竇麗穩(wěn)，高偉波，朱繼紅

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·急診急救·

新型口服抗凝藥物急診應(yīng)用指導(dǎo)

竇麗穩(wěn)，高偉波*，朱繼紅

抗凝藥物是預(yù)防及治療血栓栓塞性疾病的重要藥物，華法林是目前臨床最為常用的口服抗凝藥，但存在治療窗窄、起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)、需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等諸多臨床問(wèn)題。新型口服抗凝藥物(NOACs)因安全、有效、使用方便，使其成為除華法林以外的首選藥物，目前已應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)及靜脈血栓栓塞癥患者的栓塞事件預(yù)防。急診是患者24 h入院的門戶，急診醫(yī)生更多的面臨NOACs所致出血等急癥，本文為NOACs的安全應(yīng)用及急診醫(yī)生的臨床決策提供參考，對(duì)NOACs的種類、適應(yīng)證、禁忌證及藥物相互作用、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及急診處理方法等方面進(jìn)行綜述。

抗凝藥；新型口服抗凝藥物；急診處理；血栓栓塞

竇麗穩(wěn)，高偉波，朱繼紅.新型口服抗凝藥物急診應(yīng)用指導(dǎo)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(23)：2900-2905.[www.chinagp.net]

DOU L W，GAO W B，ZHU J H.Emergency application guidance of novel oral anticoagulants[J].Chinese General Practice，2017，20(23)：2900-2905.

血栓栓塞性疾病可分為動(dòng)脈血栓栓塞癥和靜脈血栓栓塞癥(VTE)兩大類。前者血栓以血小板聚集為主，包括急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中、體循環(huán)血栓栓塞，治療以抗血小板為主，輔以抗凝治療；后者血栓主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成，包括深靜脈血栓形成、肺栓塞、心房顫動(dòng)所致腦卒中，治療以抗凝為主。華法林是目前臨床最為常用的口服抗凝藥物，療效確切，但其存在治療窗窄、起效慢且作用時(shí)間長(zhǎng)、需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及調(diào)整藥物劑量、易受食物及其他藥物影響、治療反應(yīng)個(gè)體差異大等問(wèn)題[1]。2010年以后，4種新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)相繼上市：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群酯。因劑量可固定、受食物影響小、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能，使其受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前在治療VTE和非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的栓塞事件預(yù)防方面，NOACs應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分并得到相關(guān)指南的推薦[2]。

肺栓塞、深靜脈血栓形成、缺血性腦卒中、心房顫動(dòng)等血栓栓塞性疾病均為急診常見(jiàn)病，但目前NOACs并未在急診患者中廣泛應(yīng)用，同時(shí)當(dāng)面臨NOACs所致出血等急癥時(shí)，國(guó)內(nèi)急診科醫(yī)生的臨床決策并無(wú)相關(guān)指南可循，故本文將對(duì)NOACs在急診的應(yīng)用及出現(xiàn)不良反應(yīng)后的急診處理等方面進(jìn)行綜述，希望對(duì)急診醫(yī)生的臨床決策有所幫助。

北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科主任朱繼紅教授點(diǎn)評(píng):

血栓栓塞性疾病帶來(lái)了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，傳統(tǒng)的口服抗凝藥物，如華法林，雖然其抗栓效果明確，卻存在諸多弊端。新型口服抗凝藥物(NOACs)起效快、用藥劑量固定、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能，彌補(bǔ)了華法林的不足，且抗栓效果相當(dāng)，得到越來(lái)越多的臨床循證證據(jù)支持，在臨床?？频膽?yīng)用也越來(lái)越廣泛。急診不同于普通科室，NOACs并沒(méi)有得到普遍應(yīng)用，但急診醫(yī)生卻更多的面臨NOACs相關(guān)出血等急癥的處理。本文從急診科醫(yī)生的視角介紹了NOACs，并且為急診科醫(yī)生治療其相關(guān)不良反應(yīng)提供了可靠依據(jù)。NOACs的問(wèn)世預(yù)示著抗凝抗栓治療新時(shí)代的到來(lái)，希望臨床醫(yī)生能夠規(guī)范應(yīng)用，使其療效最大化同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)最低化。

