雷 廷 李桂宏 孫玉學(xué) 張超超 黃海燕

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的多重作用機(jī)制

雷 廷 李桂宏 孫玉學(xué) 張超超 黃海燕

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；缺血性腦卒中

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)治療缺血性腦卒中已得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的證實(shí)，但其復(fù)雜的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。本文就BMSCs治療缺血性腦卒中的移植途徑，向腦缺血區(qū)域的定向遷移、免疫調(diào)制功能、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腦缺血區(qū)的血管發(fā)生、神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、分化替代及重建神經(jīng)環(huán)路等多個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 BMSCs移植途徑

BMSCs可通過顱內(nèi)和血管內(nèi)兩種移植途徑接種〔1〕。顱內(nèi)途徑即指立體定向注射。經(jīng)紋狀體直接注射能夠使更多的移植BMSCs到達(dá)大腦損傷靶點(diǎn)，使用的細(xì)胞數(shù)量少，起效時(shí)間短是其特點(diǎn)〔2〕；腦室內(nèi)注射是另外一種顱內(nèi)途徑，其成功依賴于移植細(xì)胞的遷移效果、對(duì)腦脊液的適應(yīng)能力和穿過血腦屏障的生存力〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)移植由于存在侵入性，在梗死區(qū)的多次注射導(dǎo)致局部組織細(xì)胞機(jī)械性損傷〔4〕。

血管內(nèi)途徑包括靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑。與顱內(nèi)途徑相比，血管內(nèi)途徑能夠使移植細(xì)胞在損傷部位更廣泛的分布，所以可能對(duì)大面積腦損傷的效果更好〔5〕。研究顯示組織損傷后能釋放大量的炎性細(xì)胞因子〔6〕，而BMSCs則可表達(dá)多種趨化因子受體〔7〕，因此能被損傷或炎癥區(qū)域吸引。腦缺血后，靜脈內(nèi)移植的BMSCs靶向遷移到大腦缺血中心區(qū)和梗死周邊區(qū)。BMSCs靜脈輸注后多數(shù)在肺臟脈管系統(tǒng)被俘獲，可能與BMSCs體積較大有關(guān)〔8〕。與顱內(nèi)注射相比，靜脈內(nèi)注射雖相對(duì)簡(jiǎn)單且損傷更小，但到達(dá)缺血腦組織的細(xì)胞數(shù)量較少〔9〕。動(dòng)脈內(nèi)移植要比靜脈的效果更好，減少其他組織捕獲細(xì)胞的數(shù)量，在短時(shí)間內(nèi)直接把細(xì)胞送達(dá)整個(gè)缺血損傷部位。有臨床研究顯示，BMSCs動(dòng)脈內(nèi)移植能使細(xì)胞到達(dá)距離損傷更近的動(dòng)脈末端，因此這是一種安全可行的促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)的方式〔10〕。

雖然動(dòng)脈內(nèi)途徑和顱內(nèi)途徑均可減少其他組織捕獲細(xì)胞的數(shù)量，但是這2種方法都存在侵襲性。BMSCs經(jīng)不同途徑移植治療腦卒中的療效及安全性仍有待確定。另外，移植的最佳時(shí)間窗仍不明確，可能是越早效果越好；最優(yōu)注射劑量也在研究中〔11〕。

