魏宏祎，藺 莉

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·新進展·

子宮腺肌病妊娠與妊娠結(jié)局研究進展

魏宏祎，藺 莉*

子宮腺肌病對于妊娠及新生兒并發(fā)癥的影響目前存在爭議，有限的研究表明子宮腺肌病與流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)等相關(guān)。部分子宮腺肌病患者在妊娠前常伴有子宮治療性手術(shù)史，進一步增加了妊娠期母兒相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。本文對子宮腺肌病妊娠期特點及產(chǎn)科并發(fā)癥等相關(guān)問題的研究進展進行綜述。

腺肌瘤；妊娠；妊娠結(jié)局；分娩并發(fā)癥

魏宏祎，藺莉.子宮腺肌病妊娠與妊娠結(jié)局研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(23)：2930-2933.[www.chinagp.net]

WEI H Y，LIN L.Research progress of pregnancy outcome in women with adenomyosis[J].Chinese General Practice，2017，20(23)：2930-2933.

子宮腺肌病 (adenomyosis)是指子宮內(nèi)膜(包括腺體和間質(zhì))侵入子宮肌層生長而產(chǎn)生的病變,同時伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生。人群中子宮腺肌病的發(fā)病率尚不明確，通過子宮切除后病理診斷統(tǒng)計的子宮腺肌病發(fā)病率達20%～30%[1]。痛經(jīng)和月經(jīng)改變是子宮腺肌病的主要表現(xiàn)，由于子宮腺肌病的病理特點及妊娠期的生理變化增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。許多證據(jù)表明子宮腺肌病患者妊娠后容易發(fā)生流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)等[2-3]。部分子宮腺肌病患者在妊娠前常伴有治療性手術(shù)或操作病史，這可能進一步增加了妊娠期母嬰相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。本文將對子宮腺肌病妊娠期特點及產(chǎn)科并發(fā)癥等相關(guān)問題的研究進展進行綜述，以期對子宮腺肌病患者相關(guān)妊娠期并發(fā)癥的預(yù)防、監(jiān)測及處理等妊娠期管理提供參考。

1 子宮腺肌病的病理特點是妊娠相關(guān)不良結(jié)局的病理基礎(chǔ)

子宮腺肌病的發(fā)病機制尚不完全清楚，1983年HRICAK等[4]首先提出并描述子宮結(jié)合帶這一概念，在解剖學(xué)上是位于子宮內(nèi)膜及子宮外周肌層之間的厚約5 mm的區(qū)域,又稱作“子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū) (endometrial-myometrial interface，EMI)”，是子宮內(nèi)膜層和肌層間的重要連接組織,與人體多數(shù)器官的黏膜-肌層交界區(qū)結(jié)構(gòu)不同，此交界區(qū)缺乏黏膜下層的保護，子宮內(nèi)膜腺體與肌層組織直接接觸。當子宮結(jié)合帶被破壞時將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體侵入肌層，進而引起子宮肌層的肥大和增生[5]。生理狀態(tài)下子宮結(jié)合帶對于非妊娠期子宮蠕動、收縮調(diào)節(jié)及妊娠早期胎盤形成等有重要作用，而外周肌層主要參與妊娠期子宮收縮調(diào)節(jié)。子宮腺肌病的子宮結(jié)合帶遭到破壞、結(jié)構(gòu)紊亂，厚度常>12 mm，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜侵入肌層，使子宮外周肌層結(jié)構(gòu)功能遭到破壞，進一步引起妊娠期相關(guān)并發(fā)癥。同時子宮腺肌病患者盆腔慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及血管生成環(huán)境異常也與不良母兒結(jié)局相關(guān)。