1 NOACs的種類

NOACs主要有兩大類：一類是直接Ⅹa因子抑制劑，主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班；另一類是直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制劑，包括達(dá)比加群酯。

1.1 直接Ⅹa 因子抑制劑 直接Ⅹa 因子抑制劑的作用機(jī)制：可結(jié)合游離的或與凝血酶原酶結(jié)合的Ⅹa 因子，通過(guò)選擇性地與Ⅹa 因子活性中心結(jié)合從而阻止其與底物相互作用，由此阻止Ⅹa 因子激活凝血酶原，達(dá)到抗凝的作用。另外，阿哌沙班還可以通過(guò)間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和減少凝血酶的生成來(lái)預(yù)防血栓形成。

1.1.1 利伐沙班(rivaroxaban) 利伐沙班是第一個(gè)口服Ⅹa 因子抑制劑，其耐受性好、起效快，具有可預(yù)見(jiàn)的藥動(dòng)學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)?？诜?～3 h后達(dá)最大血藥濃度。t1/2為5～9 h，而對(duì)于老年人(≥75歲)，t1/2延長(zhǎng)為11～13 h。利伐沙班的生物利用度受食物影響，無(wú)食物影響時(shí)約為66%，而與食物同服時(shí)可達(dá)100%。該藥主要通過(guò)CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝清除，口服藥物中約1/3以活性藥物原型經(jīng)腎臟清除，1/3經(jīng)肝臟代謝后經(jīng)腎臟清除，1/3經(jīng)肝臟代謝后隨糞便排泄。

1.1.2 阿哌沙班(apixaban) 阿哌沙班是一個(gè)強(qiáng)效、高度選擇性且可逆的Ⅹa 因子抑制劑，生物利用度約為50%，口服后經(jīng)胃腸道快速吸收，3～4 h后達(dá)最大血藥濃度，t1/2為8～14 h。該藥可通過(guò)多種途徑代謝清除，包括氧化代謝、腎臟及腸道途徑，經(jīng)肝臟CYP3A4依賴(約25%)及非依賴(約50%)途徑代謝后經(jīng)消化道排出，約25%通過(guò)尿液以活性藥物原型經(jīng)腎臟排出。

1.1.3 依度沙班(edoxaban) 依度沙班是一種強(qiáng)效、高度選擇性且可逆的Ⅹa因子抑制劑，具有可預(yù)測(cè)的抗凝效果。該藥口服后經(jīng)胃腸道快速吸收，1～2 h達(dá)到最大血藥濃度，t1/2為10～14 h，其生物利用度約為62%。一般情況下，依度沙班的血藥濃度與抗凝強(qiáng)度呈直線相關(guān)。依度沙班只有極少數(shù)(約4%)經(jīng)CYP3A4依賴途徑代謝，約35%經(jīng)腎臟清除，其余則是以活性藥物原型通過(guò)糞便排出。

1.2 直接Ⅱa 因子抑制劑 達(dá)比加群酯口服后經(jīng)肝臟中酯酶快速且完全轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚赃_(dá)比加群，后者可選擇性抑制Ⅱa因子而產(chǎn)生抗凝作用，其作用可逆。達(dá)比加群酯口服生物利用度約為6.5%，口服后0.5～2.0 h達(dá)到最大血藥濃度，t1/2為12～17 h。達(dá)比加群酯具有可預(yù)測(cè)的藥動(dòng)學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)，受食物影響小。該藥物經(jīng)肝臟和腎臟兩種途徑代謝清除，其中20%經(jīng)CYP3A4非依賴途徑清除，約80%以活性藥物原型經(jīng)腎臟排出。

與華法林相比，NOACs劑量穩(wěn)定，與食物及其他藥物之間相互影響小，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能(腎功能不全者除外)。更重要的是Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)NOACs相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)(尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn))較華法林低，其總體出血死亡率亦較華法林低[3]。NOACs(尤其是達(dá)比加群酯)在老年患者中消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林高，但總體消化道出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)[4]。

2 NOACs在急診應(yīng)用的適應(yīng)證

2.1 急性VTE 在20世紀(jì)80～90年代，VTE采用靜脈注射肝素及口服華法林治療。低分子肝素的出現(xiàn)使VTE的治療發(fā)生革命性變化，從此多數(shù)患者可以選擇在門診接受治療。但低分子肝素存在耗時(shí)且不便、易引起注射部位疼痛不適、依賴腎臟功能、引起骨質(zhì)疏松等問(wèn)題，故急性VTE患者可選擇NOACs治療[5]。