2 BMSCs治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制

2.1 BMSCs向腦缺血區(qū)域的定向遷移 通過活體顯微或組織放射顯影發(fā)現(xiàn)移植的BMSCs主要聚集在缺血周邊區(qū)和腦室下區(qū)〔12〕。由于腦缺血梗死區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1，而BMSCs可表達(dá)SDF-1的同源受體趨化因子受體CXCR-4，SDF-1和CXCR-4的相互作用可能使BMSCs向梗死區(qū)遷移〔13〕。也有研究證實(shí)，CXCR-4或SDF-1α的缺乏會(huì)顯著降低BMSCs靶向遷移效果〔14〕。Wang等〔15〕認(rèn)為BMSCs表達(dá)的CXCR-7和CXCR-4協(xié)同作用促進(jìn)BMSCs的遷移，并且認(rèn)為CXCR-7的作用比CXCR-4強(qiáng)。Zhang等〔16〕研究認(rèn)為趨化因子CX3CL1/fractalkine通過CX3CR1活化Jak2-Stat5alpha-ERK1/2信號(hào)，觸發(fā)整聯(lián)蛋白依賴的結(jié)構(gòu)重組促使BMSCs向缺血損傷腦組織趨化性遷移。說明BMSCs遷移是一個(gè)多因子共同作用的結(jié)果。但BMSCs具體是如何跨越血腦屏障的仍有待確定。

2.2 BMSCs具有免疫調(diào)制功能 BMSCs具有免疫調(diào)制功能，可以同時(shí)減弱先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。局部缺血性腦卒中誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致白細(xì)胞向梗死區(qū)域募集〔17〕。體外實(shí)驗(yàn)顯示當(dāng)白細(xì)胞和BMSC共培養(yǎng)時(shí)，白細(xì)胞增殖減少，發(fā)生分化異?！?8〕。MSCs分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β能降低腦缺血區(qū)單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1水平，減少循環(huán)CD68+免疫細(xì)胞穿過受損的血腦屏障滲入到腦梗區(qū)域的數(shù)量，抑制腦缺血區(qū)的免疫反應(yīng)〔19〕。另外，MSCs也可能通過降低小膠質(zhì)細(xì)胞中STAT3的表達(dá)及磷酸化〔20〕，降低白細(xì)胞介素(IL)-23/IL-17的表達(dá)〔21〕，同時(shí)降低IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平〔22〕，發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)的作用。有研究證實(shí)BMSCs可升高IL-10并降低TNF-α，限制缺血后損傷〔23〕。移植的BMSCs抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Treg細(xì)胞表型表達(dá)，非特異性的抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生〔24〕。MSC還能夠通過下調(diào)巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)〔25〕。另外，MSC靜脈途徑移植時(shí)可能被肺臟捕獲，動(dòng)脈途徑移植又會(huì)聚集在脾臟，但對(duì)大腦仍有免疫調(diào)制作用〔26〕。這說明移植的MSC對(duì)免疫功能的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響，但其免疫調(diào)制機(jī)制還不完全清楚。

2.3 BMSCs能有效抑制細(xì)胞凋亡 BMSCs移植能有效抑制缺血損傷半暗帶的細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，BrdU-BMSCs移植治療的腦卒中大鼠細(xì)胞凋亡減少且堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)表達(dá)增加。BMSCs移植后星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡反應(yīng)減弱〔27〕。應(yīng)用人源BMSCs靜脈內(nèi)移植時(shí)檢測(cè)到更少的凋亡細(xì)胞〔28〕。MSCs可能通過激活A(yù)kt依賴的抗凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)〔26〕，降低caspase-3活性，降低Bax/Bcl-2比例，降低IL-1β、IL-6和TNF-α的水平〔29〕，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等的增殖〔30〕。

2.4 BMSCs能增強(qiáng)腦缺血區(qū)的血管發(fā)生 腦卒中缺血梗死區(qū)和周邊區(qū)的血管發(fā)生在介導(dǎo)神經(jīng)元的存活和再生中發(fā)揮重要作用。BMSCs移植能增強(qiáng)腦缺血區(qū)的血管發(fā)生，增加新生微血管的數(shù)量，顯著改善神經(jīng)血管的損傷〔31〕。BMSCs可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、bFGF、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)等多種促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子〔32〕。BMSCs除分泌生物活性分子促進(jìn)血管發(fā)生外，其本身還能起到支撐作用，如支持周細(xì)胞、星形細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的交聯(lián)，維持血腦屏障的完整性，在血管周圍形成支持神經(jīng)發(fā)生的微環(huán)境，參與促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)〔33〕。

