趙啟昂 趙妍(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科，沈陽 110022)

丙型肝炎

趙啟昂 趙妍
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科，沈陽 110022)

文章對丙型肝炎的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等內(nèi)容進行介紹。

丙型肝炎；發(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)。未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。

1 流行病學(xué)

丙型肝炎呈全球流行，不同性別、年齡、種族、民族人群均對HCV易感。我國一般人群HCV感染者約560萬人。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未發(fā)現(xiàn)基因4型和5型，6型相對較少(6.3%)。我國HCV感染者(84.1%)對干擾素抗病毒治療應(yīng)答較好。

2 傳播途徑

主要為血液傳播。①經(jīng)輸血和血制品、單采血漿反輸血細(xì)胞傳播；②經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播；③其他包括性傳播和母嬰傳播。接吻、擁抱、噴嚏、食物、飲水、公用餐具和水杯，無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。目前尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供預(yù)防。

3 發(fā)病機制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學(xué)反應(yīng)，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)起著重要作用。CTL通過其表面的T細(xì)胞受體識別靶細(xì)胞的MHCI類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。

4 實驗室檢查

4.1 抗體檢測可用于HCV感染者的篩查。對于抗體陽性患者，應(yīng)進一步進行HCV RNA檢測，以確定是否為丙型肝炎患者。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大。

4.2 注意事項①一些血液透析和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性。②急性丙型肝炎患者可因為抗-HCV檢測處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診是否感染HCV。

5 急性丙型肝炎診斷

5.1 流行病學(xué)史有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史或者明確的HCV暴露史。

5.2 臨床表現(xiàn)可有全身乏力、食欲減退、惡心、右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱、輕度肝腫大、部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

5.3 實驗室檢查①谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)多呈輕度升高和重度升高，也可在正常范圍內(nèi)；②有明確的6個月內(nèi)抗-HCV或HCV RNA檢測陽性結(jié)果的檢測史；③HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。有上述①+②+③或②+③者可診斷。

6 慢性丙型肝炎診斷

6.1 診斷依據(jù)HCV感染≥6個月，或有6個月以前的流行病學(xué)史，或發(fā)病日期不明確?？笻CV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影響檢查結(jié)果綜合分析，也可診斷。

6.2 病變程度判定肝活檢病理診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起重型肝炎。HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。

6.3 肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應(yīng)所致，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎以及混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

7 治療目標(biāo)

抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者生存質(zhì)量。

8 抗病毒治療的適應(yīng)證

8.1 聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林(PR)治療的適應(yīng)證①直接抗病毒藥物(DAAs)上市前，PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證的患者。②該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證。如患者有絕對禁忌證，應(yīng)考慮應(yīng)用直接抗病毒藥物(DAAs)為基礎(chǔ)的方案；如患者有相對禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，應(yīng)充分考慮患者年齡、耐受性等因素綜合考慮后，衡量知否應(yīng)用PR方案。

8.1.1 聚乙二醇化干擾素 ①絕對禁忌證：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃；具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史；未控制的精神系統(tǒng)疾病如癲癇；未控制的自身免疫性疾?。惶幱谑Т鷥斊诘母斡不?；伴有嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜病變、心衰、慢性阻塞性肺部病變等基礎(chǔ)病；未控制的高血壓；未控制的糖尿??；除肝移植外的實體器官移植；對干擾素不良反應(yīng)高度不耐受；＜2歲兒童。②相對禁忌證：中性粒細(xì)胞絕對值＜1.5×109/L；血小板計數(shù)＜90×109/L；未控制的甲狀腺疾病。

8.1.2 利巴韋林 ①絕對禁忌證：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃；嚴(yán)重心臟?。粚晚f林不良反應(yīng)高度不耐受。②相對禁忌證：男性血紅蛋白指數(shù)（Hb）＜13 g/dL、女性Hb＜12 g/dL；患有血紅蛋白疾??；腎功能異常，血肌酐＞1.5 mg/dL；未控制的冠狀動脈疾病。

8.2 直接抗病毒藥物(DAAs)治療的適應(yīng)證以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個DAA聯(lián)合PR，DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑。目前的臨床研究暫未有關(guān)DAAs藥物的絕對禁忌證的報道，因此上述DAAs的三周方案可以涵蓋幾乎所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。

9 聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

9.1 聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療初治患者及監(jiān)測目前我國批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎的治療藥物為聚乙二醇化干擾素α(PEG IFN-α)、普通干擾素和利巴韋林。PEG IFN-2α給藥劑量為180 μg，皮下注射1次/周，按中國國家處方集 PEG IFN-2α推薦劑量為1.5 μg/kg，皮下注射1次/周。國外臨床試驗結(jié)果顯示：PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療48周，停藥后24周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)(54%～56%)明顯優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林(44%～47%)。依據(jù)國家“十一五”重大傳染病專項丙型肝炎的臨床研究結(jié)果：對于基因型1b型或高病毒載量(HCV RNA≥4×105IU/mL)的初治患者，采用PEG IFN-2α聯(lián)合利巴韋林治療48周，在治療12周時HCV RNA＜15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR。治療結(jié)束后第12周和24周，HCV RNA不可測，可以表示為SVR12和SVR24。若未達(dá)到 cEVR者，PEG IFN-2α聯(lián)合利巴韋林治療72周和96周，其SVR率無明顯差異。