阿哌沙班和利伐沙班可直接應(yīng)用于VTE患者，無(wú)需肝素過(guò)渡，但達(dá)比加群酯和依度沙班的起始前5～7 d需要重疊應(yīng)用低分子肝素，具體使用方法見(jiàn)表1。阿哌沙班出血風(fēng)險(xiǎn)更低，故可應(yīng)用于存在出血高危因素(腎衰竭，既往存在顱內(nèi)出血、消化道出血或血尿，腫瘤，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或近期腦部手術(shù)，血小板計(jì)數(shù)低，低體質(zhì)量，老年，合并應(yīng)用抗血小板藥物)患者[6]。

表1 NOACs治療VTE的使用方法

2.2 非瓣膜性心房顫動(dòng) 非瓣膜性心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常之一，可導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞及缺血性腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，故抗凝治療非常重要。多年來(lái)華法林是預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中的唯一口服抗凝藥物，但因華法林存在明顯的缺點(diǎn)，限制了其在臨床的應(yīng)用。NOACs因使用簡(jiǎn)便、安全有效，彌補(bǔ)了華法林的不足，得到相關(guān)指南的推薦[7]。

心房顫動(dòng)患者應(yīng)用NOACs前需進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分或CHADS2評(píng)分，評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。歐洲心臟病協(xié)會(huì)心房顫動(dòng)處理指南(2010年版)[8]推薦應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分找到真正的低?；颊?，但鑒于國(guó)內(nèi)抗凝未被廣泛接受，2014年國(guó)內(nèi)專家建議仍推薦應(yīng)用CHADS2評(píng)分[2]。在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，對(duì)于年齡>65歲，CHADS2評(píng)分≥1分者，可應(yīng)用NOACs抗凝治療[9]。

依據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，所有的NOACs在預(yù)防缺血性腦卒中方面至少與華法林等效[10-12]。達(dá)比加群酯RE-LY研究報(bào)道，與華法林相比可以顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，目前沒(méi)有NOACs之間的比較[12]。對(duì)于心房顫動(dòng)伴腎功能不全患者應(yīng)用NOACs有標(biāo)準(zhǔn)劑量和減量方法(見(jiàn)表2)。阿哌沙班與其余3種藥物相比出血風(fēng)險(xiǎn)最小，故對(duì)于出血高危患者為首選[13]。達(dá)比加群酯對(duì)心房顫動(dòng)伴腎功能不全患者最敏感，對(duì)于心房顫動(dòng)伴急性腎損傷患者，達(dá)比加群酯可能在血液中聚集并引發(fā)出血。因此達(dá)比加群酯應(yīng)避免在內(nèi)生肌酐清除率(CCr)<30 ml/min的患者中應(yīng)用，因?yàn)镃Cr微變化就會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[14]。

表2列出了心房顫動(dòng)患者及伴腎功能不全患者應(yīng)用NOACs的具體方法。與VTE使用方法不同，心房顫動(dòng)患者無(wú)需隨時(shí)間調(diào)整用量，但應(yīng)注意如下情況：(1)患者是否存在人工置換瓣膜或瓣膜心臟病，如果有，則只能應(yīng)用華法林；(2)CCr水平如何，有無(wú)急性腎損傷病史；(3)患者是否有嚴(yán)重肝功能不全；(4)患者同時(shí)口服其他什么藥物；(5)血小板水平有無(wú)減少；(6)出血風(fēng)險(xiǎn)如何。

2.3 急性冠脈綜合征 目前雙聯(lián)抗血小板治療已成為急性冠脈綜合征二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管如此，急性冠脈綜合征患者發(fā)病后30 d及長(zhǎng)期發(fā)生心血管死亡、心肌梗死及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，急性冠脈綜合征患者二級(jí)預(yù)防是否需要在抗血小板的基礎(chǔ)上加用抗凝治療目前尚無(wú)定論[15]。NOACs在心房顫動(dòng)的缺血性腦卒中的預(yù)防和VTE的防治方面已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，但在急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防方面，由于與雙聯(lián)抗血小板合用，出血風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性增加。達(dá)比加群酯和阿哌沙班均因不理想的風(fēng)險(xiǎn)獲益比而致研究終止[16-17]。

