李紅蓉，秘紅英，孫 穎，常麗萍，魏 聰，梁俊清

[1. 河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2. 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)，河北 石家莊 050035；3. 泰安市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，山東 泰安 271000；4. 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科，河北 石家莊 050035；5. 河北省絡病重點實驗室，河北 石家莊 050035]

內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化在動脈粥樣硬化中的研究進展

李紅蓉1,2，秘紅英1,2，孫 穎3，常麗萍1,2，魏 聰2,4，梁俊清4,5

[1. 河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2. 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)，河北 石家莊 050035；3. 泰安市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，山東 泰安 271000；4. 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科，河北 石家莊 050035；5. 河北省絡病重點實驗室，河北 石家莊 050035]

內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化在機體發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，也參與包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。氧化應激、炎癥、振蕩剪切應力等促動脈粥樣硬化因素可以導致內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化的發(fā)生。內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化可以導致斑塊的鈣化、纖維帽變薄，增加斑塊的不穩(wěn)定性。內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化可能成為防治動脈粥樣硬化的又一關鍵環(huán)節(jié)。該文將對內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化在動脈粥樣硬化方面的研究進行總結。

動脈粥樣硬化；內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化；鈣化；不穩(wěn)定斑塊；非編碼RNA；通心絡

動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是心腦血管病和外周血管病變的主要原因。預計到2020年，AS將成為世界首要致死原因。既往研究表明，血管內(nèi)皮細胞損傷、白細胞聚集、脂質(zhì)沉積、斑塊內(nèi)血管新生、外膜滋養(yǎng)血管新生等都在AS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但AS發(fā)生發(fā)展的分子機制尚未充分闡明。隨著對內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT)研究的深入，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)EndMT在AS的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演著重要角色。本文將就EndMT在AS中的作用進行綜述，以期為AS防治提供新的靶點和理論依據(jù)。

1 EndMT

EndMT被認為是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的一種亞型，是指內(nèi)皮細胞失去其自身特性而獲得間質(zhì)細胞特性的表型轉(zhuǎn)變過程。這些改變包括細胞形態(tài)變化、增殖和遷移能力增強、分泌膠原蛋白和纖維連接蛋白等細胞外基質(zhì)及表達一些白細胞黏附分子，發(fā)生EndMT的內(nèi)皮細胞可以從鋪路石樣形態(tài)轉(zhuǎn)變成分散的紡錘形[1]。當前研究EndMT使用較多的內(nèi)皮細胞標志分子有CD31、鈣黏蛋白(VE-cadherin)、血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, Flk1)和β-鏈蛋白(β-catenin)[2]。使用較多的間質(zhì)細胞標志分子有平滑肌22α(smooth muscle 22α, SM22α)、α平滑肌激動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、成纖維細胞特異蛋白(fibroblast-specific protein-1, Fsp-1)、成纖維細胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)[1-2]、骨鈣素(osteocalcin,OC)、骨橋蛋白(osteopontin, OPN)、骨分化關鍵性轉(zhuǎn)錄因子Cbfa1和成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix[3]。

EndMT涉及到多種轉(zhuǎn)錄因子和信號通路的轉(zhuǎn)導和調(diào)控[5]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導EndMT的細胞因子至少需要通過一種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)導，鋅指結合蛋白家族的Snail 和Slug、鋅指E盒結合同源蛋白ZEB1、ZEB2和Twist以及淋巴增強結合因子1(LEF1)等都是誘導EndMT的常見轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子之間具有協(xié)同作用，而且某些轉(zhuǎn)錄因子通過共同的信號通路起作用。參與EndMT的主要信號通路有TGF-β/BMP信號通路、Notch信號通路、Wnt信號通路、RTK信號通路、Hypoxia信號通路。在EndMT發(fā)生過程中，各種信號通路之間相互影響。TGF-β信號可以激活Notch、Wnt信號通路，而Notch信號通路激活后對TGF-β又會產(chǎn)生抑制作用。β-catenin是Wnt信號通路的關鍵環(huán)節(jié)，同時β-catenin也能和HIF-α結合后轉(zhuǎn)移至細胞核而促進EndMT的發(fā)生。此外，TGF-β激活EndMT需要通過轉(zhuǎn)錄因子Snail、Twist和Slug的表達來誘導Smad2/3/4復合物向細胞核轉(zhuǎn)移。

