王 強(qiáng) 劉 敏 劉百龍 董麗華

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

食管癌放射治療的研究進(jìn)展

王 強(qiáng) 劉 敏 劉百龍 董麗華

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

食管癌；放射治療；診斷分期；放療技術(shù)；靶區(qū)勾畫(huà)

食管癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，致死率高，每年造成400 000多人死亡〔1〕。據(jù)《2015中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道，食管癌在我國(guó)的發(fā)病率雖有下滑趨勢(shì)，但其死亡率仍較高。目前，其治療方式包含手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療及靶向治療等，其中放射治療扮演著重要角色。因?yàn)槭彻馨┰缙跓o(wú)明顯臨床癥狀，導(dǎo)致多半患者發(fā)現(xiàn)時(shí)分期相對(duì)較晚，據(jù)報(bào)道約有40%～60%的患者因?yàn)榉制谳^晚或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高而不能手術(shù)〔2〕。對(duì)于因各種原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者來(lái)說(shuō)，局部放療則是最佳的治療選擇之一。自RTOG85-01實(shí)驗(yàn)后，放療聯(lián)合化療成為非手術(shù)食管癌病人的最佳治療選擇，該研究結(jié)果顯示進(jìn)行放化療與單純放療相比，患者的5年存活率分別為26%和0%。放療的療效與精準(zhǔn)治療密不可分，而精準(zhǔn)的放療離不開(kāi)準(zhǔn)確的臨床分期、優(yōu)化的放療技術(shù)及精確的靶區(qū)勾畫(huà)，本文對(duì)上述三項(xiàng)進(jìn)行闡述。

1 食管癌臨床分期的判斷

1.1 CT CT作為目前臨床工作中最常見(jiàn)的輔助檢查之一，因其具有成像快速清晰等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于食管癌的分期診斷中〔3〕。利用CT進(jìn)行食管癌原發(fā)灶的診斷主要是通過(guò)測(cè)量食管的壁厚，目前多以食管壁增厚大于3 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。利用CT進(jìn)行陽(yáng)性淋巴結(jié)的判定主要是通過(guò)測(cè)量淋巴結(jié)的大小，以淋巴結(jié)最小徑大于1 cm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。盛衛(wèi)東〔4〕回顧性分析47例術(shù)前行CT的食管癌病例，根據(jù)CT圖像進(jìn)行分期，將影像分期結(jié)果與術(shù)后病理相對(duì)照，結(jié)果顯示其對(duì)原發(fā)灶分期的準(zhǔn)確率為85.11%，判定陽(yáng)性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度為78.72%，可見(jiàn)，僅憑淋巴結(jié)最小徑作為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確率并不高，使得假陽(yáng)性及假陰性率較高。另食管癌放療后的早期療效通常不體現(xiàn)在腫瘤大小的變化上〔5，6〕，這也限制了CT的應(yīng)用，使其無(wú)法做到早期療效評(píng)價(jià)。

1.2 磁共振成像(MRI) MRI作為一種無(wú)輻射且無(wú)創(chuàng)的影像檢查手段，因其具有成像序列多、多角度、多參數(shù)成像及軟組織分辨率高等成像特點(diǎn)，近年來(lái)在臨床上應(yīng)用越來(lái)越多，但是常規(guī)T1和T2加權(quán)像磁共振檢查對(duì)于陽(yáng)性淋巴結(jié)判定的敏感度及特異度并不高〔7〕。隨著各類(lèi)新技術(shù)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了一種新的成像方式-磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)。DWI是一種新型功能成像技術(shù)，其具有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織在分子或細(xì)胞水平的變化的能力，尤其是水分子的運(yùn)動(dòng)，因受到細(xì)胞膜、大分子及纖維的影響，其布朗運(yùn)動(dòng)受到限制，通過(guò)觀察水分子在組織中的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，可以準(zhǔn)確地測(cè)量組織細(xì)胞密度，反應(yīng)其功能及結(jié)構(gòu)變化〔8〕。基于測(cè)量表觀彌散系數(shù)(ADC值)得到的定性和定量信息，使得DWI在測(cè)量腫瘤大小、分期、治療反應(yīng)評(píng)價(jià)等方面具有優(yōu)勢(shì)〔9〕。Sakurada等〔10〕對(duì)24例食管癌病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)食管癌的平均ADC值為(1.26×10-3±0.29×10-3)mm2/s。另有研究分析301個(gè)淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)DWI對(duì)陽(yáng)性淋巴結(jié)判定的準(zhǔn)確度91%，表明DWI在診斷陽(yáng)性淋巴結(jié)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)〔11〕。經(jīng)過(guò)放化療后，腫瘤細(xì)胞凋亡，使得腫瘤組織密度下降，組織內(nèi)水分子擴(kuò)散增加，ADC值升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，均證實(shí)放療或化療后ADC值升高要早于形態(tài)學(xué)改變，這預(yù)示著DWI在對(duì)療效評(píng)估及預(yù)后判斷上都有極為重要的參考價(jià)值〔12〕。Imanishi等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中晚期食管鱗癌，在放射治療劑量20 Gy時(shí)，敏感性高的食管癌組織ADC變化值明顯高于無(wú)應(yīng)答者，其預(yù)測(cè)治療療效的準(zhǔn)確度、敏感度分別為74%和79%。