2 子宮腺肌病妊娠相關(guān)母兒并發(fā)癥

2.1 自然流產(chǎn) 與子宮內(nèi)膜異位癥相同，子宮腺肌病是性激素依賴性疾病。異位的子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)及肌層均有雌、孕激素受體表達。在雌激素作用下子宮腺肌病患者子宮結(jié)合帶收縮的頻率、強度和方向發(fā)生改變，子宮結(jié)合帶異常收縮。同時，子宮腺肌病的在位內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)孕激素受體A表達明顯降低，使子宮腺肌病子宮產(chǎn)生“孕激素抵抗”，進而導(dǎo)致早中妊娠期流產(chǎn)風(fēng)險增加[6]。HASHIMOTO 等[3]研究顯示，49例子宮腺肌病孕婦與正常孕婦對比妊娠中期(13～22周)自然流產(chǎn)發(fā)生率明顯升高(12.2%與1.2%)〔OR=11.2，95%CI(2.2，71.2)〕。隨著生育年齡推遲，不孕女性中子宮腺肌病患者逐漸增多，行輔助生殖助孕成功后自然流產(chǎn)發(fā)生率較非子宮腺肌病孕婦升高[7]。關(guān)于妊娠后孕激素保胎治療對子宮腺肌病影響未見相關(guān)報道。但對于發(fā)生先兆流產(chǎn)的子宮腺肌病孕婦可采用孕激素常規(guī)保胎治療。孕激素類藥物包括肌肉注射黃體酮、陰道黃體酮、口服黃體酮。肌肉注射黃體酮為油劑型,肌肉注射后迅速吸收,無肝臟首過效應(yīng)、生物利用度高，通常劑量為20～100 mg/d[8]。另外,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組關(guān)于早產(chǎn)臨床診斷與治療指南(2014)推薦17β羥己酸孕酮酯(17β-OHPC)用于晚期流產(chǎn)，17β-OHPC屬肌肉注射的合成孕激素,肌肉注射后在局部沉積儲存,緩慢釋放,發(fā)揮長效作用,能維持1～2周以上。推薦劑量及用法為:250 mg肌肉注射,1次/周,從妊娠16～20周開始至妊娠36周[9]。陰道黃體酮劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微?；S體酮膠囊,經(jīng)陰道途徑給予黃體酮后,陰道上皮細胞迅速吸收并擴散至宮頸、宮體,并完成從子宮內(nèi)膜向肌層的擴散,即“子宮首過效應(yīng)”。陰道用黃體酮主要在子宮局部發(fā)揮作用,靶向子宮首過效應(yīng),子宮局部孕酮水平升高,陰道途徑給予黃體酮后1 h,子宮內(nèi)膜和肌層開始出現(xiàn)黃體酮,4～5 h后,黃體酮廣泛分布于子宮內(nèi)膜和肌層,并達到穩(wěn)定濃度[8]?？蓽p少全身的不良反應(yīng)。推薦劑量:黃體酮緩釋凝膠 90 mg/d,1次/d；微粒化黃體酮膠囊 300～800 mg/d,分3次或4次服用[8]。口服黃體酮劑型包括微?；S體酮膠囊和地屈孕酮,均存在肝臟首過效應(yīng)。微?；S體酮膠囊有效成分大部分經(jīng)肝臟代謝分解,生物利用度低,僅有10%產(chǎn)生孕激素活性。推薦劑量 200～300 mg/d,分1次或2次服用,1次口服劑量不得超過200 mg[10]。地屈孕酮并非真正的天然孕激素,屬逆轉(zhuǎn)黃體酮，不良反應(yīng)小,口服易吸收，有效劑量10～20 mg/d。

