吳科銳* 羅景山 李林蔓 霍嘉欣 劉浩林

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

加味小柴胡湯治療咳嗽變異性哮喘的Meta分析

吳科銳* 羅景山 李林蔓 霍嘉欣 劉浩林

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

目的應(yīng)用Meta分析的方法評(píng)價(jià)加味小柴胡湯治療咳嗽變異性哮喘的臨床療效及安全性。方法檢索PubMed、the Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于加味小柴胡湯治療咳嗽變異性哮喘的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)間為建庫(kù)到2017年5月1日。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，資料提取，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。應(yīng)用Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入11個(gè)RCTs，Meta分析結(jié)果顯示：相比西藥，加味小柴胡湯治療咳嗽變異性哮喘，臨床總有效率更高（P＜0.05），復(fù)發(fā)率更低（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05）。結(jié)論加味小柴胡湯治療咳嗽變異性哮喘療效優(yōu)于西藥治療，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故仍需高質(zhì)量的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

加味小柴胡湯；咳嗽變異性哮喘；西藥；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽為唯一癥狀的不典型哮喘，其發(fā)病機(jī)制與典型哮喘大致相同，為氣道免疫-炎癥機(jī)制，神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互作用[1]。目前，CVA的西醫(yī)治療與典型哮喘相同，主要治療原則為抗炎及緩解支氣管痙攣，常用藥物主要有糖皮質(zhì)激素類、β受體激動(dòng)劑、茶堿類等，且常聯(lián)合用藥，但長(zhǎng)期用藥，不良反應(yīng)大，復(fù)發(fā)率較高，而應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)該病進(jìn)行辯證治療，具有一定的優(yōu)勢(shì)[2]，因此，應(yīng)用中醫(yī)藥治療逐漸成為該病治療的一大方向。

近年來(lái)，已有臨床試驗(yàn)表明加味小柴胡湯治療CVA臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，安全性高，但單個(gè)試驗(yàn)樣本量少，結(jié)果報(bào)道說(shuō)服力低，故本文立足于此，全面收集加味小柴胡湯治療CVA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），應(yīng)用Meta分析的方法評(píng)價(jià)加味小柴胡湯治療CVA的療效及安全性，以期為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：采用加味小柴胡湯治療CVA的RCTs；②研究對(duì)象：均為CVA患者，符合CVA臨床診斷，組間基線資料等均具有可比性；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，主要有茶堿緩釋片、氨茶堿、沙丁胺醇、酮替芬、氯雷他定等；試驗(yàn)組采用加味小柴胡湯治療，用藥至少含有柴胡、黃芩、半夏、黨參（太子參）、炙甘草。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：總有效率（治療期間有效例數(shù)占治療例數(shù)之比）；次要指標(biāo)：a.復(fù)發(fā)率（隨訪中復(fù)發(fā)例數(shù)占治療例數(shù)之比）；b.不良反應(yīng)：主要有惡心嘔吐、上腹不適等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等；②治療組聯(lián)合其他治療措施，如針灸治療等；③數(shù)據(jù)報(bào)道有誤及無(wú)法提取或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略。中文檢索詞：“小柴胡湯”、“咳嗽變異性哮喘”、“咳嗽變異型哮喘”、“哮證”、“哮喘”。英文檢索詞：“Xiao Chaihu Decoction”、“cough variant asthma”、“asthma”。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行。通過(guò)計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、the Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年5月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩查、資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目，摘要及全文對(duì)檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，再對(duì)納入文獻(xiàn)的資料進(jìn)行提取，采用改良版Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)過(guò)程中若有歧義，與第三方討論決定。

1.5 數(shù)據(jù)處理：應(yīng)用Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析，二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）作為治療效應(yīng)指標(biāo)，給出各指標(biāo)效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（CI），當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示組間不存在異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析；存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2≥50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。漏斗圖分析評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩查結(jié)果：通過(guò)全面檢索，共檢索得207篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀題目、摘要及全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，最終納入11個(gè)滿足要求的RCTs[3-13]。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入11個(gè)RCTs均提及隨機(jī)分配，其中僅有3個(gè)研究[3,10,12]隨機(jī)分配采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余8個(gè)研究?jī)H提及隨機(jī)而未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述；所有研究均未說(shuō)明是否使用盲法，是否進(jìn)行隨機(jī)化隱藏；1項(xiàng)研究[6]報(bào)道了病例退出情況，試驗(yàn)組和對(duì)照組各有一例因工作或懷孕而退出，其余研究均未報(bào)道病例退出情況。最終文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其中4篇文獻(xiàn)2分，7篇文獻(xiàn)1分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率：11個(gè)RCTs均報(bào)道了臨床總有效率，共918例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，11個(gè)研究間具有同質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。 Meta分析結(jié)果顯示，加味小柴胡湯治療CVA的臨床總有效率高于常規(guī)西藥治療[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22）]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