在ATLAS-ACS 2-TIMI 51研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)利伐沙班2.5 mg和5.0 mg(2次/d)在冠心病二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，兩種劑量的利伐沙班使主要療效終點(diǎn)(心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低16%〔HR=0.84，95%CI(0.74，0.96)〕；利伐沙班2.5 mg(2次/d)組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%(P=0.002)，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%(P=0.002)；兩種劑量的利伐沙班在非冠狀動(dòng)脈旁路移植相關(guān)大出血的發(fā)生率明顯高于安慰劑組(P<0.001)，但致死性出血風(fēng)險(xiǎn)未增加(P=0.66)，且2.5 mg(2次/d)組致死性出血風(fēng)險(xiǎn)較5 mg(2次/d)組顯著降低(P=0.04)[18]。小劑量的利伐沙班是目前唯一在急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域有希望的NOACs[19]，正在進(jìn)行的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)COMPASS研究，旨在評(píng)價(jià)利伐沙班預(yù)防冠心病和周圍血管疾病患者主要心血管事件[20]。

3 NOACs的禁忌證及藥物相互作用

3.1 禁忌證 (1)孕婦和哺乳期婦女的安全性未知；(2)利伐沙班和阿哌沙班依賴肝臟代謝，故嚴(yán)重肝功能不全者禁用；(3)除達(dá)比加群酯外的所有NOACs都經(jīng)腎臟清除，故應(yīng)用前需計(jì)算CCr，<30 ml/min的患者應(yīng)避免應(yīng)用，肌酐正常的老年患者在計(jì)算CCr后慎用；(4)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L；(5)NOACs的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有納入腫瘤患者[21]，故對(duì)于腫瘤患者目前仍推薦應(yīng)用低分子肝素[22]。

3.2 藥物相互作用 除利伐沙班外的NOACs經(jīng)胃腸道吸收后均經(jīng)P糖蛋白進(jìn)行重分泌，而經(jīng)腎臟清除(包括利伐沙班)也可能涉及P糖蛋白。利伐沙班與阿哌沙班的肝臟清除過(guò)程均涉及CYP3A4依賴(細(xì)胞色素P450)途徑。許多藥物會(huì)抑制或者激活肝臟CYP3A4酶或腎臟P糖蛋白系統(tǒng)，故NOACs與這些藥物合用時(shí)將增加出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)。但目前具體研究上述藥物合用風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)很少，若決定使用NOACs時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎評(píng)估其安全性。表3列出了部分常用藥物與NOACs之間相互作用。

另外，NOACs與抗血小板藥物合用時(shí)需減量，因預(yù)防冠心病而口服阿司匹林患者需停服阿司匹林[23]。平時(shí)口服雙聯(lián)抗血小板藥物的患者加用任何抗凝藥物均存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[24]，故需咨詢專家重新評(píng)估雙聯(lián)抗血小板的必要性。同理，應(yīng)用NOACs時(shí)需停服非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)。

4 出血高危患者的評(píng)估及處理方法

4.1 評(píng)估出血高?；颊?急診患者在應(yīng)用NOACs前均應(yīng)進(jìn)行潛在出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。具體包括如下方面：(1)腎功能如何？如果CCr<30 ml/min，或者腎功能急劇下降，則出血風(fēng)險(xiǎn)高。需密切觀察有無(wú)出血傾向，一旦出血需及時(shí)停用NOACs。(2)是否口服華法林、雙抗或NSAIDs？如果是，則需要觀察有無(wú)出血傾向。如需繼續(xù)應(yīng)用NOACs，應(yīng)停用所有NSAIDs，并與?？漆t(yī)生評(píng)價(jià)抗血小板治療的必要性。(3)是否為腫瘤患者？是否在進(jìn)行化療？血小板計(jì)數(shù)如何？腫瘤患者存在出血高風(fēng)險(xiǎn)，加用NOACs前需要征求專科醫(yī)生意見(jiàn)。(4)患者近期是否有出血事件？如果有，需要專家評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，重新制定抗凝方案，這是防止患者發(fā)生致命性出血事件的唯一機(jī)會(huì)。