2.5 BMSCs能夠分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子 有研究〔31〕顯示，缺氧條件下將BMSCs和皮質(zhì)神經(jīng)元共同培養(yǎng)后，BMSCs可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子。為檢測(cè)BMSCs分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，培養(yǎng)來自大鼠的BMSCs，取培養(yǎng)基(Cm)對(duì)缺血卒中動(dòng)物模型進(jìn)行治療，培養(yǎng)基能在增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞間的連接，促進(jìn)卒中后功能恢復(fù)等方面發(fā)揮效能〔34〕。腦缺血大鼠移植BMSCs后，BMSCs能在移植早期發(fā)揮積極的神經(jīng)營養(yǎng)支持作用〔32〕。BMSCs還能誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、bFGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、干細(xì)胞因子(SCF)等〔35〕，這些生物活性因子可協(xié)同作用促進(jìn)腦卒中損傷的恢復(fù)。BMSCs能夠正調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2/4，促進(jìn)突觸囊泡蛋白的表達(dá)〔36〕，而這些因子可促進(jìn)腦缺血區(qū)星形細(xì)胞的分化，并提高縫隙連接蛋白(CX)-43的表達(dá)，加快腦內(nèi)小分子交換，增強(qiáng)突觸的效能〔37〕。由BMSCs直接或間接產(chǎn)生的生物活性分子可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，提升腦白質(zhì)的完整性，誘導(dǎo)突觸發(fā)生。

2.6 BMSCs的分化替代及重建神經(jīng)環(huán)路 體外研究的結(jié)果顯示，BMSCs具有能力為多個(gè)胚胎系細(xì)胞的分化，包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。既往研究顯示，BMSCs移植后，在缺血性腦卒中動(dòng)物模型中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)到神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物〔38〕。有研究發(fā)現(xiàn)MSC不能表達(dá)功能性神經(jīng)細(xì)胞的電壓門控離子通道〔39〕。缺血性腦卒中動(dòng)物模型最終的行為改善可能是基于神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性或者是內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的活化遷移〔40〕。因此MSC直接分化為替代腦卒中后損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的可能性很小，或者說缺乏確切的證據(jù)。

BMSCs增強(qiáng)軸突的可塑性，重建神經(jīng)回路可能是缺血性卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)的基礎(chǔ)〔41〕。BMSCs由靜脈途徑移植后，大鼠紋狀體、海馬、胼胝體中軸突和髓鞘數(shù)量顯著增高，缺血區(qū)神經(jīng)元發(fā)出的軸突沿反應(yīng)性星形細(xì)胞的放射性延伸方向生長(zhǎng)〔42〕。BMSCs通過軸突萌發(fā)恢復(fù)不同腦區(qū)域的聯(lián)系，顯著增強(qiáng)大腦梗死周邊運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的存活，促進(jìn)腦卒中后功能恢復(fù)〔41〕。BMSCs移植有修復(fù)缺血損傷的神經(jīng)網(wǎng)狀系統(tǒng)重建神經(jīng)聯(lián)接的潛能，而回路活性的恢復(fù)可能有助于提升感覺運(yùn)動(dòng)功能〔35〕。然而，BMSCs誘導(dǎo)突觸再塑的分子機(jī)制還不是很清楚。

