謝藝婷，柳維林，陳立典，陶 靜

電針對阿爾茨海默病模型動物認知功能和組織病理學影響的研究進展①

謝藝婷1，柳維林1，陳立典2，陶 靜1

隨著人口老齡化的發(fā)展，阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病率逐漸升高。電針以百會為中心的不同穴位，能夠改善AD模型動物的認知功能、腦部形態(tài)、β-淀粉樣蛋白沉積以及tau蛋白磷酸化等。

阿爾茨海默??；電針；配穴；參數(shù)；動物模型；綜述

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種高發(fā)于老年、起病隱襲的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以近期記憶力障礙、社會行為能力下降、人格衰退和其他認知功能損傷為主要臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計，65歲以上的老年人中，5%左右患有AD；隨著年齡增長，患病率逐漸增加，到85歲，每3～4名老年人中就會有1人患上AD[2]。神經(jīng)細胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(amyloid protein β,Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque,SP)，以及神經(jīng)細胞內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)是AD主要的病理特征[3]。AD動物模型有老化型(包括自然老化型、快速老化型和D-半乳糖致老化型)、損傷型(包括膽堿能系統(tǒng)損傷型、Aβ?lián)p傷型、tau蛋白損傷型和鉛中毒損傷型)，以及轉(zhuǎn)基因型(包括APP轉(zhuǎn)基因型、tau轉(zhuǎn)基因型和多重轉(zhuǎn)基因型)。

研究證明[4-5]，電針治療AD有明顯臨床療效。但在配穴及電針參數(shù)的選擇上還存在著爭議。本文分析近5年不同配穴和電針參數(shù)對AD模型動物行為學和組織病理學的影響，為臨床AD治療提供選穴依據(jù)。

1 AD的中醫(yī)學認識

中醫(yī)學無AD病名，與AD有關(guān)的記載當屬中醫(yī)“癲疾”“狂證”“郁證”“文癡”“善忘”“神呆”“呆病”等范疇[6]。癡呆首次出現(xiàn)在《景岳全書·雜證謨·癲狂癡呆》：“癡呆證，凡平素無痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐，而漸至癡呆”[7]。老年癡呆從中醫(yī)理論分析，病機病因主要為腎虧，五臟不足，血瘀痰阻[8]。歷代醫(yī)家對癡呆病因病機的認識雖有所不同，但大多從虛、實兩端入手。

2 不同配穴的療效

記憶是人腦對曾經(jīng)經(jīng)歷過事物的識記、保持、再現(xiàn)或再認，它是進行思維和想象等高級心理活動的基礎(chǔ)[9]。記憶障礙會導致學習新信息困難。

AD早期階段記憶衰退主要限于情景記憶[10]；隨著疾病的發(fā)展，語義記憶成為區(qū)分中度和重度AD的指標[11]。有文獻證明[12]，AD早期外顯記憶明顯受損，內(nèi)隱記憶直到較晚階段才受損。研究發(fā)現(xiàn)[13-15]，電針可以改善AD的學習記憶能力。但其選穴各有不同。

2.1 百會

百會有助于益心安神、生髓養(yǎng)腦，主要用于心神病癥的治療[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表達的調(diào)控可以降低AD神經(jīng)細胞的凋亡，增加突觸可塑性，改善學習記憶功能。陳立典等[16,19-20]電針APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠百會，采用1 Hz/20 Hz疏密波，每天30 min，持續(xù)4周，觀察到腦內(nèi)BDNF表達水平升高，Morris水迷宮實驗定位航行逃避潛伏期和路徑長均縮短，空間探索穿越平臺次數(shù)增加，表明電針百會穴能改善小鼠認知障礙。Li等[21]對APP/PS1小鼠電針百會，2 Hz/15 Hz、1 mA，每天30 min，每周5 d，共20 d，Morris水迷宮測試證明小鼠學習記憶能力改善，免疫熒光和Western blotting測試發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)BDNF表達增加。