表2 NOACs在心房顫動(dòng)患者及伴腎功能不全患者中的使用方法

注：CCr=內(nèi)生肌酐清除率

表3 NOACs與其他藥物相互作用的出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)

4.2 輕微出血患者處理 許多患者以血尿、咯血、陰道出血、痔瘡出血等就診于急診，這些患者無(wú)需住院治療。需要重新評(píng)估出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)(評(píng)估近期的血栓狀態(tài)或者CHADS2評(píng)分)并密切隨訪。還需要了解患者應(yīng)用NOACs的原因：對(duì)于因發(fā)病7 d內(nèi)的急性VTE而口服該藥者，停藥前需置入下腔靜脈濾網(wǎng)；對(duì)于每年缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為2%～3%的患者停藥前需與?？漆t(yī)生商議[25]。

4.3 中重度或危及生命的出血處理 急診的緊急治療方案需要結(jié)合出血位置制定。對(duì)于腦出血患者需降低顱壓、氣道保護(hù)和請(qǐng)神經(jīng)外科專家會(huì)診。但對(duì)于消化道出血，急診處理應(yīng)集中在補(bǔ)充血容量，確定出血部位(靜脈曲張？消化道潰瘍？結(jié)腸出血？)并進(jìn)行快速內(nèi)鏡下治療[26]。

另外，還需確定口服何種NOACs，最后一次服藥劑量及時(shí)間，并計(jì)算CCr。如果無(wú)法確定患者是否口服達(dá)比加群酯，可測(cè)定活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，因口服達(dá)比加群酯后APTT將延長(zhǎng)基線水平的1.4～1.8倍，并維持一段時(shí)間(即使抗凝效果已經(jīng)消失)[27]。

可考慮應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物或活化的凝血酶原復(fù)合物(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和活化的凝血因子Ⅶ)，但對(duì)于凝血酶原復(fù)合物是否能逆轉(zhuǎn)NOACs所致出血目前存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道活化的凝血酶原復(fù)合物對(duì)于達(dá)比加群酯所致出血有利[28]。

無(wú)法獲得idarucizumab(達(dá)比加群酯特異性拮抗劑，且已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市)的口服達(dá)比加群酯患者，如出現(xiàn)無(wú)法通過(guò)手術(shù)控制的出血(如心包填塞、腹膜后血腫、腎上腺出血及眼底出血)，且發(fā)生急性腎損傷時(shí)應(yīng)考慮血液透析，透析是唯一能清除達(dá)比加群酯的方法(見(jiàn)圖1)。

注：NOACs=新型口服抗凝藥物

圖1 NOACs出血急診處理流程

Figure 1 Emergency management of bleeding caused by NOACs

5 NOACs拮抗劑

目前除達(dá)比加群酯外其余NOACs尚無(wú)有效拮抗劑。idarucizumab是一種人單克隆抗體片段，可與達(dá)比加群酯特異性結(jié)合，且結(jié)合能力比Ⅱa因子約強(qiáng)350倍。正在進(jìn)行的試驗(yàn)對(duì)idarucizumab逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用進(jìn)行研究，以應(yīng)用達(dá)比加群酯伴有不能控制的出血或需要緊急手術(shù)的患者為對(duì)象，其中一項(xiàng)中期分析結(jié)果顯示，idarucizumab可在幾分鐘內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，研究主要通過(guò)檢測(cè)靜脈注射5 g idarucizumab 4 h內(nèi)稀釋凝血酶時(shí)間與蝰蛇毒凝血時(shí)間，以觀察其對(duì)達(dá)比加群酯抗凝作用所達(dá)到的最大逆轉(zhuǎn)程度，結(jié)果顯示一半患者的最大逆轉(zhuǎn)程度達(dá)100%[29]。除idarucizumab外，andexanet alpha與PER977兩種拮抗劑也正在研究中[30]。

6 總結(jié)

