

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R563.1+9

A

1004-745X（2017）10-1793-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.033

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（201540243）；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（TSJS2016025）

△通信作者（電子郵箱：qianym2004@163.com）

2017-06-10）