黃武言 李 偉 張春紅

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

腦卒中后抑郁病灶研究進(jìn)展

黃武言 李 偉 張春紅1

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

腦卒中后抑郁；腦損傷；病灶

抑郁是腦卒中后最常見的心理障礙，稱之為腦卒中后抑郁(PSD)，其發(fā)病率為33%～50%〔1，2〕。如國內(nèi)1項(xiàng)研究報導(dǎo)PSD 的發(fā)生率為 42.9%〔3〕。陳謀珠等〔4〕提出應(yīng)積極干預(yù)PSD的相關(guān)因素，以促進(jìn)疾病的康復(fù)，提高患者的生存質(zhì)量。腦卒中部位、家庭關(guān)系等均被列為PSD相關(guān)危險因素〔5〕。目前的研究結(jié)果大同小異，唯有在病灶這方面，來源于不同研究的結(jié)果卻大相徑庭，且集中論述的文章很少，本文將PSD責(zé)任病灶的研究成果及導(dǎo)致其結(jié)果分歧的相關(guān)因素進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，PSD的發(fā)病機(jī)制主要有兩種學(xué)說：一是生物學(xué)說，又稱原發(fā)性內(nèi)源性學(xué)說，認(rèn)為PSD是因腦的特定部位損傷所致并伴隨神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、炎癥因子及基因多態(tài)性等多種因素相互作用。二是社會心理學(xué)說，又稱反應(yīng)性機(jī)制學(xué)說，認(rèn)為腦卒中后的心理應(yīng)激障礙、負(fù)性的心理結(jié)局對PSD 的發(fā)生或程度加重起了促進(jìn)作用。但到目前為止，關(guān)于PSD發(fā)病機(jī)制，更多的是認(rèn)為其上述兩種因素綜合作用的結(jié)果 。

2 PSD與腦卒中病灶的關(guān)系

2.1 腦卒中病灶之左、右、前、后 Starkstein等〔6〕首次提出左半球病變較右半球病變更易發(fā)生抑郁。鄧景元等〔7〕Meta分析顯示，病灶在左半球的患者發(fā)生PSD的危險性是右半球患者的1.6倍，同時發(fā)現(xiàn)大腦前部是后部的2.76倍。然而，盡管PSD與大腦前部病變定位的關(guān)系在左右半球均存在，但左前與PSD的關(guān)系較右前更密切。多數(shù)人認(rèn)為這可能是由于左前病變更容易損害參與調(diào)節(jié)情緒的邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路和去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元及其遞質(zhì)代謝區(qū)所致，而且左半球?yàn)閮?yōu)勢半球，在言語、邏輯思維、分析計(jì)算等方面起決定作用，其損傷更易導(dǎo)致精神障礙。

相比于研究者們對左半球的青睞，右半球病變與PSD的關(guān)系僅在腦卒中后期發(fā)現(xiàn)。即認(rèn)為發(fā)病6個月后，PSD 才與右半球病變呈現(xiàn)出相關(guān)性〔8〕。

2.2 腦卒中病灶之額葉、顳葉 額、顳葉受損與PSD發(fā)病也有顯著關(guān)系〔9〕。這可能是與額、顳葉本身的特定功能且常被認(rèn)為是精神異常的病理生理基礎(chǔ)有關(guān)。董燕等〔10〕對265例腦卒中患者研究后，發(fā)現(xiàn) PSD 組的額葉病變發(fā)生率顯著高于對照組。與左前半球病變一樣，在大樣本普查中，左半球額、顳葉損傷的患者，PSD發(fā)病率較其他部位更高〔11〕，且部分研究認(rèn)為病灶越靠近額極，對抑郁的影響越大，并解釋道這可能與額極病灶會直接損害眶額葉、背外側(cè)額葉和前扣帶回通路也有關(guān)系。

2.3 腦卒中病灶之基底節(jié) 既往研究認(rèn)為情感障礙與兩側(cè)的基底節(jié)有關(guān)〔12〕。涂加善等〔13〕應(yīng)用彌散張量成像技術(shù)來探討基底節(jié)區(qū)梗死與PSD的關(guān)系，其結(jié)果肯定了基底節(jié)區(qū)，尤其是雙側(cè)蒼白球和左側(cè)殼核，在PSD形成中的作用。蒼白球梗死是PSD的重要預(yù)測因素，豆?fàn)詈斯Ｋ酪装l(fā)生情感失禁〔14〕，PSD模型大鼠杏仁核神經(jīng)元凋亡明顯增加〔15〕。同樣，和右基底節(jié)區(qū)相較，左基地節(jié)區(qū)損傷被看作是抑郁的高發(fā)區(qū)域。左基底核附近的損害對急性期重度抑郁可能起決定作用〔16〕?？傊坠?jié)區(qū)損害對PSD有重要影響，究其原因，與其是邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路(LCSPT)重要組成結(jié)構(gòu)及破壞了相關(guān)遞質(zhì)平衡是分不開的。

2.4 腦卒中病灶之丘腦、海馬 PSD與丘腦和海馬損傷亦相關(guān)。既往研究認(rèn)為PSD與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低有關(guān)〔17〕，李云等〔18〕發(fā)現(xiàn)，PSD大鼠海馬、丘腦組織中BDNF及酪氨酸激酶(Trk)B表達(dá)降低，由此推測二者參與了 PSD 發(fā)病。劉勇等〔19〕認(rèn)為，除額葉、腦干外，丘腦亦是PSD好發(fā)部位。再者，抑郁本身與海馬〔20〕及前扣帶回體積下降有關(guān)〔21〕。吳磊等〔22〕運(yùn)用一種基于體素的形態(tài)測量學(xué)的方法對PSD組和非PSD組進(jìn)行研究，PSD患者同樣存在海馬和前扣帶回灰質(zhì)體積下降，但這與抑郁嚴(yán)重程度無顯著關(guān)系。

