施麗紅，羅 佳，李慧蘭，朱苗苗，張贊玲

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008)

長期使用伏立康唑引發(fā)的骨膜炎和鱗狀細(xì)胞癌

施麗紅，羅 佳，李慧蘭，朱苗苗，張贊玲

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008)

伏立康唑(voriconazole)是廣譜的二代抗真菌藥，廣泛用于侵襲性真菌病的預(yù)防和治療。長期使用伏立康唑可誘發(fā)骨膜炎(voriconazole-induced periostitis，VIP)和皮膚鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)，對患者造成嚴(yán)重不良影響，臨床病例報道也越來越多。該文旨在對伏立康唑引起的VIP和SCC流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，對引發(fā)VIP和SCC的機制進(jìn)行分析，以促進(jìn)臨床合理使用伏立康唑。

伏立康唑；長期治療；不良反應(yīng)；骨膜炎；鱗狀細(xì)胞癌；機制

伏立康唑(voriconazole)屬于第2代三唑類抗真菌藥，自2002年美國FDA批準(zhǔn)用于臨床開始，因其良好的抗菌譜和生物利用度廣泛用于侵襲性真菌病的治療，尤其對曲菌及耐氟康唑念珠菌引起的侵襲性真菌病的治療效果良好。隨著實體器官移植患者和造血干細(xì)胞移植患者的增多，免疫抑制劑的使用導(dǎo)致很多患者處于免疫抑制狀態(tài)，成為以曲菌為主要病原體的高危易感人群，伏立康唑則作為一線藥物用于預(yù)防和治療繼發(fā)性的侵襲性真菌感染。伏立康唑常見的不良反應(yīng)有肝功能異常、視覺異常(色視、幻視、視力模糊、視野狹窄等)、皮疹及光敏反應(yīng)，其發(fā)生率分別為20%～23%、18%、17%、7%[1]，與藥物濃度過高有關(guān)。近年來，關(guān)于伏立康唑長期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)報道越來越多，尤其是骨膜炎(voriconazole-induced periostitis，VIP)和光致癌性改變引起的鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。

1 伏立康唑引起的VIP

1.1VIP的流行病學(xué)2009年，美國首次報道5例肺移植患者因長期接受伏立康唑治療發(fā)生了VIP[2]。有報道VIP主要發(fā)生在肺移植患者(45%)，其次為急性非淋巴細(xì)胞白血病患者(14%)、肝移植患者(8%)、急性淋巴細(xì)胞白血病患者(5%)[3]。VIP通常發(fā)生于伏立康唑治療6個月以后。VIP患者的血漿氟離子濃度和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase ，ALP)水平均明顯增高。一項大型的回顧性研究中[4]，195名使用伏立康唑治療的患者中21人(15%)發(fā)生了骨痛，而且骨痛者的影像學(xué)表現(xiàn)符合骨膜炎的特點。研究者對所有患者的血氟濃度進(jìn)行了測量分析，結(jié)果表明骨膜炎患者的血氟濃度為(12.78±0.96)μmol·L-1，遠(yuǎn)高于無骨膜炎發(fā)生患者的血氟濃度(3.61±1.29)μmol·L-1(P<0.01)。同時，骨膜炎發(fā)生者的血漿ALP水平也高于未發(fā)生者[(273±35.6)U·L-1vs(117±15.7)U·L-1，P=0.020]。Wermers等[5]將10名接受伏立康唑治療和10名未接受伏立康唑治療的移植患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)10名伏立康唑使用者的血氟濃度均有增高，且其中5名有骨膜炎發(fā)生的證據(jù)。

1.2VIP的臨床表現(xiàn)VIP可表現(xiàn)為肌肉疼痛和影響多骨骼部位的彌漫性骨痛，以肋骨和尺骨最為常見。疼痛發(fā)生時伏立康唑的使用療程從6周到8年不等，疼痛可以很嚴(yán)重，甚至需要使用麻醉性藥品進(jìn)行鎮(zhèn)痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。VIP的X線平片顯示為以骨膜增厚為主的多灶性骨膜炎，或以新骨形成為主的骨膜反應(yīng)，亦有部分患者表現(xiàn)為骨膜、韌帶的鈣化，骨膜骨化、骨硬化和多骨骼部位的外生骨疣。同位素骨掃描則表現(xiàn)為受累骨骼的示蹤劑吸收增多。生化檢查顯示VIP患者的ALP水平明顯升高，成人可升高至111～1 000 U·L-1，而在1名3個月齡的嬰兒患者中更高達(dá)2 416 U·L-1。通常停用伏立康唑2周至4個月后骨痛便可緩解，有些甚至只需2～5 d疼痛就能快速減輕，部分患者通過減小用藥劑量也能得到緩解。