3 臨床試驗(yàn)的療效和安全性

一項(xiàng)應(yīng)用BMSCs移植缺血腦卒中患者的研究中〔43〕，把缺血腦卒中患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組接受靜脈灌注自體BMSCs，與不接受治療的患者對(duì)照組相比，BMSCs顯著的提高了患者改良的Rankin評(píng)分和Barthel指數(shù)，在隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)比如靜脈血栓栓塞、異常的細(xì)胞增殖、系統(tǒng)性惡性腫瘤、系統(tǒng)性感染、神經(jīng)系統(tǒng)衰退等不良作用的證據(jù)〔44〕。這些數(shù)據(jù)為BMSCs移植治療腦缺血卒中的安全性及改善卒中后功能提供了初步的支持。其他探究自體和異體BMSCs移植安全性和效能的臨床試驗(yàn)，縮短BMSCs體外培養(yǎng)擴(kuò)增周期方法，卒中后引入BMSCs時(shí)機(jī)的選擇，不同應(yīng)用劑量對(duì)治療效能的影響等研究也都在進(jìn)行。

綜上所述，BMSCs能遷移并存活于腦缺血半球，創(chuàng)造有利于存活和再生的微環(huán)境來修復(fù)損傷的神經(jīng)組織。BMSCs引發(fā)的抗炎反應(yīng)能減輕神經(jīng)水腫，免疫調(diào)制也減輕梗死區(qū)神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。BMSCs誘導(dǎo)血管發(fā)生，改善大腦血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)。BMSCs促進(jìn)有利作用細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，給缺血半影區(qū)易損傷的神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持。BMSCs可能刺激局部軸突萌發(fā)，髓鞘再塑，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。BMSCs治療機(jī)制的研究已經(jīng)取得了很多成果，但是仍未完全闡明，尤其是神經(jīng)再塑和血管發(fā)生的生物分子機(jī)制仍是待深入研究的方向。隨著BMSCs移植治療缺血性腦卒中的多重作用機(jī)制研究的不斷深入，將為我們?cè)谀X缺血性疾病的治療、促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)、改善其預(yù)后等方面提供更具價(jià)值的臨床指導(dǎo)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植是治療腦缺血的一個(gè)有希望的策略。

1 Guzman R,Choi R,Gera A,etal.Intravascular cell replacement therapy for stroke〔J〕.Neurosurg Focus,2008;24(3-4):E15.

2 Jin K,Sun Y,Xie L,etal.Comparison of ischemia-directed migration of neural precursor cells after intrastriatal,intraventricular,or intravenous transplantation in the rat〔J〕.Neurobiol Dis,2005;18(2):366-74.

3 Wang L,Lin Z,Shao B,etal.Therapeutic applications of bone marrow-derived stem cells in ischemic stroke〔J〕.Neurol Res,2013;35:470-8.

4 Walczak P,Zhang J,Gilad AA,etal.Dual-modality monitoring of targeted intraarterial delivery of mesenchymal stem cells after transient ischemia〔J〕.Stroke,2008;39(5):1569-74.

5 Gopurappilly R,Pal R,Mamidi MK,etal.Stem cells in stroke repair:current success and future prospects〔J〕.CNS Neurol Dis Drug Targ,2011;10(6):741-56.

6 Ahmadian Kia N,Bahrami AR,Ebrahimi M,etal.Comparative analysis of chemokine receptor's expression in mesenchymal stem cells derived from human bone marrow and adipose tissue〔J〕.J Mol Neurosci,2011;44:178-85.

7 Honczarenko M,Le Y,Swierkowski M,etal.Human bone marrow stromal cells express a distinct set of biologically functional chemokine receptors〔J〕.Stem cells(Dayton,Ohio),2006;24(4):1030-41.

8 Wang W,Jiang Q,Zhang H,etal.Intravenous administration of bone marrow mesenchymal stromal cells is safe for the lung in a chronic myocardial infarction model〔J〕.Regenerat Med,2011;6(2):179-90.

9 Chen J,Li Y,Wang L,etal.Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats〔J〕.Stroke,2001;32(4):1005-11.

10 Jiang Y,Zhu W,Zhu J,etal.Feasibility of delivering mesenchymal stem cells via catheter to the proximal end of the lesion artery in patients with stroke in the territory of the middle cerebral artery〔J〕.Cell Transplant,2013;22(12):2291-8.

