丁紹祥 王智杰

(咸陽市第一人民醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

心肌除復極的非同步與心律失常

丁紹祥 王智杰

(咸陽市第一人民醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

心臟電生理；心律失常；動作電位；離子通道

心律失常的發(fā)生原理分為沖動起源和傳導異常及兩者相結(jié)合。這種按生理模式分類雖合乎情理且易于理解，但難于從微觀角度理解心肌電紊亂。因心肌電本質(zhì)是微觀離子流動的結(jié)果，部分復雜心律失常多發(fā)生于微小區(qū)域內(nèi)，特別是惡性心律失常〔1〕；且嚴重心肌電紊亂時，心臟異質(zhì)性增大，心肌傳導功能的下降和有效不應期的非一致性為心律失常的發(fā)生提供了基礎。而心肌動作電位時程(APD)包括除極和復極，兩者本為密切聯(lián)系，序貫進行的過程，但在特定條件下鄰近細胞間卻相互作用、相互影響致心律失常。本文闡述心肌除復極的異常和心律失常的關系。

1 心臟結(jié)構(gòu)及心肌電生理

全部心肌除極完畢所需時間相對較長，于損傷時為折返和微折返的產(chǎn)生提供了可能〔2〕。因此，心房肌復極時間縮短，對保證其全部復極完畢后再次除極提供充分的時間儲備，其特殊結(jié)構(gòu)決定并要求與之相適應的電生理以保證臟器的功能與機體需求相一致。心室肌較厚，有完整的蒲肯野纖維傳導系統(tǒng)在心內(nèi)膜下深入并交織成網(wǎng)，在間隔中下部、心尖、乳頭肌基部最豐富，而在間隔上部、動脈口周圍、心底部則稀少，保證了心室肌總體收縮從心內(nèi)膜至心外膜，由心尖部至心底部。另外，蒲肯野纖維縮短初始和終末心室肌除復極時間差，既保證了其除極的一致性，又避免心室肌因動作電位時程較長而出現(xiàn)復極的不一致〔3〕。心肌細胞膜上目前主要有鈉、鉀、鈣和氯4類選擇性離子通道和瞬時受體電位非選擇性陽離子通道，并介導相應離子流。Na+流(INa)分為快鈉和慢鈉，前者形成動作電位0期，以失活門為基礎；后者以通道口為基礎，失活慢甚至不失活。K+種類較多，包括瞬時外向K+流(ITo)、延遲整流K+流(IK)和內(nèi)向整流K+流(IKir)。ITo又分為ITo.f和ITo.s，前者介導K+快速外流，為1期復極主要外向離子流；后者于連續(xù)激動時，處于失活狀態(tài)，延長APD。IK包括緩慢延遲整流K+流(IKs)、快速延遲整流K+流(IKr)和超速延遲整流K+流(IKur)。IKs在正常時幾乎不起作用，是一種代償儲備電流；IKr是心肌復極的主要電流；IKur主要分布在心房肌〔4〕。IKir在心肌細胞中主要包括IK1、IK(Ach)和IK(ATP)3種，IK1在生理條件下電流強度只與電壓有關而與時間無關；IK(Ach)主要由Ach和GTP激活，也可被超極化激活，增加舒張電位致負性頻率，除心房肌外，竇房結(jié)和房室結(jié)上也分布豐富〔5〕；IK(ATP)在正常時作用不明顯，但在心肌細胞缺血、缺氧時作用增強〔6〕。Ca2+流(ICa)是平臺期主要內(nèi)向離子流。氯離子流(ICl)是陰離子流，它對心肌細胞膜電位的影響與陽離子流相反，其種類較多，但大多功能尚未清楚，部分在心肌細胞損傷時變化較大〔7〕。

心肌細胞膜上大多數(shù)離子通道具有電壓和時間依從性，離子通道功能狀態(tài)存在激活、失活、去激活和失活后的恢復四種。能否產(chǎn)生動作電位取決于細胞膜內(nèi)外電壓差和離子通道功能狀態(tài)：膜內(nèi)外電壓差值過大，通道不易激活，差值過低，通道又失活。當刺激使細胞內(nèi)外電壓差值達-70 mV時，Na+通道被激活，形成動作電位0期，持續(xù)1～2 ms。Ito通道持續(xù)時間為5～10 ms，為鋒電位降支，使膜電位從+30 mV迅速下降到0 mV左右。隨后，ICa-L及INa-L內(nèi)流與IK外流強度幾乎相等而形成2期平臺，持續(xù)時間為100～150 ms。隨ICa-L逐漸減少，外流離子相對增強，復極進入3期。2期與3期間無明確界限，當復極使細胞膜內(nèi)電位下降到-60 mV左右時，IK1明顯增強，且為正反饋機制，加速復極完成。