氧化應激、缺氧、振蕩剪切應力、炎癥等促AS因素都可以導致EndMT的發(fā)生。在AS斑塊部位存在明顯的氧化應激，并且內(nèi)膜斑塊部位的氧化應激程度比外膜更為明顯。過氧化氫(H2O2)是氧化應激的誘導因素，對H2O2處理的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)和人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(human coronary artery endothelial cells, HCAECs)進行檢測發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)細胞相關基因表達上調(diào)，而內(nèi)皮細胞基因表達下調(diào)，H2O2可以促進Smad3的表達和磷酸化[1]。缺氧也是氧化應激的一種誘發(fā)因素，隨著動脈粥樣硬化的發(fā)展，內(nèi)膜斑塊部位和外膜發(fā)生缺氧的細胞數(shù)量也隨之增加。對缺氧處理的HCAECs進行檢測也發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)細胞和成纖維細胞標志分子的基因和蛋白表達增加[1]。炎癥和振蕩剪切應力可以減少內(nèi)皮細胞FGFR1的表達并促進TGF-β信號通路的活化，引起更多的內(nèi)皮細胞發(fā)生EndMT，使得纖維連接蛋白沉積增加，最終導致動脈粥樣硬化斑塊負擔加重[2]。

高血糖、高血脂、高血壓是AS發(fā)生的3大主要基本原因。研究發(fā)現(xiàn)高糖能夠直接刺激人主動脈內(nèi)皮細胞(human aortic endothelial cells, HAECs)分泌血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)而誘導EndMT的發(fā)生[5]。Ox-LDL可以促進腎上皮細胞(NRK-52E)發(fā)生EMT[6]。Ox-LDL與凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(oxidized low density lipoprotein receptor-1, LOX-1)結合可以促進NRK-52E細胞ROS和α-SMA的表達，而E-cadherin的表達反而減少。還有證據(jù)表明，ox-LDL可以和射線發(fā)生協(xié)同作用，增強射線誘導的EndMT[7]。而動脈保護性因素高密度脂蛋白(HDL)可以通過促進抑制性Smad(Smad7)的表達而抑制EndMT的發(fā)生[8]。

2 EndMT促進動脈粥樣硬化

EndMT是包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)機體發(fā)育的基本過程之一。在心血管疾病中，EndMT參與肺動脈高壓、心肌梗死、血管鈣化、心臟纖維化等疾病的發(fā)生發(fā)展[4,9]。近年研究表明EndMT也是AS的重要病理過程[3]。成纖維細胞可以調(diào)節(jié)炎癥、細胞外基質(zhì)和膠原蛋白的產(chǎn)生以及斑塊的穩(wěn)定性，在AS病變過程中占有重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，在AS斑塊中存在EndMT來源的具有成纖維細胞特征的細胞。Solene等[2]建立了敏感性和特異性均較高的可以進行內(nèi)皮細胞示蹤標記的end.SclCreERT;R26RstopYfp;ApoE-/-小鼠，他莫昔芬可以誘導內(nèi)皮細胞特異性Cre表達并在不改變?nèi)魏渭毎硇偷那闆r下持續(xù)顯示黃色熒光以標記內(nèi)皮細胞。對小鼠胸主動脈斑塊進行檢測發(fā)現(xiàn)Yfp+內(nèi)皮細胞同時表達大量的Fap。而正常的內(nèi)皮細胞并不表達Fap，說明斑塊內(nèi)確實發(fā)生了EndMT。并且在靠近脂質(zhì)核心的部位EndMT的程度更大，內(nèi)皮細胞來源的間質(zhì)細胞表現(xiàn)出更為成熟的成纖維細胞表型；進一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生粥樣硬化的動脈外膜也存在EndMT[1]。尸檢結果發(fā)現(xiàn)，人AS斑塊部位也存在同時表達內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞標志分子的“轉(zhuǎn)化”細胞，表明AS過程中確實發(fā)生了EndMT[1]。EndMT可以破壞內(nèi)皮細胞的穩(wěn)態(tài)，導致血管功能退化、AS斑塊形成及移植靜脈狹窄[1,4]，EndMT與AS斑塊鈣化[3]和斑塊的不穩(wěn)定性[1]之間有著密切聯(lián)系。