2.2 早產(chǎn)、胎兒生長受限(FGR) 妊娠合并子宮腺肌病將導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，主要為流產(chǎn)和早產(chǎn)。子宮結(jié)合帶參與配子、胚胎轉(zhuǎn)運及早期胎盤形成與植入，子宮腺肌病的子宮結(jié)合帶異常導(dǎo)致妊娠期子宮螺旋小動脈重塑異常，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、前置胎盤的發(fā)生[3,11]。子宮腺肌病妊娠后子宮質(zhì)硬纖維化，妊娠期宮腔擴張受限，進一步增加子宮腺肌病患者流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破風(fēng)險。JUANG等[2]一項回顧性巢式病例對照研究顯示，104例早產(chǎn)患者中合并子宮腺肌病者16例(15.4%)，208例足月產(chǎn)中合并子宮腺肌病19例(9.1%)，在校正了年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙及既往早產(chǎn)史后,結(jié)果顯示子宮腺肌病與早產(chǎn)相關(guān)〔OR=1.96,95%CI(1.23,4.47)〕。2017年一項回顧性研究納入了49例患有子宮腺肌病且無子宮手術(shù)史單胎妊娠的孕婦，顯示早產(chǎn)發(fā)生率明顯增高(24.4%與9.3%)〔OR=3.1,95%CI(1.2,7.2)〕[3]。另外一項回顧性研究納入10年內(nèi)分娩的伴有明顯子宮增大的子宮腺肌病孕婦36例，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)率高達41.7%，其中<28周的極度早產(chǎn)發(fā)生率為11.1%，未足月胎膜早破發(fā)生率達19.4%[12]。子宮腺肌病導(dǎo)致早產(chǎn)的原因除了子宮腔容積不能隨孕周逐漸增大而導(dǎo)致宮腔壓力過高外，炎性因子如前列腺素的釋放也是導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生的病理因素。雖然研究認為流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率的高低與子宮腺肌病的嚴重程度有一定相關(guān)性[12-13]，但由于目前對于子宮腺肌病的分級尚無統(tǒng)一標準，這些研究均未明確指出子宮增大的程度及子宮體積。妊娠合并子宮腺肌病對胎兒和新生兒的影響主要為孕母胎盤形成障礙、胎盤功能減退以及子宮質(zhì)硬纖維化使宮腔擴張受限導(dǎo)致FGR，如同時合并子癇前期將進一步加重FGR的程度。MOCHIMARU等[12]研究顯示子宮腺肌病孕婦小于胎齡兒發(fā)生率更高(33.3%與10.4%)。早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒發(fā)生率的增高，導(dǎo)致新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)入院率升高，但對新生兒Apgar評分并無明顯影響。HASHIMOTO等[3]研究顯示，子宮腺肌病孕婦小于胎齡兒發(fā)生率顯著增高(20.9%與7.0%)〔OR=3.5,95%CI(1.2,9.0)〕。HASDEMIR等[14]的一項前瞻性隨機對照研究顯示,18例子癇前期合并FGR的患者中，子宮腺肌瘤發(fā)生率明顯增高(94.4%與64.7%，P=0.041)，提示子宮腺肌瘤可能與FGR相關(guān)。

2.3 產(chǎn)后出血 宮縮乏力是導(dǎo)致產(chǎn)后出血最常見的原因，因子宮腺肌病肌層正常結(jié)構(gòu)的破壞，異位的子宮內(nèi)膜腺體引起肌層的肥大和增生，導(dǎo)致子宮肌纖維收縮障礙，是導(dǎo)致產(chǎn)后出血的高危因素。MOCHIMARU等[12]的一項回顧性研究顯示，36例子宮腺肌病孕婦中有9例(25%)發(fā)生嚴重產(chǎn)后出血。曾有26歲初產(chǎn)婦自然妊娠合并子宮腺肌病剖宮產(chǎn)術(shù)后20 d發(fā)生難治性產(chǎn)后出血的病例報道，該患者采用各種保守治療方法(子宮按摩、促宮縮藥物治療、經(jīng)陰道宮腔填紗)均無效，最終因失血性休克切除子宮，術(shù)后病理提示廣泛子宮腺肌病病灶，除外其他子宮異常導(dǎo)致的產(chǎn)后出血，考慮為子宮腺肌病的特殊病理變化導(dǎo)致子宮無收縮能力所致[15]。另有1例足月妊娠產(chǎn)婦因胎膜早破、珍貴兒行剖宮產(chǎn)手術(shù)，術(shù)中出血洶涌行子宮次全切除，子宮病理提示子宮肌層充滿蛻膜組織，肌纖維萎縮、壞死[16]。雖然子宮腺肌病與產(chǎn)后出血相關(guān)性的研究較少，但有限的研究在一定程度上說明產(chǎn)后出血和子宮腺肌病有關(guān)，提示臨床對于合并子宮腺肌病的妊娠應(yīng)注意產(chǎn)后出血的預(yù)防。