1.3VIP發(fā)生的機制目前認(rèn)為氟過量引起的氟中毒是VIP發(fā)生的主要原因。伏立康唑分子結(jié)構(gòu)中包含3個氟原子，占其分子質(zhì)量的16.25%。根據(jù)每12 h 200 mg的維持劑量計算，則每天通過伏立康唑攝入的氟有65 mg，遠(yuǎn)大于氟的日推薦攝入劑量(3～4 mg)。正常情況下，健康成年人吸收進(jìn)入體內(nèi)的氟幾乎有一半是以氟化羥磷灰石的形式結(jié)合到鈣化組織，而另一部分則從尿液中排出，但是尿中排出量會因物理活動和環(huán)境因素的不同而異[6]。進(jìn)入腎小管的氟離子有10%～90%被重吸收進(jìn)入體循環(huán)，由于腎小管對氟的重吸收是pH依賴性的，且pH值越低越易被重吸收，所以凡是能夠影響機體酸堿狀態(tài)及尿液pH的藥物、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、體育活動、高海拔等因素都能夠影響尿氟的排泄和潴留。根據(jù)Adwan等[3]的統(tǒng)計，VIP在肺移植患者中的發(fā)生率最高，這很可能與肺移植患者機體酸堿狀態(tài)紊亂而導(dǎo)致氟的排泄減少有關(guān)。相關(guān)的病例報道中，骨膜炎患者的血氟水平也是明顯增高的，且停用伏立康唑后隨著血氟濃度的下降，骨痛緩解，骨膜炎的影像學(xué)表現(xiàn)消失。氟化物可以刺激骨的形成，骨膜炎患者中也會出現(xiàn)新骨的生長。Wnt蛋白可通過自分泌與旁分泌的作用與位于細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，激活經(jīng)典和非經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)信號通路，調(diào)控成骨細(xì)胞的分化與成熟功能，而Wnt/β-catenin作為經(jīng)典信號通路在此過程中發(fā)揮主要作用[7]。Wnt蛋白與成骨細(xì)胞表面的受體蛋白結(jié)合后激活轉(zhuǎn)錄因子β-catenin，增加下游調(diào)控成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)形成的基因表達(dá)[8]。Wnt/β-catenin通路能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，并抑制其向脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化。Wnt/β-catenin通路還能促進(jìn)成骨細(xì)胞合成和分泌胞外基質(zhì)，增強β-catenin的活化，促進(jìn)前成骨細(xì)胞提早分化并分泌骨基質(zhì)。β-catenin也可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞對ALP的表達(dá)。氟化物則類似于Wnt激動劑，可激活Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)骨形成[9-10]。

值得注意的是，截至目前尚未發(fā)現(xiàn)含2個氟原子的氟康唑和泊沙康唑引起VIP的報道。體外研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑可以增加成骨細(xì)胞的增殖與成骨活性，上調(diào)參與成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)[11]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)能夠增強成骨活性，在骨生長中發(fā)揮重要作用[12]。VEGF是一個由5個成員組成的亞家族，包括VEGF-A/B/C/D以及胎盤生長因子，其中VEGF-A對血管的發(fā)生和再生尤為重要。缺氧和壞死是骨損害及骨愈合失敗的主要原因，而VEGF誘導(dǎo)的健康血管的生成可以為破損骨提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)骨的再生。PDGF由間充質(zhì)祖細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強有力的可誘導(dǎo)血管再生的促細(xì)胞分裂劑，通過誘導(dǎo)血管再生和周圍血管的增生增強骨再生。Allen等[11]的研究證實，伏立康唑能夠增加細(xì)胞因子VEGF和PDGF的表達(dá)，而氟康唑沒有此作用，并提出伏立康唑?qū)Τ晒羌?xì)胞活性的影響可不依賴于血氟濃度，而是伏立康唑結(jié)構(gòu)特異性的。

伏立康唑引發(fā)的骨膜炎是可逆的，停用藥物或減小劑量癥狀即可緩解，國內(nèi)尚沒有相關(guān)的病例報道。我國關(guān)于氟中毒研究最多的是地氟病，但是伏立康唑有關(guān)的骨膜炎仍需引起廣大醫(yī)、藥、護(hù)人員注意，對可疑患者可通過測量血氟濃度甚至骨掃描以輔助診斷，而臨床藥師則要加強對患者的用藥宣教和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以便及時發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)并采取有效的措施.