1.3 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT PET-CT是集解剖影像和生物功能代謝影像于一體的新型先進(jìn)影像設(shè)備，在完全或者部分呼氣狀態(tài)下進(jìn)行，可分別得到反映組織生物功能代謝的PET圖像和反映解剖結(jié)構(gòu)的CT圖像，實(shí)現(xiàn)了解剖影像與生物功能代謝影像的完美結(jié)合，憑借其較高的組織分辨率，可以反映腫瘤組織內(nèi)生物學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，對(duì)確定食管癌腫瘤組織向外侵犯程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有明顯的優(yōu)勢(shì)〔14〕。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前進(jìn)行PET-CT掃描，根據(jù)PET-CT圖像進(jìn)行分期，將影像分期結(jié)果與術(shù)后病理相對(duì)照，對(duì)陽(yáng)性淋巴結(jié)判定的準(zhǔn)確度為94.81%〔15〕。另一項(xiàng)研究報(bào)道，也得出了相似的準(zhǔn)確度結(jié)果，其中有1例判定為陰性的病例，經(jīng)食道鏡手術(shù)證實(shí)是黏膜層腫瘤，由于腫瘤位置表淺，PET-CT分辨率達(dá)不到，故未能顯示〔16〕。有研究者比較了PET-CT與增強(qiáng)CT在診斷陽(yáng)性淋巴結(jié)方面的差異，結(jié)果顯示PET-CT判定陽(yáng)性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度、敏感度等均優(yōu)于增強(qiáng)CT〔17〕。

2 放射治療新技術(shù)

2.1 調(diào)強(qiáng)適形放射治療(IMRT) IMRT的主要?jiǎng)┝繉W(xué)優(yōu)勢(shì)在于可以更大程度上減少正常組織和危及器官的受照劑量，即使在靶區(qū)形狀不規(guī)則的情況下。因此，IMRT可以降低放療的晚期不良反應(yīng)〔18〕，另外由于其可實(shí)現(xiàn)安全提量，從而進(jìn)一步提高了腫瘤的局控率，目前已經(jīng)有許多關(guān)于IMRT在劑量學(xué)等方面優(yōu)勢(shì)的報(bào)道。IMRT除了可降低危及器官的受照劑量及提高靶區(qū)的劑量外，還可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤高復(fù)發(fā)區(qū)域(原發(fā)腫瘤或瘤床)進(jìn)行同步加量，同步加量相比于傳統(tǒng)縮野技術(shù)，在靶區(qū)適形度方面具有更大的優(yōu)勢(shì)〔19，20〕。有研究報(bào)道，IMRT的靶區(qū)適形度優(yōu)于三維適形放療(3D-CRT)，同時(shí)IMRT能降低脊髓平均及最大受照劑量，但I(xiàn)MRT計(jì)劃的雙肺V5較高〔21〕。Chandra等〔22〕關(guān)于下段食管癌和賁門(mén)癌的結(jié)果顯示，IMRT與3D-CRT治療計(jì)劃相比，V10下降10%，V20下降5%，肺平均劑量下降2.5 Gy。食管癌IMRT放療后2級(jí)及以上放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率分別為5.7%和12.1%〔23〕。梁惠等〔24〕回顧性分析進(jìn)行IMRT和3D-CRT放療后生存情況結(jié)果顯示，IMRT組和3D-CRT組的1、2年局控率分別為89.5%、78.9%和77.8%、63%，但總生存率無(wú)明顯差異。此外Lin 等〔25〕將676例食管癌病例隨機(jī)分為兩組，分別行IMRT(263例)和3D-CRT(413例)，結(jié)果顯示IMRT組的局控率及總生存率均明顯優(yōu)于3D-CRT組。