2.2 百會/涌泉

涌泉位于足心，滋腎生髓。針刺百會、涌泉二穴能養(yǎng)腎精，通腦竅，驅(qū)邪毒，化濁氣，有益智清神、治療癡呆的療效[15]。電針百會和涌泉可提高AD模型動物的學習記憶功能[22-29]，但各家使用的電針參數(shù)有不同。高堂珂等[22]應(yīng)用1 Hz/ 50 Hz、0.1 mA疏密波刺激7月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，每次15 min，隔天1次，共6周。加吾拉·阿不力孜等[23]電針APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，采用2 Hz/100 Hz、1 mA疏密波，每次15 min，隔天1次，共5周。白楊等[24]電針5月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，采用2 Hz/50 Hz、1 mA疏密波，每次15 min，隔天1次，共5周。Xue等[25]電針APP 695 V717 I轉(zhuǎn)基因小鼠，采用2 Hz/100 Hz、3～5 mA疏密波，每天15 min，共3個月。Li等[26]電針APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠，采用2 Hz/100 Hz疏密波，每次15 min，每天1次，共3 d。王鑫等[27]電針6月齡APP/ PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，采用1 Hz/50 Hz、0.3 mA疏密波，每次15 min，隔天1次，共6周。國海東等[28]采用SPF級Sprague-Dawley大鼠構(gòu)建AD動物模型，采用20 Hz連續(xù)波，每次30 min，每天1次，7 d為1個療程，共4個療程。高懷云等[29]在自然衰老的Sprague-Dawley大鼠篩選出AD大鼠，施以2 Hz/100 Hz、2～4 V疏密波，每次20 min，每天1次，7 d為1個療程，共3個療程。以上研究均表明電針百會和涌泉可改善AD模型動物的學習記憶功能。

但有研究結(jié)果表明，電針這兩個穴位對AD模型動物學習記憶能力改善無效。李芙等[30]電針4月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，采用1 Hz/50 Hz、0.5 mA疏密波，每次15 min，隔天1次，共6周，Morris水迷宮測試未能發(fā)現(xiàn)學習記憶能力改善。

2.3 百會/腎俞

中醫(yī)認為，老年癡呆發(fā)病位置雖然在腦，但與肝、腎、脾等臟器密切相關(guān)，腎臟虧虛在老年病病理變化中起著核心作用。AD治療通常以補腎填髓、健腦益智為主，針灸常選督脈、腎經(jīng)及背俞穴，百會和腎俞較為常用。李婧等[31]電針預刺激清潔級Sprague-Dawley大鼠百會和腎俞，通2 Hz、1 mA、3 V電流，留針15 min，5 d為1個療程，中間休息2 d，共8個療程。刺激結(jié)束后行造模，造模2周后行行為學檢測，顯示預刺激百會和腎俞可改善AD大鼠的學習記憶能力。周華等[32]也利用頻率2 Hz的電針預刺激清潔級Sprague-Dawley大鼠，每次20 min，每天1次，6 d為1個療程，中間休息1 d，共3個療程，結(jié)果也顯示電針預刺激百會和腎俞可提高AD模型大鼠的學習記憶能力。

2.4 百會/水溝/印堂

百會、印堂二穴是臨床治療癡呆的常用效穴；水溝位于鼻之下、口之上，吸納清氣而通天氣，攝五谷精微而通地氣；三穴合用有協(xié)調(diào)陰陽的功效[33]。動物研究證實三個穴位對腦功能有不同程度影響[34]。曹瑾等[34]用“通督啟神”法刺激7月齡雄APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠，點刺人中，平刺百會和印堂穴，采用2 Hz、0.1 mA、2 V疏密波刺激，每次20 min，每天1次，共15 d，Morris水迷宮測試證實小鼠的學習記憶能力改善。Jiang等[35]電針快速老齡化(SAPM8)小鼠的百會、水溝和印堂，采用2 Hz、0.6 mA、2V疏波，每天1次，持續(xù)15 d，Morris水迷宮測試小鼠空間學習和記憶功能改善。