NOACs在心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中預(yù)防和VTE抗凝治療中起到關(guān)鍵作用[31]，因其安全有效、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低，應(yīng)用簡(jiǎn)便，急診醫(yī)生可用于VTE及心房顫動(dòng)的治療。使用前需要謹(jǐn)慎評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)出血等并發(fā)癥時(shí)需給予及時(shí)、正確、有效的處理。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索Medline、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，從建庫(kù)至2016年12月，英文檢索詞：“anticoagulants”“novel oral anticoagulants”“emergency treatment”“thromboembolism”，中文檢索詞：“抗凝藥”“新型口服抗凝藥物”“急診處理”“血栓栓塞”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)關(guān)鍵詞搜索所得相關(guān)、高質(zhì)量文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、僅有摘要無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)、個(gè)案或信件類文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：竇麗穩(wěn)、高偉波進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；竇麗穩(wěn)撰寫論文并修改；高偉波對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；朱繼紅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

[1]高潤(rùn)霖.新型口服抗凝藥物臨床研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(31)：2523-2526.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.31.025. GAO R L.Research progress of clinical of noval oral anticoagulant[J].National Medical Journal of China，2013，93(31)：2523-2526.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.31.025.

[2]中華心血管病雜志血栓循證工作組.非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議[J].中華心血管病雜志，2014，42(5)：362-369.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.05.002. Working Group on Evidence-based Thrombosis in Chinese Journal of Cardiology.Chinese expert consensus on the use of noval oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Chinese Journal of Cardiology，2014，42(5)：362-369.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.05.002.

[3]CALDEIRA D，RODRIGUES F B，BARRA M，et al.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism：a systematic review and meta-analysis[J].Heart，2015，101(15)：1204-1211.DOI：10.1136/heartjnl-2015-307489.

[4]CHAI-ADISAKSOPHA C，CROWTHER M，ISAYAMA T，et al.The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2014，124(15)：2450-2458.DOI：10.1182/blood-2014-07-590323.

[5]YORKGITIS B K.Direct oral anticoagulants for venous thromboembolism treatment and prophylaxis[J].JAAPA，2016，29(8)：24-29.DOI：10.1097/01.JAA.0000488690.65799.b0.

[6]BACCHUS F，SCHULMAN S.Clinical experience with the new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(3)：513-519.DOI：10.1161/ATVBAHA.114.303396.

[7]HEIDBUCHEL H，VERHAMME P，ALINGS M，et al.Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation：executive summary[J].Eur Heart J，2016 ，pii：ehw058.DOI：10.1093/eurheartj/ehw058.

[8]European Heart Rhythm Association，European Association for Cardio-Thoracic Surgery，CAMM A J，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J，2010，31(19)：2369-2429.DOI：10.1093/eurheartj/ehq278.

[9]PRISCO D，CENCI C，SILVESTRI E，et al.Novel oral anticoagulants in atrial fibrillation：which novel oral anticoagulants for which patient?[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2015，16 (7)：512-519.DOI：10.2459/JCM.0000000000000262.

[10]PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10)：883-891.DOI：10.1056/NEJMoa1009638.

[11]GIUGLIANO R P，RUFF C T，BRAUNWALD E，et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2013，369(22)：2093-2104.DOI：10.1056/NEJMoa1310907.

[12]CONNOLLY S J，EZEKOWITZ M D，YUSUF S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12)：1139-1151.DOI：10.1056/NEJMoa0905561.

[13]HOGG K，PANAG A，WORSTER A，et al.Direct oral anticoagulants：a practical guide for the emergency physician[J].Eur J Emerg Med，2016，23(5)：330-336.DOI：10.1097/MEJ.0000000000000400.

[14]HIJAZI Z，HOHNLOSER S H，OLDGREN J，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation：a RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial analysis[J].Circulation，2014，129：961-970.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628.

[15]MCMAHON S R，BRUMMEL-ZIEDINS K，SCHNEIDER D J.Novel oral anticoagulants in the management of coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2016，27(5)：412-419.DOI：10.1097/MCA.0000000000000387.

[16]UCHINO K，HERNANDEZ A V.Dabigatran association with higher risk of acute coronary events：meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials[J].Arch Intern Med，2012，172(5)：397-402.DOI：10.1001/archinternmed.2011.1666.

[17]ALEXANDER J H，LOPES R D，JAMES S，et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2011，365(8)：699-708.DOI：10.1056/NEJMoa1105819.

[18]MEGA J L，BRAUNWALD E，WIVIOTT S D，et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2012，366(1)：9-19.DOI：10.1056/NEJMoa1112277.