11 Kawabori M,Kuroda S,Ito M,etal.Timing and cell dose determine therapeutic effects of bone marrow stromal cell transplantation in rat model of cerebral infarct〔J〕.Neuropathology,2013;33(2):140-8.

12 Yilmaz G,Vital S,Yilmaz CE,etal.Selectin-mediated recruitment of bone marrow stromal cells in the postischemic cerebral microvasculature〔J〕.Stroke,2011;42(3):806-11.

13 Wang Y,Deng Y,Zhou GQ.SDF-1α/CXCR4-mediated migration of systemically transplanted bone marrow stromal cells towards ischemic brain lesion in a rat model〔J〕.Brain Res,2008;1195:104-12.

14 孫 艷，何冬梅，張 洹.小鼠胎肝間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血腦組織中遷移機(jī)制的研究〔J〕.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2009;25(1):12-6.

15 Wang Y,Fu W,Zhang S,etal.CXCR-7 receptor promotes SDF-1α-induced migration of bone marrow mesenchymal stem cells in the transient cerebral ischemia/reperfusion rat hippocampus〔J〕.Brain Res,2014;1575:78-86.

16 Zhang Y,Zheng J,Zhou Z,etal.Fractalkine promotes chemotaxis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells towards ischemic brain lesions through Jak2 signaling and cytoskeletal reorganization〔J〕.FEBS J,2015;282(5):891-903.

17 Kim JY,Kawabori M,Yenari MA.Innate inflammatory responses in stroke:mechanisms and potential therapeutic targets〔J〕.Curr Med Chem,2014;21(18):2076-97.

18 Sato K,Ozaki K,Oh I,etal.Nitric oxide plays a critical role in suppression of T-cell proliferation by mesenchymal stem cells〔J〕.Blood,2007;109(1):228-34.

19 Yoo SW,Chang DY,Lee HS,etal.Immune following suppression mesenchymal stem cell transplantation in the ischemic brain is mediated by TGF-β〔J〕.Neurobiol Dis,2013;58(1):249-57.

20 McGuckin CP,Jurga M,Miller A-M,etal.Ischemic brain injury:a consortium analysis of key factors involved in mesenchymal stem cell-mediated inflammatory reduction〔J〕.Arch Biochem Biophys,2013;534(1-2):88-97.

21 Ma S,Zhong D,Chen H,etal.The immunomodulatory effect of bone marrow stromal cells(BMSCs) on interleukin(IL)-23/IL-17-mediated ischemic stroke in mice〔J〕.J Neuroimmunol,2013；257(1):28-35.

22 Zhu Y,Guan YM,Huang HL,etal.Human umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation suppresses inflammatory responses and neuronal apoptosis during early stage of focal cerebral ischemia in rabbits〔J〕.Acta Pharmacol Sin,2014;35(5):585-91.

23 Liu N,Chen R,Du H,etal.Expression of IL-10 and TNF-alpha in rats with cerebral infarction after transplantation with mesenchymal stem cells〔J〕.Cell Mol Immunol,2009;6(3):207-13.

24 Di Nicola M,Carlo-Stella C,Magni M,etal.Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli〔J〕.Blood,2002;99(10):3838-43.

25 Marigo I,Dazzi F.The immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells〔J〕.Semin Immunopathol，2011;33(6):593-602.

26 Li Y,Chopp M.Marrow stromal cell transplantation in stroke and traumatic brain injury〔J〕.Neurosci Lett,2009;456(3):120-3.

27 Ankrum J,Karp JM.Mesenchymal stem cell therapy:Two steps forward,one step back〔J〕.Trends Mol Med,2010;16(5):203-9.

28 Li D,Fang Y,Wang P,etal.Autologous transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells attenuates cerebral ischemia and reperfusion injury through suppressing apoptosis and inducible nitric oxide synthase〔J〕.Int J Mol Med,2012;29(5):848-54.