2.5 其他

還有一些配穴雖未被廣泛使用，但是也有文獻證明其對改善AD模型動物的行為學具有一定作用。張海燕等[36]給雄性Sprague-Dawley大鼠側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素制備AD模型，斜刺百會，直刺涌泉，接電針儀，選擇20 Hz、2 V斷續(xù)波，強度為肢體輕微抖動；接著直刺雙側(cè)太溪、腎俞、足三里，5 min捻轉(zhuǎn)1次，共30 min，每天1次，7 d為1個療程，間歇1 d，共3個療程。行為學測試顯示，AD大鼠的學習記憶能力改善。朱曉東等[37]給大鼠灌服D-半乳糖制備AD模型，針刺百會、神庭、腎俞、太溪和足三里，行針2 min，采用疏密波刺激以上穴位30 min，10 d為1個療程，共3個療程，跳臺試驗發(fā)現(xiàn)大鼠逃避潛伏時間明顯縮短，證明電針能改善AD大鼠的學習記憶能力。佟欣等[38]采用D-半乳糖建立AD大鼠模型，針刺百會、腎俞和足三里，得氣后，采用150 Hz連續(xù)波，以大鼠肢體輕度抖動為度，3～5 min，每天1次，6 d為1個療程，療程間休息1 d，共4個療程，跳臺試驗發(fā)顯示大鼠認知行為改善。張曉東等[39]給健康雄性Wistar大鼠側(cè)腦室注射鏈脲霉素建立AD模型，平刺百會，直刺大椎，予30 Hz、2 V電刺激，強度為肢體局部輕微顫動；接著直刺雙側(cè)太溪、腎俞、足三里，間隔5 min捻轉(zhuǎn)1次，持續(xù)30 min，每天1次，7 d為1個療程，間歇1 d，共4個療程，Morris水迷宮測試顯示電針能夠改善AD大鼠學習記憶能力。黃鍵等[40]給雄性Sprague-Dawley大鼠側(cè)腦室注射Aβ25-35制備AD模型，針刺百會、大椎，予30 Hz、2 V電刺激，強度肢體輕微抖動；然后針刺大鼠雙側(cè)太溪、腎俞和足三里，間隔5 min捻轉(zhuǎn)1次，持續(xù)40 min，每天1次，7 d為1個療程，間歇1 d，共3個療程，發(fā)現(xiàn)大鼠學習記憶能力改善。

綜上可知，AD模型動物最常聯(lián)合選用百會和涌泉，其次為以百會為主，配以涌泉、腎俞、水溝、印堂、大椎、太溪、足三里、神庭等。電針參數(shù)一般選擇1～2 Hz/15～100 Hz疏密波電流0.1～5 mA或以肢體局部輕微顫動為度，時間30 min。

3 電針對AD模型動物腦形態(tài)學的影響

AD患者的病理學特征之一是腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細胞減少[41]。頭部CT檢查顯示，AD患者腦萎縮首先出現(xiàn)在內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域，以海馬萎縮為主[42]；還會出現(xiàn)扣帶回、額葉等區(qū)域萎縮[43-44]。電針可能改善AD模型動物腦部的損傷。

吳羽楠等[16]發(fā)現(xiàn)，電針治療后小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元排列較緊密規(guī)整，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞程度減輕。

加吾拉·阿不力孜等[23]發(fā)現(xiàn)，電針對小鼠海馬超微結(jié)構(gòu)有良性調(diào)節(jié)作用，具體表現(xiàn)在血管基膜完整，結(jié)構(gòu)層次清晰；突觸前后膜較清晰，突觸小泡增多，突觸后致密物的厚度減??；線粒體結(jié)構(gòu)完好，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及核糖體減少，細胞質(zhì)中出現(xiàn)少量溶酶體。

沈峰等[45]給Sprague-Dawley大鼠雙側(cè)海馬注射聚集態(tài)Aβ25-35構(gòu)建AD模型，針刺雙側(cè)腎俞、內(nèi)關(guān)和大椎，與2 Hz、1 mA連續(xù)波刺激20 min，每天1次，每周6次，共2周，光鏡觀察發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元損傷明顯改善。

總之，電針刺激百會、百會和涌泉，或腎俞、內(nèi)關(guān)和大椎，均能改善AD模型動物腦部形態(tài)，主要影響海馬神經(jīng)元。參數(shù)一般選擇1～2 Hz/100 Hz、1 mA、2 V，以疏密波為主，每次刺激15～20 min。

4 電針對AD模型動物腦內(nèi)Aβ沉積的影響

Aβ聚集形成老年斑是AD的主要病理特征之一[41]。盡管Aβ不是AD的唯一致病原因，但它在AD的發(fā)展中起著核心作用。一方面，AD患者Aβ的清除率降低，導致Aβ不能被有效清除，產(chǎn)生免疫反應(yīng)[46]；另一方面，Aβ誘導線粒體損傷，從而導致氧化應(yīng)激和鈣離子超載，環(huán)氧酶的表達及活性降低，引起細胞色素C的釋放和半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶激活，從而導致細胞凋亡[47]。如果能減少腦內(nèi)Aβ沉積，可能在某種程度上減緩AD病程。

不同參數(shù)電針百會，能減少腦內(nèi)Aβ沉積[19-21]。電針百會和涌泉穴也可有效抑制Aβ在腦內(nèi)沉積[22,25,27-28,30,48]。

李翀等[49]采用雄性6月齡快速老化小鼠亞系，電針左側(cè)足三里，采用4 Hz/30 Hz、3 mA疏密波刺激10 min，每天1次，共21 d，發(fā)現(xiàn)Aβ陽性物質(zhì)總面積、百分比等指標均降低。