2.4 胎盤并發(fā)癥 子宮結(jié)合帶在子宮生理功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在月經(jīng)周期的不同時相,子宮結(jié)合帶可產(chǎn)生不同方向、強度及頻率的蠕動波，這種蠕動波對于女性子宮的正常生理功能及生殖功能至關(guān)重要。在增殖期及分泌期子宮以1～5次/min的頻率從宮頸至宮底自然收縮，在月經(jīng)期子宮收縮方向相反，收縮頻率降至0.5～2.5次/min。子宮肌層正常結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致腺肌病子宮的蠕動障礙，配子及胚胎轉(zhuǎn)運過程受阻進而導(dǎo)致著床位置異常發(fā)生前置胎盤。目前研究認為子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生前置胎盤風(fēng)險增加[17-19]，子宮腺肌病患者常合并子宮內(nèi)膜異位癥，前置胎盤風(fēng)險將進一步增加。HASHIMOTO等[3]回顧性研究發(fā)現(xiàn)49例子宮腺肌病妊娠中7例合并前置胎盤，發(fā)生率較正常妊娠組明顯增高(14.2%與3.2%)〔OR=4.9,95%CI(1.4，16.3)〕。妊娠合并子宮腺肌病帶來的另外一個胎盤問題是胎盤早剝。胚胎著床后，子宮結(jié)合帶結(jié)構(gòu)及功能均發(fā)生改變，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞浸潤及功能性胎盤的形成中發(fā)揮重要作用。但子宮腺肌病患者的子宮結(jié)合帶區(qū)增厚，滋養(yǎng)細胞侵襲子宮肌層能力不足，子宮螺旋動脈重塑障礙更易導(dǎo)致胎盤淺著床，隨著孕周增大，子宮擴張受限產(chǎn)生不規(guī)律宮縮，導(dǎo)致胎盤早剝的發(fā)生增加。妊娠合并子宮腺肌病使胎盤并發(fā)癥，包括前置胎盤和胎盤早剝的發(fā)生率增高，這一觀點得到目前研究的一致認可，并無爭議。

2.5 妊娠期高血壓疾病 子癇前期可以引起嚴重的母兒并發(fā)癥，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因之一[20]。子癇前期的發(fā)生與母體對同種異體胚胎免疫耐受不全相關(guān)，同時滋養(yǎng)細胞侵襲子宮肌層能力不足，子宮螺旋動脈重塑障礙和胎盤淺著床，是該病發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)[21]；妊娠晚期胎盤灌注低，氧化應(yīng)激增加，缺血低氧，代謝障礙，胎盤源性不良因子大量釋放到母血中,母體發(fā)生全身炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。MEHASSEB等[22]一項前瞻性病例對照研究顯示，子宮腺肌病患者的子宮結(jié)合帶區(qū)及外周肌層的孕激素受體均減少，而孕激素作用的減弱影響子宮螺旋動脈重塑、蛻膜化不足、血管生成受阻導(dǎo)致胎盤淺著床進一步引起子癇前期的發(fā)生。HASHIMOTO等[3]研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病孕婦子癇前期的發(fā)病率較正常孕婦明顯增高(18.3%與1.2%)〔OR=21.0,95%CI(4.8,124.5)〕。HASDEMIR等[14]的一項前瞻性隨機對照研究對35例有子癇前期既往史的女性行盆腔磁共振成像檢查明確是否同時合并子宮腺肌病，并未發(fā)現(xiàn)子癇前期組與正常妊娠組中子宮腺肌病發(fā)病率有差異(88.6%與82.4%，P=0.513) ，同時子癇、HELLP綜合征等子癇前期相關(guān)并發(fā)癥與子宮腺肌病的發(fā)生也并無明顯關(guān)聯(lián)。關(guān)于妊娠合并子宮腺肌病與子癇前期發(fā)生是否具有相關(guān)性的問題，上述的幾項有限的研究的結(jié)論并不一致，尚需進一步研究論證。