2 心臟異質(zhì)性與2相折返

心臟異質(zhì)性主要由心肌細胞膜離子通道分布的差異造成，致不同部位心肌動作電位形態(tài)和時程的不同，進而對各種內(nèi)外因素反應的差異。心臟固有異質(zhì)性與其生理功能是一致的，但在相應通道蛋白功能異常、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血缺氧及藥物等影響時，因不同部位心肌反應的差異而加大心臟異質(zhì)性致心肌電紊亂，增大心律失常風險〔8，9〕。目前多用跨壁復極離散度(TDR)來評估心臟異質(zhì)性，它是指最先復極完畢的心外膜細胞與最晚復極完畢的M細胞之間的時間差，并推斷發(fā)生心律失常風險〔10〕。在T波直立條件下，TDR間接反映在心電圖上為T波頂點到終點距離。TDR增大提示心臟異質(zhì)性增大，發(fā)生非一致性復極風險增高，易致心律失?！?1〕。但TDR是心肌內(nèi)外膜之間復極時間上的整體和平均的量化指標，無法反映微小區(qū)域內(nèi)電位差變化，故不能反映復極的同質(zhì)性〔12〕。另外，TDR無法反映同層心肌間異質(zhì)性改變。2相折返是指發(fā)生在極微小區(qū)域內(nèi)，平臺期高電位心肌細胞因復極相對或絕對延遲使接近復極完畢或已復極的心肌細胞被再次激動，當再次被激動的心肌細胞復極到2期時，原先復極延遲的心肌細胞已接近復極完畢或已復極，兩者間再次出現(xiàn)高電位而使后者興奮，反復激動形成折返〔13〕。因此，2相折返是由心肌復極的不一致引起，與心肌異質(zhì)性有關，易誘發(fā)室速或室顫，可能是特發(fā)性室速和心源性猝死共同的病理基礎〔14〕。

3 心肌除極非同步

心肌的興奮包括除極和復極，心律失常均起始于除極的異常，包括竇性心律自身功能障礙或相對于竇性心律而言，心房和(或)心室興奮延遲或脫失，或存在游離于主導節(jié)律以外的心肌興奮點。臨床上，心肌除極非同步化常見，可見于各種形式的心律失常。于心肌作為合胞體時，其細胞間縫隙連接處傳導正常，除極異常的表現(xiàn)形式為除極的提前或延遲；而于心肌不能再作為合胞體時，心臟異質(zhì)性增大，其除極的異常表現(xiàn)為除極的非一致性，易致惡性心律失常。盡管大多數(shù)惡性心律失常是由于復極不同步所致，但誘發(fā)的基礎是后除極，包括早后除極和遲后除極〔15〕。

因此，心肌除極同步化與否除要求竇房結(jié)功能正常外，尚與心肌電傳導及心肌細胞功能相關。心動周期中，心臟的絕對不應期和局部反應期為有效不應期(ERP)，除去ERP，為心肌的可興奮間期。理論上，心肌的興奮頻率受限于其絕對不應期，但由于局部反應期不能產(chǎn)生動作電位而實際上受限于ERP。在快速心律失常中，ERP的延長使異位興奮更多地落在該期而失去作用。因此，一般而言，ERP延長利于心肌除極同步化，而可興奮間期延長利于心肌復極同步化，但兩者往往是相對的，在特定的條件下可相互轉(zhuǎn)化。