2.3.2 復(fù)發(fā)率：11個(gè)RCTs中，7個(gè)研究[3-4,7,9-11,13]進(jìn)行了隨訪，并報(bào)道了復(fù)發(fā)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，7個(gè)研究間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，相比于常規(guī)西藥治療，加味小柴胡湯治療CVA的復(fù)發(fā)率更低[RR=0.28，95%CI（0.19，0.42）]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：11個(gè)RCTs中，5個(gè)研究[3-4,9-10,13]報(bào)道了治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要有惡心嘔吐、上腹不適、皮疹、頭暈、口干、心悸等。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，5個(gè)研究間具有同質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。 Meta分析結(jié)果顯示，相比于常規(guī)西藥，加味小柴胡湯治療CVA的不良反應(yīng)率更低[RR=0.50，95%CI（0.36，0.69）]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

2.4 發(fā)表偏倚：基于加味小柴胡湯治療CVA的臨床總有效率，采用漏斗圖分析的方法分析所納入的11項(xiàng)研究的發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果顯示，漏斗圖分布對(duì)稱性不佳，表明所納入研究可能存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

小柴胡湯，出自醫(yī)圣張仲景之《傷寒論》，為少陽(yáng)病之主方，具有和解少陽(yáng)，疏暢氣機(jī)，扶正驅(qū)邪，條達(dá)上下內(nèi)外的功效，方由柴胡、黃芩、生姜、半夏、人參、大棗、炙甘草組成。現(xiàn)代研究已表明，柴胡具有顯著抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[14]；黃芩具有抗炎，抗過(guò)敏作用，一定劑量的黃芩苷具有緩解哮喘氣道重建的作用[15-16]；半夏具有鎮(zhèn)咳、化痰、平喘之效，作用較可待因稍弱，其機(jī)制與生物堿抑制咳嗽中樞有關(guān)[17]；小柴胡湯具有激素和非激素樣抗炎作用，能雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的影響而對(duì)某些免疫性疾病起治療作用[18-19]。

本研究對(duì)11個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明:在臨床療效上，加味小柴胡湯治療CVA比常規(guī)西藥治療更具優(yōu)勢(shì)，臨床總有效率更高，復(fù)發(fā)率更低，治療中不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性好，納入研究的漏斗圖分布不對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚。然縱觀本研究，仍存在以下不足：①本研究所納入的文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。所納入研究中，僅3個(gè)研究采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余研究都僅提及隨機(jī)；所有研究均未對(duì)受試者及研究者進(jìn)行設(shè)盲，可能會(huì)導(dǎo)致在療效指標(biāo)的評(píng)判時(shí)因受試者及研究者主觀因素的影響而造成期望性偏倚；所有研究均未進(jìn)行進(jìn)行分配隱藏，不能排除在研究對(duì)象的確定上存在選擇性偏倚；②納入的11項(xiàng)研究均缺乏臨床療效評(píng)判的客觀指標(biāo)，故不能排除因研究者主觀因素的影響而造成期望性偏倚。故本研究所作出的結(jié)論，僅能為臨床提供一定的借鑒意義，能否廣泛地應(yīng)用于臨床，仍需要進(jìn)一步深入的探討。綜上所述，加味小柴胡湯治療CVA相比常規(guī)西藥治療，總體療效更高。但由于本研究存在一定的局限性，降低了結(jié)論的可靠性。建議今后開展這方面的相關(guān)臨床研究時(shí)，應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范設(shè)計(jì)，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)于結(jié)局指標(biāo)的報(bào)道，應(yīng)盡量選擇國(guó)際認(rèn)可的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，才能更好地為加味小柴胡湯治療CVA的臨床療效評(píng)價(jià)提供更加有力的證據(jù)。

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Modified Xiao Chaihu Decoction in Treating Cough Variant Asthma: A Meta-analysis

WU Ke-rui, LUO Jin-shan, LI Lin-man, HUO Jia-xin, LIU Hao-lin
(The Second Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect and safety of Modified Xiao Chaihu Decoction in treatment of cough-variant asthma by Metaanalysis.MethodThe database of PubMed, the Cochrane library, CNKI, VIP, WanFang and CBM was retrieved with computer for collecting the clinical randomized and controlled trials (RCTs) about treatment of Modified Xiao Chaihu Decoction treating cough-variant asthma, among from the establishment of databases to May 1,2017. Based on the preset inclusion and exclusion criteria, documents screening, quality assessment of methodology, data extraction were conducted by two researchers separately. Revman 5.2 software was used for a Meta-analysis.ResultThe results of Meta-analysis showed that compared with western medicine, Modified Xiao Chaihu Decoction was more effective in treating cough variant asthma (P＜0.05), the recurrence rate was lower (P＜0.05), and the incidence of adverse reactions was lower (P＜0.05).ConclusionThe curative effect of Modified Xiao Chai hu Decoction on cough variant asthma is better than western medicine treatment. However, due to the low quality of the literature, it still needs high-quality double blind randomized clinical trial to verify it.

Modified Xiao Chaihu Decoction; Cough variant asthma; Western medicine; Randomized clinical trial; Meta-analysis.

R256.12 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1671-8194（2017）24-0003-02

廣東省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（20160572159）

*通訊作者