2.2 圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT) IGRT將加速器與影像設(shè)備的完美融合，獲得擺位后治療前的圖像，將其與參考圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，從而使得放療醫(yī)師可及時(shí)調(diào)整實(shí)施過(guò)程中的靶區(qū)移動(dòng)，是精確放療在3D-CRT和IMRT技術(shù)上的再次躍進(jìn)，目前臨床上常使用二維和三維成像模式〔26〕。在初始數(shù)次放療前利用錐形束CT(CBCT)測(cè)量，結(jié)果表明放療前行CBCT可糾正誤差，從而可減小計(jì)劃靶區(qū)(PTV)外擴(kuò)范圍〔27〕。IGRT放療后1、2年的局部率和生存率分別為84.3%、71.8%和75%、62.5%，未發(fā)生嚴(yán)重的放療相關(guān)副反應(yīng)〔28〕。

2.3 容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療(VAMT) VMAT是在圖像引導(dǎo)放射治療基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，其以旋轉(zhuǎn)照射的動(dòng)態(tài)容積IMRT技術(shù)為基礎(chǔ)，具有高效、快捷、準(zhǔn)確的特點(diǎn)，與IMRT相比較，在靶區(qū)劑量分布方面具有明顯優(yōu)勢(shì)〔29〕。楊瑜等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大體腫瘤體積(GTV)<15 cm3時(shí)，VMAT的均勻性指數(shù)更好；15～55 cm3時(shí)，VMAT的(PTV)的D98更接近處方劑量；當(dāng)>55 cm3時(shí)，VMAT的PTV的V100低于IMRT。GTV長(zhǎng)度<5 cm時(shí)，VMAT的均勻性指數(shù)優(yōu)于IMRT，而適形指數(shù)IMRT更有優(yōu)勢(shì)；5～9 cm時(shí)，VMAT的D90低于IMRT，而V95、V90高于IMRT，適形指數(shù)更好；>9 cm時(shí)，VMAT的D90、V100低于IMRT，均勻性指數(shù)和適形指數(shù)與IMRT相比無(wú)明顯差異。劉曉靜等〔31〕也得出了相似的結(jié)論，RapidArc計(jì)劃可以滿足臨床的劑量學(xué)要求并且能夠更有效降低肺的受照劑量。放射性肺炎的主要預(yù)測(cè)因素是全肺V20以及平均劑量〔32〕，在胸中段食管癌病例中，VMAT計(jì)劃相比于IMRT計(jì)劃，可降低雙肺V20率〔33〕。

2.4 螺旋斷層放射治療 螺旋斷層放射治療是最新的一種調(diào)強(qiáng)放射治療方式，也是當(dāng)今最先進(jìn)的放療技術(shù)之一。對(duì)中下段食管癌放療計(jì)劃，螺旋斷層放療計(jì)劃可以提高靶區(qū)劑量均勻性、適形度及降低肺V20〔34〕。蔡博寧等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)，sIMRT和螺旋斷層放療計(jì)劃均適用于胸上段食管癌，螺旋斷層放療計(jì)劃相比于sIMRT計(jì)劃劑量分布更好，可以顯著降低雙肺高劑量區(qū)體積。螺旋斷層放射治療系統(tǒng)代表了適形放射治療所能達(dá)到的最高水平，意味著可使劑量曲線緊緊包繞著腫瘤，而同時(shí)卻保持其周?chē)Ｆ鞴偈苷談┝孔钌佟?/p>

2.5 質(zhì)子放射治療 質(zhì)子線是低傳能線密度(LET)射線，與其他低LET射線不同，質(zhì)子在射程末端釋放絕大部分能量，形成Bragg峰，而在Bragg峰后劑量迅速跌落，這種物理學(xué)特性非常利于腫瘤的治療。Takashi等〔36〕報(bào)道了應(yīng)用質(zhì)子治療20例食管癌患者，中位總劑量為72.6Gy，2年局控率為89.4%，1、2年生存率分別為90%、81.8%。質(zhì)子放療計(jì)劃與IMRT計(jì)劃相比可降低心臟及肺的受照劑量〔37〕，有報(bào)道表明，術(shù)前進(jìn)行質(zhì)子放療同步化療可獲得較高的術(shù)后病理CR率〔38〕。

3 食管癌的靶區(qū)勾畫(huà)