2 伏立康唑引起的皮膚鱗狀細(xì)胞癌

2.1伏立康唑引起的SCC的流行病學(xué)皮膚癌是實體器官移植后最常見的一種惡性腫瘤，其中以SCC最為常見，發(fā)生率是普通人群的65倍，而且預(yù)后很差，疾病特異性的死亡較一般人群增加52倍[13]。長期的伏立康唑治療可以引起皮膚SCC，且其引發(fā)的SCC更具有侵襲性。2007年，McCarthy等[14]首次報道了1名32歲的女性，因患有慢性肉芽腫性疾病長期接受伏立康唑治療，之后患者發(fā)生嚴(yán)重的皮膚光毒性反應(yīng)，最終該患者面部出現(xiàn)多灶性鱗狀細(xì)胞癌。

伏立康唑引起的SCC患者的自然病程中，從使用伏立康唑治療開始到診斷為SCC的平均時間為(39±18)月，而在器官移植患者中該時間更短(35月vs45月，P<0.05)[15]。78.9%(15/19)的患者在伏立康唑治療的第1年內(nèi)表現(xiàn)為急性光毒性反應(yīng)(平均發(fā)生時間為6個月)，在之后的第2、3年(平均30個月)則在陽光暴露部位出現(xiàn)光化性角化病，第3年及以后發(fā)展為SCC。與原位皮膚癌的好發(fā)部位不同，伏立康唑引起的SCC更容易出現(xiàn)在頭皮部位，這可能是其特點之一。大部分患者停用伏立康唑后光化性角化病的癥狀可以逆轉(zhuǎn)，可一旦進(jìn)展為SCC則需要手術(shù)治療。

伏立康唑是肺移植患者發(fā)生皮膚惡性腫瘤的獨立危險因子[16]。伏立康唑的暴露可使肺移植患者發(fā)展為SCC的危險性增加73%(HR=1.73；95% CI：1.04～2.88；P=0.03)，且以伏立康唑200 mg每12 h 1次的標(biāo)準(zhǔn)劑量每額外增加30 d的治療，SCC發(fā)生的危險性就增加3.0% (HR=1.03；95% CI：1.02～1.04；P<0.01)[17]。多個研究發(fā)現(xiàn)，在使用伏立康唑的肺移植受者當(dāng)中，伏立康唑的使用療程、患者居住的地理位置(紫外線輻射的差異)均是發(fā)生SCC的獨立危險因素[18]。肺移植受者使用伏立康唑的時間越長，累積劑量越大，居住地的紫外線輻射越強，則發(fā)生SCC的危險性越大。