2.6 子宮破裂 子宮破裂常發(fā)生于瘢痕子宮。部分子宮腺肌病患者妊娠前有過子宮腺肌瘤手術(shù)史[23]。由于腺肌病病灶浸潤性生長的特點，手術(shù)很難將病灶剔除干凈，剔除病灶后遺留的瘢痕和殘留病灶是子宮破裂的好發(fā)部位，而子宮破裂是產(chǎn)科災(zāi)難性并發(fā)癥。根據(jù)近幾年有關(guān)子宮腺肌瘤剔除術(shù)后子宮破裂報道顯示可發(fā)生在妊娠12～37周[24-25]。一項研究顯示行子宮腺肌瘤剔除手術(shù)后70例嘗試妊娠的患者中，21例(30%)臨床妊娠，其中2例(10%)發(fā)生子宮破裂。1例發(fā)生在妊娠37周，胎死宮內(nèi)；另1例發(fā)生在妊娠32周，新生兒入ICU后存活[26]。子宮腺肌瘤剔除術(shù)后雙胎妊娠不是絕對禁忌證[24]，但雙胎妊娠進一步增加了子宮張力，發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破、子宮破裂風(fēng)險更高，建議子宮腺肌病不孕女性助孕時選擇性單胚胎移植。行子宮腺肌病手術(shù)治療后的孕婦妊娠期間應(yīng)加強對子宮收縮及子宮壁厚度的監(jiān)測，警惕子宮破裂。適時終止妊娠是減少子宮破裂機會的重要措施，經(jīng)手術(shù)治療后的子宮腺肌病孕婦的分娩方式以剖宮產(chǎn)為宜[27]。

綜上所述，妊娠合并子宮腺肌病屬于高危妊娠，妊娠期、分娩期和分娩后并發(fā)癥較多，發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、前置胎盤和子宮破裂等風(fēng)險較高，增加了母兒不良妊娠結(jié)局。提示臨床應(yīng)加強圍生期管理，及早發(fā)現(xiàn)異常，及早處理。尤其對有過子宮腺肌瘤剔除術(shù)史的患者，應(yīng)警惕子宮破裂的發(fā)生，防止發(fā)生嚴重母兒不良預(yù)后。由于妊娠合并子宮腺肌病研究較少，相關(guān)文獻報道有限，尚需進一步積累資料再討論，做長期、大樣本量、前瞻性的臨床研究。

本文文獻檢索策略：

以“子宮腺肌病、妊娠、產(chǎn)科結(jié)局、流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤并發(fā)癥、子宮破裂、妊娠期高血壓、子癇前期”“adenomyosis、pregnancy、obstetric outcome、miscarriage、preterm delivery、postpartum hemorrhage、 placenta complication、uterine rupture、hypertensive disorders、preeclampsia、perinatal outcome”為中英文關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫，時間限定為建庫至2017年3月，篩選子宮腺肌病相關(guān)的妊娠結(jié)局、產(chǎn)兒并發(fā)癥的相關(guān)文獻。納入標準：與子宮腺肌病相關(guān)的妊娠并發(fā)癥、產(chǎn)兒結(jié)局相關(guān)研究；排除標準：重復(fù)報道、質(zhì)量較差的文獻。

作者貢獻：魏宏祎進行文章構(gòu)思與設(shè)計，文獻、資料收集及整理，撰寫論文；藺莉進行質(zhì)量控制及審校并對文章負責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Pregnancy Outcome in Women with Adenomyosis

WEIHong-yi，LINLi*

PekingUniversityInternationalHospital，Beijing102206，China

*Correspondingauthor:LINLi,Professor；E-mail:linli488@aliyun.com

The risk for maternal and neonatal outcomes in women with adenomyosis is controversial,and limited studies show that pregnancies in women with adenomyosis were associated with a higher rate of spontaneous miscarriage，premature rupture of membranes and preterm delivery.Women with adenomyosis,who achieve uterine surgical treatment before pregnancy,have greater risk of maternal and fetal complications.This article reviews the research progress on the characteristics of the pregnancy complications in women with adenomyosis.

Adenomyoma；Pregnancy；Pregnancy outcome；Obstetric labor complications

R 714.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.026

2017-04-25；

2017-07-18)

102206北京市，北京大學(xué)國際醫(yī)院

*通信作者：藺莉，教授；E-mail:linli488@aliyun.com