3.1 臨術(shù)靶區(qū)(GTV)的勾畫(huà) GTV應(yīng)包括腫瘤區(qū)及陽(yáng)性淋巴結(jié)，對(duì)于腫瘤邊界的判定及陽(yáng)性淋巴結(jié)的判定，需要依賴于輔助檢查技術(shù)，CT、MRI、PET-CT等檢查的優(yōu)點(diǎn)均于前文敘述，應(yīng)綜合各種檢查，不應(yīng)單一依靠某種影像技術(shù)。

3.2 CTV的勾畫(huà) CTV應(yīng)包含原發(fā)病灶及需要治療的亞臨床病灶。目前對(duì)于CTV的勾畫(huà)范圍國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一〔39〕，GTV縱向外擴(kuò)3.0 cm能夠覆蓋大部分亞臨床病灶，但在賁門(mén)處近端應(yīng)外擴(kuò)3.0 cm，遠(yuǎn)端外擴(kuò)5.0 cm，這樣才能覆蓋絕大部分亞臨床病灶〔40〕。另有研究報(bào)道，外擴(kuò)3 cm是比較合適的范圍，既不會(huì)造成不必要的照射，也不會(huì)造成靶區(qū)漏照〔41〕。GTV上下外擴(kuò)2.0 cm、軸向外擴(kuò)1.0 cm，仍可得到較高的局控率，提示將CTV的外擴(kuò)范圍縮小并沒(méi)有降低局控率〔42〕。目對(duì)于前淋巴結(jié)的勾畫(huà)也存在爭(zhēng)議，即進(jìn)行累及野照射還是選擇淋巴引流區(qū)預(yù)防照射，大多數(shù)學(xué)者支持累及野照射〔43〕。臨床上應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、分化程度、分期等制定個(gè)體化放射治療方案，制定出合理的個(gè)體化的CTV范圍，提高局控率和減少放療相關(guān)不良反應(yīng)〔44〕。

3.3 PTV的勾畫(huà) PTV的范圍應(yīng)包含CTV、器官運(yùn)動(dòng)(呼吸、心臟搏動(dòng)等)、擺位誤差等。目前臨床上多采用CTV外擴(kuò)0.5～1 cm作為PTV，但應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況制定外擴(kuò)范圍。器官運(yùn)動(dòng)中尤以呼吸運(yùn)動(dòng)所致食管移動(dòng)的范圍更大〔45〕。應(yīng)用4D-CT可以很好的解決這個(gè)問(wèn)題，4D-CT定位可以得到各個(gè)呼吸相的三維影像。Patel等〔46〕利用4D-CT進(jìn)行定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病灶在垂直軸、矢狀軸、冠狀軸的方向偏移了分別為0.80、0.28和0.22 cm，故推薦在在垂直軸、矢狀軸、冠狀軸方向分別外放1.5、0.75和0.75 cm，這樣可以包含病灶的絕大多數(shù)運(yùn)動(dòng)范圍，另有一些報(bào)道得出了相似的結(jié)果〔47〕。通過(guò)4D-CT來(lái)確定呼吸運(yùn)動(dòng)幅度，以此來(lái)確定PTV外擴(kuò)范圍可以避免靶區(qū)漏照和正常組織的誤照，達(dá)到精準(zhǔn)放療的目的，但是由于4D-CT費(fèi)用較高，目前臨床上開(kāi)展不多。

4 小 結(jié)

綜上所述，放射治療在食管癌的治療中扮演著重要角色?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)朝著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，放射治療也是如此，精準(zhǔn)放療技術(shù)是一個(gè)不斷發(fā)展的學(xué)科，隨著IMRT、IGRT、VMAT、質(zhì)子放療等放療技術(shù)的不斷發(fā)展，精確放療對(duì)正常組織的損傷較前明顯減少，患者放療副反應(yīng)較常規(guī)放療明顯降低，提高了生活質(zhì)量。目前的放療的療效仍未達(dá)到讓人滿意的程度，如何明確腫瘤分期、提高靶區(qū)范圍的精確度，如何更加優(yōu)化放療計(jì)劃，提高局控率和生存率，仍是需要研究的重點(diǎn)。

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〔2016-09-17修回〕

(編輯 郭 菁)

吉林省科技廳資助項(xiàng)目(20150101141JC)；吉林省中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目(2014-Q54)

董麗華(1964-)，女，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的放射治療研究。

王 強(qiáng)(1993-)，男，碩士，主要從事惡性腫瘤的放射治療研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)06-1540-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.105