9.2 治療方案治療前、治療4周、治療12周、治療24周應(yīng)采用高靈敏方法監(jiān)測HCV RNA以評估病毒應(yīng)答指導(dǎo)治療。

9.2.1 基因1型或基因6型的治療方案 ①首先推薦使用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，基本療程為48周。在治療過程中根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理。②普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療：IFNα3～5 MU，隔日1次肌內(nèi)或皮下注射，聯(lián)合利巴韋林1 000 mg/d，建議治療48周。③不能耐受利巴韋林的患者可單用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素，方法同上?；驊?yīng)用DAAs方案治療。

9.2.2 基因2、3型治療方案 ①首先推薦使用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，利巴韋林給藥推薦劑量為800 mg/d。但若患者存在低應(yīng)答的基線因素(如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化)，利巴韋林則應(yīng)根據(jù)體重給藥。在治療過程中根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理。②普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療：IFNα3 MU，3次/周肌內(nèi)或皮下注射，聯(lián)合利巴韋林800～1 000 mg/d，治療24～48周。③不能耐受利巴韋林的患者可單用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素，方法同上?；驊?yīng)用DAAs方案治療。

9.3 接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療過程中患者的隨訪和監(jiān)測

9.3.1 治療前監(jiān)測 治療前應(yīng)檢測血尿常規(guī)、肝腎功、血糖、甲功、自身抗體、眼底檢查，可檢測基因分型。

9.3.2 生化學(xué)檢測 治療期間每個月檢測肝功，治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2個月檢測1次，

9.3.3 病毒學(xué)檢查 在治療過程中采用敏感、準(zhǔn)確的HCV RNA檢測方法監(jiān)測療效。在基線、治療4周、12周、24周、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測血HCV RNA水平有助于監(jiān)測治療并指導(dǎo)療程。

9.3.4 不良反應(yīng)的監(jiān)測 每次隨訪中都應(yīng)評估不良反應(yīng)。包括嚴(yán)重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應(yīng)和呼吸困難等。干擾素和利巴韋林對血液的不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、和淋巴細(xì)胞減少。一旦確診為慢性丙型病毒性肝炎且血液中檢測到HCV RNA，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)進行病毒載量、基因分型、肝纖維化分期、有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降＜2 log 10 IU/mL，或24周仍可測到，則考慮停藥。

10 直接抗病毒藥物治療

10.1 直接抗病毒藥物種類非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等。詳見表1。

10.2 治療方案不同HCV患者，采用的DAA治療方案以及療程不同。因此患者在進行DAA抗病毒治療之前，一定要檢測HCV基因型。下面以NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑為例做簡單的介紹。

10.2.1 基因1型初治或PR治療失敗 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，1片, 2次/d。無肝硬化患者療程12周，代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合利巴韋林療程12周，如利巴韋林不耐受，則療程延長至24周。如代償期經(jīng)治肝硬化患者以及存在不利應(yīng)答因素，應(yīng)聯(lián)合利巴韋林并延長療程治療至24周，國外數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用此方案治療的患者總體SVR率為93%～99%。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和Daclatasvir 60 mg，2次/d，療程12周。肝硬化患者聯(lián)合利巴韋林，對于利巴韋林禁忌的肝硬化患者，則療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示此方案的SVR率為95%～100%。

10.2.2 基因2型初治或PR治療失敗 Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韋林(＜75 kg，1 000 mg，2次/d；≥75 kg，1 200 mg，2次/d)，療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20周。

10.2.3 基 因 3型 初治 或P R治 療 失敗 的患者 ①Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韋林，療程24周(肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅60%)。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d。無肝硬化患者療程12周，有肝硬化患者聯(lián)合利巴韋林，療程24周。

10.2.4 基因4型初治或PR治療失敗 同基因1型初治或PR治療失敗方案。

10.2.5 基因5/6型初治或P R治療失敗的患者 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，1片，2次/d。具體方案同基因1型。②sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d，療程12周。肝硬化患者聯(lián)合利巴韋林，利巴韋林禁忌的肝硬化患者則療程延長至24周。

10.3 注意事項①患者治療過程中應(yīng)進行療效檢測和安全性檢測；②接受Sofosbuvir治療的患者，應(yīng)定期檢測腎功能；③在使用利巴韋林期間及停藥后6個月以內(nèi)不宜妊娠；④HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥。

11 急性丙型肝炎患者的治療和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高達(dá)50%～90%，因此對于此類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療目前觀點不一。部分學(xué)者認(rèn)為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療；而其他學(xué)者建議每4周復(fù)查1次HCV RNA，對持續(xù)12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療。單用干擾素治療獲得持續(xù)病毒清除率高達(dá)90%。若早期抗HCV治療病毒應(yīng)答佳，則建議持續(xù)單用聚乙二醇干擾素α治療12周；若應(yīng)答不佳則考慮聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，治療療程為48周。

12 監(jiān)測和隨訪

對于肝硬化失代償和肝癌(HCC)患者，優(yōu)先應(yīng)考慮肝移植。對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者推薦每6個月復(fù)查1次超聲和甲胎蛋白(AFP)。每年復(fù)查1次胃鏡。

R512.6

A

1672-7185(2017)03-0007-05

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.03.004

2017-01-06)