2.1EndMT與動脈粥樣硬化斑塊鈣化血管鈣化是AS的常見特征，血管鈣化與斑塊負擔增加和臨床預后較差有關。血管鈣化受振蕩剪切應力、氧化應激、炎癥等多種因素的調(diào)節(jié)，骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins, BMP)是重要的促鈣化因素，BMP Ⅰ型受體激酶抑制劑也可以減輕AS斑塊的鈣化[10]?；|(zhì)Gla蛋白(matrix Gla protein, MGP)是BMP的抑制劑，過表達MGP可以抑制AS斑塊的鈣化。在AS斑塊中MGP和BMP的表達均升高，但MGP不足以抑制BMP的過度活化。BMP活性升高可以誘導內(nèi)皮細胞發(fā)生EndMT向成骨細胞分化而導致血管鈣化[3,11]。高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠主動脈EC中BMP4、BMP6、激活素受體樣激酶(activin receptor-like kinase, ALK1,2,3)、BMPR2和MGP表達水平升高，VE-cadherin、vWF、Flk1等內(nèi)皮細胞標志分子表達卻減少，而性別決定區(qū)Y框蛋白2(sex-determining region Y-box2, SOX2)、Krüppel樣因子4(Krüppel-like factor4, KLF4)、干細胞因子受體(c-Kit)、轉(zhuǎn)錄因子Slug、干細胞抗原-1(Stem cell antigen-1,Sca-1)、CD10、CD44、CD71、CD90和osterix、Cbfa1、osteocalcin、osteopontin等干細胞和間質(zhì)細胞標志分子表達升高，并且在鈣化的AS斑塊中Sox2和cbfa1與vWF具有共定位現(xiàn)象[3]。表明AS斑塊部位的內(nèi)皮細胞發(fā)生了EndMT。耗竭Sox2可以減少EndMT，使用Sox2 shRNA可以抑制高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠內(nèi)皮細胞表達干細胞和間質(zhì)細胞標志分子及斑塊鈣化[3,12]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠主動脈內(nèi)皮細胞中絲氨酸蛋白酶復合物(elastase 1, 2和kallikrein 1, 5, 6)表達升高，并且在鈣化斑塊中vWF和Sox2與elastase 1有共定位現(xiàn)象[4]。絲氨酸蛋白酶復合物可以調(diào)節(jié)Sox2的表達[12]，抑制絲氨酸蛋白酶復合物可以減輕AS斑塊鈣化[3]。

2.2EndMT與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性EndMT的程度與斑塊不穩(wěn)定性有關。依據(jù)1995年美國心臟病協(xié)會推出的AS斑塊病理分型包括Ⅰ～Ⅵ共6種分型。其中Ⅴ型是在有較大脂質(zhì)核心的基礎上，出現(xiàn)一個厚的纖維帽，脂質(zhì)核心上覆蓋的仍然是正常內(nèi)膜組織。當Ⅳ型和Ⅴ型的病變出現(xiàn)破裂出血、血腫、血栓等繼發(fā)性病理變化時稱為Ⅵ型[13]。尸檢發(fā)現(xiàn)，人主動脈粥樣硬化斑塊中存在同時表達內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞標志分子的細胞，而且在Ⅵ型斑塊中這種發(fā)生EndMT的“轉(zhuǎn)化”細胞數(shù)量比Ⅴ型斑塊多，進一步研究發(fā)現(xiàn)斑塊纖維帽的厚度和“轉(zhuǎn)化”細胞的數(shù)量呈負相關，即“轉(zhuǎn)化”細胞數(shù)量越多則纖維帽的厚度越薄[1]。說明斑塊中發(fā)生EndMT的程度與斑塊的不穩(wěn)定性有直接關系。EndMT之所以會導致斑塊的不穩(wěn)定是因為發(fā)生EndMT的細胞其基因表達模式介于內(nèi)皮細胞和經(jīng)典的成纖維細胞之間。“轉(zhuǎn)化”細胞表達的細胞外基質(zhì)成分與成纖維細胞不同，成纖維細胞表達高水平的膠原蛋白和低水平的基質(zhì)金屬蛋白酶(除了基質(zhì)金屬蛋白酶3)，而“轉(zhuǎn)化”細胞則表達大量的基質(zhì)金屬蛋白酶和低水平的膠原蛋白，內(nèi)皮細胞發(fā)生EndMT破壞了膠原蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶之間的平衡而增加了斑塊的不穩(wěn)定性[1]。因為膠原蛋白含量是斑塊穩(wěn)定性的主要標志之一[14]，而基質(zhì)金屬蛋白酶與斑塊的不穩(wěn)定性有關[15]。對冠狀動脈疾病患者的左主冠狀動脈進行分子和形態(tài)學檢查發(fā)現(xiàn)EndMT的程度與病情的嚴重性具有明顯的臨床相關性。左主冠狀動脈的斑塊程度越重則TGF-β信號通路活化程度越高，EndMT標志分子p-Smad2、Notch3、SM22α、ICAM-1、VCAM-1等的表達量也相應升高[2]。

3 非編碼RNA與動脈粥樣硬化EndMT

非編碼RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)是指不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，按分子大小分為非編碼小RNA(snoRNA、miRNA)和長鏈非編碼RNA(LncRNA)。ncRNAs最初被認為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具備生物學功能。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ncRNA參與調(diào)控個體生長發(fā)育以及細胞分化、增殖、凋亡等生命活動[16]。在AS發(fā)病過程中，LncRNA參與調(diào)節(jié)AS相關的內(nèi)皮細胞功能、血管平滑肌細胞功能、巨噬細胞活化、血管炎癥、糖代謝、脂代謝、泡沫細胞形成等病理環(huán)節(jié)，目前研究較多的LncRNA有ANRIL、MALAT1、P21、H19等[17]。參與AS的miRNA有miR-10a、miR-19a、miR-155、miR-21、miR-126等[18]，并且miRNA也參與了EndMT過程[19]。此外，LncRNA MALAT1、H19、P21也參與腫瘤相關的EMT過程[20]。