2.2伏立康唑引起的SCC發(fā)生的機制伏立康唑主要的代謝產(chǎn)物氮氧化伏立康唑(voriconazole N-oxide，VNO)，可能是引起光毒性的主要原因。伏立康唑主要經(jīng)肝臟中的CYP2C19代謝，僅少部分經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝。VNO沒有抗菌活性，占伏立康唑血漿中循環(huán)代謝產(chǎn)物的72%。光毒性反應(yīng)的活性光譜大多在長波紫外線UVA 的波長范圍(320～400 nm)，分光光度分析顯示伏立康唑不吸收紫外光，而VNO可吸收紫外光，后者可作為生色團(tuán)導(dǎo)致光毒性[19]。CYP2C19具有遺傳多態(tài)性，其中超快代謝型(CYP2C19*17/*17)和快代謝型(CYP2C19*1/*1)患者的體循環(huán)中具有較高水平的VNO，而在中間代謝型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和慢代謝型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)中則相對較低。CYP450在角質(zhì)形成細(xì)胞中也有表達(dá)[20]，所以VNO不僅可以通過血液循環(huán)到達(dá)皮膚，也可能直接由皮膚代謝產(chǎn)生，從而在局部有相對較高的濃度。Williams等[21]通過比較CYP2C19不同基因型對SCC發(fā)生危險性的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17/*17基因型可使伏立康唑引起SCC的危險性增加74%(95% CI：1.06～2.84，P=0.03)，這可能就與超快代謝型患者的體循環(huán)中具有較高濃度的VNO有關(guān)。但有體外研究發(fā)現(xiàn)，中波紫外線UVB并不增強伏立康唑和VNO的光毒性，甚至可以輕微增加角質(zhì)細(xì)胞的成活率[22]。紫外光可以介導(dǎo)DNA損傷或者降低DNA損傷的修復(fù)作用，因此，伏立康唑的光毒性作用可能是由其吸收和散射光能量引起，而在此過程中產(chǎn)生的自由基和熱損傷可以改變皮膚中的DNA，從而易于發(fā)生皮膚癌[23]。伏立康唑可以抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5的活性。Cheng等[24]認(rèn)為伏立康唑作為肝藥酶抑制劑可以阻礙維A酸的代謝，使得體內(nèi)維A酸的濃度增加，而高濃度的維A酸具有光毒性，可以增強紫外線輻射產(chǎn)生嚴(yán)重光毒性的作用。但是對于SCC而言，維A酸能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡，發(fā)揮著保護(hù)作用，所以維A酸對伏立康唑所致SCC的作用有待進(jìn)一步的研究。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑能夠上調(diào)與細(xì)胞分裂和癌癥發(fā)生通路有關(guān)的基因，下調(diào)上皮終末分化有關(guān)的基因，從而影響人角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期和終末分化，但VNO并沒有這種作用[25]。在未來的研究中，有必要在體內(nèi)驗證伏立康唑是否還能表現(xiàn)出相同的作用，以及當(dāng)紫外線照射存在時是否仍有類似的變化。

雖然我國尚無類似報道，但對伏立康唑光致癌性作用的探索有助于伏立康唑的合理使用。因此，臨床在使用伏立康唑治療時，應(yīng)該積極評估患者的病情，有指征時再用藥，權(quán)衡利弊及時停藥或換藥。當(dāng)患者確實需要長期使用伏立康唑時，應(yīng)該避免在陽光下暴曬，及時使用防曬產(chǎn)品，一旦發(fā)生慢性光毒性反應(yīng)或皮膚損傷，則必須停用伏立康唑，且需要密切隨訪。

3 總結(jié)與展望

隨著對伏立康唑引起的骨膜炎及皮膚鱗狀細(xì)胞癌研究的深入，人們對伏立康唑長期治療的安全性有了全新的思考。伏立康唑在體內(nèi)呈非線性代謝，治療窗窄，藥物相互作用多，個體間及個體內(nèi)的血藥濃度差異大，且其臨床療效的優(yōu)劣和不良反應(yīng)的發(fā)生都與血藥濃度密切相關(guān)，在治療過程中應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測以便及時調(diào)整用藥方案。我國應(yīng)加強藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，以促進(jìn)藥物的合理使用，減少藥源性疾病的發(fā)生。

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Periostitisandsquamouscellcarcinomainducedbylong-termuseofvoriconazole

SHI Li-hong, LUO-Jia, LI Hui-lan, ZHU Miao-miao, ZHANG Zan-ling

(DeptofPharmacy,CentralSouthUniversityXiangyaHospital,Changsha410008,China)

Voriconazole is a broad spectrum triazole antifungal agent, widely used in the prevention and treatment of invasive fungal diseases. Long-term use of voriconazole can induce periostitis and cutaneous squamous cell carcinoma, accounting for serious adverse effects on patients, which has been reported in increasing clinical cases. This review is to characterize the epidemiological and clinical manifestations of periostitis and squamous cell carcinoma induced by voriconazole, and to analyze the mechanisms of triggering periostitis and squamous cell carcinoma, so as to promote the rational use of voriconazole in clinics.

voriconazole; long-term treatment; adverse reaction; periostitis; squamous cell carcinoma; mechanism

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.005

A

：1001-1978(2017)10-1350-04

R-05；R681.2；R730.261；R739.5；R969.3；R978.5

時間：2017-9-5 9:25 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.010.html

2017-05-10,

2017-08-20

施麗紅(1990-)，女，碩士生，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:1441411723@qq.com; 張贊玲(1971-)，女，碩士，副主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)，通訊作者，E-mail:zanlingzhang2015@126.com