[19]HIRMANOV V N.New anticoagulants in the treatment of patients with recent acute coronary syndrome.Place of rivaroxaban[J].Kardiologiia，2015，55(6)：98-104.

[20]萬(wàn)槐斌，楊艷敏.新型口服抗凝藥物與急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防[J].中華心血管病雜志，2015，43(5)：455-458.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2015.05.020. WAN H B，YANG Y M.Novel oral anticoagulants and the secondary prevention for the acute coronary syndrome[J].Chinese Journal of Cardiology，2015，43(5)：455-458.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2015.05.020.

[21]VEDOVATI M C，GERMINI F，AGNELLI G，et al.Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Chest，2015，147(2)：475-483.DOI：10.1378/chest.14-0402.

[22]LEE A Y，LEVINE M N，BAKER R I，et al.Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J].N Engl J Med，2003，349(2)：146-153.DOI：10.1056/NEJMoa025313.

[23]PALMERINI T，SANGIORGI D，VALGIMIGLI M，et al.Short-versus long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation：an individual patient data pairwise and network meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2015，65(11)：1092-1102.DOI：10.1016/j.jacc.2014.12.046.

[24]HANSEN M L，S?RENSEN R，CLAUSEN M T，et al.Risk of bleeding with single，dual，or triple therapy with warfarin，aspirin，and clopidogrel in patients with atrial fibrillation[J].Arch Intern Med，2010，170(16)：1433-1441.DOI：10.1001/archinternmed.2010.271.

[25]HOGG K，PANAG A，WORSTER A，et al.Direct oral anticoagulants：a practical guide for the emergency physician[J].Eur J Emerg Med，2016，23(5)：330-336.DOI：10.1097/MEJ.0000000000000400.

[27]BAGLIN T，KEELING D，KITCHEN S，et al.Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban：guidance from the British Committee for Standards in Haematology[J].Br J Haematol，2012，159(4)：427-429.DOI：10.1111/bjh.12052.

[28]MARLU R，HODAJ E，PARIS A，et al.Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban：a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers[J].Thromb Haemost，2012，108(8)：217-224.DOI：10.1160/TH12-03-0179.

[29]POLLACK CV Jr，REILLY P A，EIKELBOOM J，et al.Idarucizumab for dabigatran reversal[J].N Engl J Med，2015，373(6)：511-520.DOI：10.1056/NEJMoa1502000.

[30]CROWTHER M，CROWTHER M A.Antidotes for novel oral anticoagulants：current status and future potential[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(8)：1736-1745.DOI：10.1161/ATVBAHA.114.303402.

[31]顏建龍，賽音夫，LAM HOANG TRUC，等.新型口服抗凝藥對(duì)我國(guó)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者治療效果與安全性的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(11)：1341-1347.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013. YAN J L,SAI Y F,LAM HOANG TRUC,et al.Efficacy and safety of new oral anticoagulants in the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation in china:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(11)：1341-1347.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013.

(本文編輯：張小龍)

Emergency Application Guidance of Novel Oral Anticoagulants

DOULi-wen，GAOWei-bo*，ZHUJi-hong

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

Anticoagulants are important drugs for prevention and treatment of thromboembolic diseases.However，as the most commonly clinical used oral anticoagulant drug at present，Warfarin has a lot of clinical problems such as narrow treatment window，slow effect，long acting time，requirement of frequently monitor the international standardized ratio (INR) and et al.The novel oral anticoagulants (NOACs) are safe,effective and easy to use，which makes them the preferred drugs other than warfarin.They have been used to prevent thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and venous thromboembolism.The emergency department is the entrance for patients to the hospital within 24 hours.Emergency physicians are more exposed to acute bleeding caused by NOACs and other acute illness.This article provides a reference for safe application of NOACs and clinical decision of emergency physicians,and summarizes the types of NOACs，indications，contraindications，and drug interactions，bleeding risk assessment and emergency management methods etc.

Anticoagulants；Novel oral anticoagulants；Emergency treatment；Thromboembolism

R 973.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.019

2017-03-13；

2017-05-14)

100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科

*通信作者：高偉波，副主任醫(yī)師；E-mail：13699185078@163.com

*Correspondingauthor：GAOWei-bo，Associatechiefphysician；E-mail：13699185078@163.com