同一心動周期中心肌除極的非同步化主要包括微折返，2相折返、反折及后除極等。微折返是指在不同的微小區(qū)域內(nèi)同時存在若干高電位和可興奮心肌細胞，使得興奮不斷在可興奮細胞間游移。微折返時，心肌電的變化是無序的，心肌細胞的激動與被激動處于心肌細胞即時興奮性和傳導功能，是特定時空上心肌所有離子流的總和反應，不僅有心肌異質(zhì)性增大致心肌除復極非一致起源的存在，且需合適的基質(zhì)予以維持〔16〕。2相折返是由相鄰心肌細胞復極時程不一致所造成，最終是由除極的非同步而表現(xiàn)，并造成這種非一致性的持續(xù)存在和擴大。反折形成的原理和2相折返類似，存在損傷致傳導異常的因素，但2相折返更多與細胞間除復極不一致和縫隙連接傳導相關，反折多指較長的神經(jīng)纖維部分受損引起，是同一細胞興奮的再次回傳。事實上，微折返、2相折返和反折是從相對微小區(qū)域至更加微小區(qū)域心肌電紊亂形成的分析，可以看作是微觀心肌電紊亂形成后不斷出現(xiàn)的擴大效應而最終致心律失常。后除極實際上是由觸發(fā)活動所引起，早后除極多與鈣超載，APD延長有關〔17〕，其本質(zhì)可能就是形成2相折返，遲后除極往往與超常期及晚鈉電流過度增強相關〔18〕。

4 心肌復極非同步

在心肌APD中，其復極時限相對較長，特別是心室肌2相平臺期的存在，更是延長了其復極時間。心肌復極時限的延長，使其自身再除極的可能性減少，但復極的心肌細胞大多數(shù)時間內(nèi)處于高電位，可使鄰近可興奮細胞產(chǎn)生興奮。如若相鄰細胞間興奮傳導過度延遲，或某些因素的存在使心肌細胞復極過度延長或縮短，則為鄰近細胞同時分別處于高電位和低電位提供了可能〔19〕。另外就是早復極現(xiàn)象，它是由于心室肌1期末陽離子一過性外流的相對或絕對增大所致，盡管多為良性改變，但特定的條件下可誘導惡性心律失常〔20〕。因特定時空細胞膜離子通道的功能狀態(tài)取決于其前離子流動的結(jié)果，細胞膜離子的流動改變了其內(nèi)外電壓差值，對特定的離子通道而言，電壓差值過大，無法激活，差值過小，通道又失活。早復極因可累及2期離子通道的開啟進而改變相應心肌APD，而早復極只是發(fā)生于部分心肌細胞，復極的過度縮短又使鄰近細胞復極相對延長，易誘導2相折返致心律失常〔21〕。

隨著對早復極良惡性研究深入，其致心律失常病理機制也逐漸被認識〔22〕，心肌灌注楔形標本的建立極大地促進了人們對早復極現(xiàn)象的認識。不可否認的是，實驗研究是建立在宏觀標本之上，心肌的傳導有足夠的代償避免心肌電失調(diào)，無法記錄并觀察到相鄰細胞間APD。研究發(fā)現(xiàn)，早復極在住院患者中常見，老年住院患者發(fā)生率明顯增加〔23〕；早復極也不再是早期認為的良性病變，而是可誘導致命性心律失?！?4〕。

心肌復極不可能單獨存在，復極非同步提示鄰近心肌細胞間復極時限差異增大，這種差異有來自傳導因素，也有來自內(nèi)環(huán)境和心肌細胞離子通道本身因素，使心肌復極尚未全部完成的條件下再次于部分心肌細胞出現(xiàn)除極。其直接表現(xiàn)是除極非同步，而產(chǎn)生原因是復極非同步。由于復極外向陽離子主要由K+介導，且種類較多，其功能改變易致嚴重心律失?！?5〕。

綜上，心肌除復極非同步往往是相對而言，一般來說，復除非同步易發(fā)生于有效不應期較長，可興奮間期相對較短的心肌，易致惡性心律失?！?6〕；除極非同步易發(fā)生于有效不應期較短，可興奮間期相對較長的心肌，致心律失常往往與再次除極與復極完畢的時間間隔有關。因此，心肌ERP和可興奮間期是對立的統(tǒng)一，兩者在心動周期時間上的分配與相應心肌所處結(jié)構(gòu)、功能和即時狀態(tài)相關。心肌除復極時間的優(yōu)化組合不僅保證了心肌生理功能的執(zhí)行，也最大程度地為心肌除復極同步化代償而儲備。正確認識并理解心律失常發(fā)生機制、避免心肌APD過短或過長，才能在合適的時空上保持心肌除復極一致。

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〔2016-05-02修回〕

(編輯 苑云杰)

丁紹祥(1972-)，男，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。

R541.7

A

1005-9202(2017)09-2338-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.118