4 動脈粥樣硬化常見防治藥物對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用

他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，廣泛用于AS的防治。他汀類藥物不僅可以降低細胞內(nèi)膽固醇合成，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。多項研究表明他汀類藥物具有抑制EMT作用。辛伐他汀可以通過制PI3K/Akt/β-catenin信號通路而抑制香煙煙霧提取物誘導的支氣管上皮細胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[21]；還可以通過下調(diào)TLR4和NF-κB磷酸化抑制LPS或TGF-β1誘導的膽管上皮細胞(H69)發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[22]；對于TGF-β1誘導的前列腺癌細胞(DU145)的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化也可以通過下調(diào)p38MAPK的磷酸化發(fā)揮抑制作用[23]。阿托伐他汀下調(diào)SphK1可以抑制TGF-β1誘導的人非小細胞肺癌細胞(A549)的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[24]。

常用抗凝藥阿司匹林也具有抑制EndMT作用。研究表明，阿司匹林觸發(fā)的D類消退素可以通過調(diào)節(jié)Smad7的表達和氧化應激，抑制TGF-β1誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程[25]，還可以通過減少丙酮酸激酶M2的表達抑制mTOR信號通路，從而抑制TGF-β1誘導的人非小細胞肺癌(A549)細胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[26]。此外，還有研究表明阿司匹林可以抑制NF-κBp65的核轉(zhuǎn)位而減少原癌基因K-ras的表達，并進一步下調(diào)E-cadherin轉(zhuǎn)錄抑制劑Slug的表達，從而抑制A549細胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[27]。

通心絡膠囊是心血管病的有效治療藥物，可以從多方面發(fā)揮防治AS作用[28]。近期研究表明，通心絡膠囊可以通過調(diào)控miR-21/TGF-β1/Smads信號通路抑制腎小管上皮細胞發(fā)生EMT，保護糖尿病腎病小鼠的腎臟結構和功能[29]。通心絡膠囊還可以通過調(diào)控TGF-β1/Notch/Jagged1/VEGF信號通路和 Hif-1α/TGF-β1/ Smad2/CTGF信號通路抑制心梗后EndMT，改善心梗后心室重塑[30]。

5 結語

上述研究表明，EndMT是AS的重要病理變化之一。非編碼RNA可能參與AS的EndMT過程，非編碼RNA將成為抑制EndMT防治AS的重要靶點。抑制EndMT可能是他汀類藥物、阿司匹林和通心絡膠囊等常用藥防治AS的作用機理之一。研究EndMT對于更深入的了解AS病理機制及新藥開發(fā)具有重要作用。

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Researchprogressofendothelialmesenchymaltransitioninatherosclerosis

LI Hong-rong1,2, MI Hong-ying1,2, SUN Ying3, CHANG Li-ping1,2, WEI Cong2,4, LIANG Jun-qing4,5

[1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;2.KeyLabofStateAdministrationofTCM(Cardio-CerebralVesselCollateralDiseases),Shijiazhuang050035,China;3.DigestiveDeptofTai′anTraditionalChineseMedicineHospital,Tai′an,Shandong271000,China;4.KeyDisciplinesofStateAdministrationofTCMforCollateralDiseases,Shijiazhuang050035,China;5.KeyLabofHebeiProvinceforCollateralDiseases,Shijiazhuang050035,China]

Endothelial to mesenchymal transition(EndMT) plays a major role during organism development, and also contributes to several adult cardiovascular diseases. EndMT-derived fibroblast-like cells are common in atherosclerotic lesions. Pro-atherosclerosis factors, such as oxidative stress, hypoxia, inflammatory cytokines and oscillatory fluid shear stress can promote EndMT. EndMT is closely associated with plaque calcification, and unstable and ruptured plaque phenotype that may prone to cause clinical events. EndMT may be another key step in the prevention and treatment of atherosclerosis. Here, we reviewed the role played by endothelial-to-mesenchymal transition(EndMT) and its key regulators in atherosclerosis.

atherosclerosis; endothelial-to-mesenchymal transition; calcification; unstable plaque; non-coding RNA; tongxinluo

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.002

A

：1001-1978(2017)10-1338-04

R-05；R329.2；R342.2；R543.502.2；R543.505

時間：2017-9-5 9:25 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.004.html

2017-05-15,

2017-07-25

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(No 2012CB518606)

李紅蓉(1989-)，女，博士生，研究方向：中西醫(yī)結合心腦血管病防治，通訊作者，E-mail:hongrongli@126.com