以上研究表明，電針能抑制AD模型動物腦內(nèi)Aβ沉積。百會和涌泉配伍最常被使用，其次是百會。百會、涌泉、太溪、腎俞和足三里配伍，以及單獨刺激足三里也被證實能夠改善AD模型動物腦內(nèi)Aβ沉積。最常使用的電針頻率為1～2 Hz/15～100 Hz、電流0.1～5 mA或以肢體輕微抖動，以疏密波為主，刺激時間10～30 min。

5 電針對AD模型動物腦內(nèi)tau蛋白磷酸化的影響

tau蛋白異常聚集從而形成NFT也是AD重要的病理特征[41]。tau蛋白磷酸化水平是多種特異蛋白激酶磷酸化以及蛋白磷酸酯酶脫磷酸這兩種作用相互平衡的結(jié)果。過度磷酸化的tau蛋白同樣會影響AD病程[50]。一方面，過度磷酸化的tau蛋白和微管蛋白結(jié)合能力降低，從而喪失促進微管裝配的功能；另一方面，它還會和微管蛋白競爭，與正常tau蛋白及其他大分子微管相關(guān)蛋白結(jié)合，導致微管解聚[51]。

吳羽楠等[16]電針APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠百會28 d，發(fā)現(xiàn)tau蛋白磷酸化水平明顯減少。朱曉東等[37]電針AD模型大鼠百會、神庭、腎俞、太溪和足三里，觀察到tau蛋白陽性細胞數(shù)明顯下降。黃鍵等[40]電針AD模型大鼠百會、大椎，并針刺太溪、腎俞和足三里，發(fā)現(xiàn)海馬tau蛋白磷酸化水平下降。

綜上所述，刺激百會、神庭、腎俞、太溪、足三里、大椎等穴，均能降低AD模型動物腦內(nèi)tau蛋白磷酸化水平。電針頻率選用1 Hz或30 Hz，電壓2 V，以疏密波為主，刺激時間30～40 min。

6 結(jié)論與展望

AD被人們所認識至今已有百年歷史，目前治療手段以藥物為主，但效果有限，且長時間服用有很大毒副作用。電針在針灸的基礎(chǔ)上結(jié)合電刺激，不僅能顯著延緩AD病程，改善癥狀，而且安全可靠。研究者結(jié)合自己臨床經(jīng)驗，提出不同的選穴，其中以百會和涌泉配伍，電針頻率1 Hz/50 Hz疏密波、電流1 mA或以肢體輕微抖動為度，持續(xù)刺激30 min最常使用。但也有研究表明百會和涌泉配伍無效，這可能與老鼠未達到出現(xiàn)行為學變化的月齡、樣本量不夠或使用行為學檢測不規(guī)范有關(guān)。

規(guī)范AD治療的選穴和電針參數(shù)具有積極意義。需要進行大樣本、對照試驗驗證最佳的穴位和電針參數(shù)，為臨床采用電針治療AD提供依據(jù)。

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Researches of Electroacupuncture for Cognitive Function and Histopathology in Alzheimer's Disease Model(review)

XIE Yi-ting1,LIU Wei-lin1,CHEN Li-dian2,TAO Jing1
1.College of Rehabilitation Medicine,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122, China;2.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122,China

TAO Jing.E-mail:taojing01@163.com

With the development of aging population,the morbidity of Alzheimer's disease(AD)is increasing.Electroacupuncture on several acupoints,especially Baihui(GV20),may improve the cognitive function,brain morphology,and reduce β-amyloid deposition and tau protein phosphorylation,inAD models.

Alzheimer's disease;electroacupuncture;acupoint;parameters;animal model;review

R749.1

A

1006-9771(2017)05-0539-04

2016-11-17

2017-01-04)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.010

[本文著錄格式]謝藝婷，柳維林，陳立典，等.電針對阿爾茨海默病模型動物認知功能和組織病理學影響的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23(5):539-542.

CITED AS:Xie YT,Liu WL,Chen LD,et al.Researches of electroacupuncture for cognitive function and histopathology in Alzheimer's disease model(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):539-542.

福建省康復技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心課題(No.X2016001-協(xié)同)。

1.福建中醫(yī)藥大學康復醫(yī)學院，福建福州市350122；2.福建中醫(yī)藥大學，福建福州市350122。作者簡介：謝藝婷(1993-)，女，漢族，福建泉州市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復與認知科學。通訊作者：陶靜。E-mail:taojing01@163.com。