29 Liu Y,Zhang Y,Lin L,etal.Effects of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on the axonal outgrowth through activation of PI3K/AKT signaling in primary cortical neurons followed oxygen-glucose deprivation injury〔J〕.PLoS One,2013;8(11):e78514.

30 Li Y,Chen J,Chen XG,etal.Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat:neurotrophins and functional recovery〔J〕.Neurology,2002;59(4):514-23.

31 Chen J,Li Y,Zhang R,etal.Combination therapy of stroke in rats with a nitric oxide donor and human bone marrow stromal cells enhances angiogenesis and neurogenesis〔J〕.Brain Res,2004;1005(1-2):21-8.

32 Wakabayashi K,Nagai A,Sheikh AM,etal.Transplantation of human mesenchymal stem cells promotes functional improvement and increased expression of neurotrophic factors in a rat focal cerebral ischemia model〔J〕.J Neurosci Res,2010;88(5):1017-25.

33 Honmou O,Onodera R,Sasaki M,etal.Mesenchymal stem cells:therapeutic outlook for stroke〔J〕.Trends Mol Med,2012;18(5):292-7.

34 Tsai MJ,Tsai SK,Hu BR,etal.Recovery of neurological function of ischemic stroke by application of conditioned medium of bone marrow mesenchymal stem cells derived from normal and cerebral ischemia rats〔J〕.J Biomed Sci,2014;21(1):5.

35 Ishizaka S,Horie N,Satoh K,etal.Intra-arterial cell transplantation provides timing-dependent cell distribution and functional recovery after stroke〔J〕.Stroke,2013;44(3):720-6.

36 Zhang C,Li Y,Chen J,etal.Bone marrow stromal cells upregulate expression of bone morphogenetic proteins 2 and 4,gap junction protein connexin-43 and synaptophysin after stroke in rats〔J〕.Neuroscience,2006;141(2):687-95.

37 Xin H,Li Y,Chen X,etal.Bone marrow stromal cells induce BMP2/4 production in oxygen-glucose-deprived astrocytes,which promotes an astrocytic phenotype in adult subventricular progenitor cells〔J〕.J Neurosci Res,2006;83(8):1485-93.

38 Jiang W,Liang G,Li X,etal.Intracarotid transplantation of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells significantly improves neurological deficits in rats after MCAo〔J〕.J Mater Sci Mater Med,2014;25(5):1357-66.

39 Hofstetter CP,Schwarz EJ,Hess D,etal.Marrow stromal cells form guiding strands in the injured spinal cord and promote recovery〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2002;99(4):2199-204.

40 Ding DC,Shyu WC,Chiang MF,etal.Enhancement of neuroplasticity through upregulation of β1-integrin in human umbilical cord-derived stromal cell implanted stroke model〔J〕.Neurobiol Dis,2007;27(3):339-53.

41 van Velthoven CT,van de Looij Y,Kavelaars A,etal.Mesenchymal stem cells restore cortical rewiring after neonatal ischemia in mice〔J〕.Ann Neurol,2012;71(6):785-96.

42 Liu Z,Li Y,Zhang ZG,etal.Bone marrow stromal cells enhance inter-and intracortical axonal connections after ischemic stroke in adult rats〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab,2010;30(7):1288-95.

43 Bang OY,Lee JS,Lee PH,etal.Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients〔J〕.Ann Neurol,2005;57(6):874-82.

44 Bhasin A,Srivastava MV,Kumaran SS,etal.Autologous mesenchymal stem cells in chronic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis Extra,2011;1(1):93-104.

〔2016-11-01修回〕

(編輯 李相軍)

黃海燕(1963-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事缺血損傷后神經(jīng)再生等研究。

雷 廷(1989-)，男，碩士在讀，主要從事顱腦相關(guān)腫瘤研究。

R743

A

1005-9202(2017)06-1544-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.106