2.5 腦卒中病灶之腦干、小腦 關(guān)于PSD與小腦卒中之間關(guān)系的報道很少，但并不等于二者無關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，既往已有小腦功能上與情緒及認(rèn)知過程相關(guān)的說法，認(rèn)為PSD 是潛在情緒特征表現(xiàn)紊亂的結(jié)果。Lassulle-Lagadec等〔23〕對PSD患者的大腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)包括小腦蚓部區(qū)和左、右后半球小腦的灰質(zhì)在內(nèi)，其體積與正性情緒的發(fā)生頻率呈顯著正相關(guān)。此外，也有研究提到腦干病變對PSD發(fā)病的影響〔19〕，可能因NE、5-HT神經(jīng)元在此分布有關(guān)。所以，盡管在研究中累及小腦和腦干的患者中少見或未見PSD，但并不代表小腦或腦干病變對PSD無影響，可能與重癥患者死亡或不能來診有關(guān)。

3 結(jié)果差異分析

PSD病灶研究的結(jié)果并不一致或是偏向于大腦左右半球，亦傾向于半球內(nèi)不同區(qū)域，然而當(dāng)方法學(xué)的偏見得到消除后，可能就不會發(fā)生PSD與損傷部位的這種不確定關(guān)系。

3.1 研究樣本的差異 研究的樣本人數(shù)、納入標(biāo)準(zhǔn)不同會影響研究結(jié)果。例如，現(xiàn)在大多數(shù)研究樣本量很少，如果根據(jù)PSD診斷結(jié)果和病灶不同對患者分組后，每組的樣本人數(shù)會更少，這樣在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)差異顯著性檢驗(yàn)時，有學(xué)者提出這會增加Ⅱ型錯誤的風(fēng)險。而納入標(biāo)準(zhǔn)的不同會導(dǎo)致研究樣本的特征性差異，造成腦卒中病灶與PSD形成某種特定關(guān)系的假象。既往研究認(rèn)為伴言語功能障礙的腦卒中患者發(fā)生抑郁的概率比較大〔24〕，但目前有些研究因考慮到失語患者失去如實(shí)回答問題的能力而將其直接排除在外，因此從損傷區(qū)域來講，左右半球就沒有了可比性，同樣地，左右利手的入組限制標(biāo)準(zhǔn)的有無對研究結(jié)果的影響也是這個道理。另外，研究者所在單位地域不同會導(dǎo)致患者類型受限，例如，城市單位研究樣本主要集中在城市、受高等教育、收入高的人群，而鄉(xiāng)鎮(zhèn)單位的樣本主要集中在鄉(xiāng)鎮(zhèn)、受低等教育、經(jīng)濟(jì)水平低的人群，很難排除心理應(yīng)激能力對PSD影響，研究結(jié)果之間也就沒有了橫向比較的基礎(chǔ)，結(jié)果有所不同也就成為了人為因素的必然。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異 對一種疾病的研究，首先必須明確其診斷標(biāo)準(zhǔn)，而目前PSD的診斷和評估標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。原則上來說，PSD的診斷必須同時符合腦卒中與抑郁癥的雙重診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)比較一致，大多采用1995年第四屆全國腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)。抑郁癥的診斷不能通過實(shí)驗(yàn)室理化檢查等手段對其進(jìn)行客觀分析，而是依靠患者病史及主觀觀察得出。國外研究主要采用《心理障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》，而國內(nèi)則比較認(rèn)同《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》。同時，和診斷相關(guān)的各種心理學(xué)量表的使用也沒有規(guī)范化或是用于抑郁程度分級或是直接作為抑郁診斷途徑，而且這些量表的可靠性也有待研究。來自國外的一項(xiàng)評估性研究表明，相比于觀察者評定量表，自評量表的敏感性高，而特異性卻相對不足〔25〕。此外，PSD診斷醫(yī)師的專業(yè)素養(yǎng)水平要高，否則就會導(dǎo)致漏診、錯診等情況的發(fā)生。比方說，很多病人的抑郁癥三大核心癥狀有時并不明顯，而主要表現(xiàn)焦慮易激惹、癥狀軀體化、認(rèn)知功能障礙等，這些癥狀往往會阻礙患者對抑郁癥狀的體驗(yàn)、表達(dá)或遮蓋原有抑郁癥狀，醫(yī)生如果不能加以辨別區(qū)分，就很容易導(dǎo)致漏診或錯診，如來自國外一項(xiàng)研究表明PSD漏診率最高可達(dá)70%〔26〕。由此可見，PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法及觀察醫(yī)生不同，得出的結(jié)論也很難互相印證。

3.3 隨訪時間不同 導(dǎo)致研究結(jié)果差異的另一個重要原因可能與隨訪的時間有關(guān)。早在20世紀(jì)末，就有學(xué)者對PSD責(zé)任病灶作了階段性總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)腦卒中后3～6個月，PSD與左側(cè)大腦前極損害明顯相關(guān)，而發(fā)病6個月以后，則與右半球枕葉受損呈現(xiàn)出相關(guān)性〔27〕。國內(nèi)的學(xué)者也做過類似研究，對腦卒中病人發(fā)病后2 w和半年時PSD發(fā)病情況分別作了統(tǒng)計(jì)，依然得出了左半球較右半球發(fā)病率高的結(jié)論，同時發(fā)現(xiàn)后遺癥期PSD發(fā)病率要高于急性期〔28〕。

3.4 腦卒中病灶定位方法的差異 不同研究之間的病灶定位方法也不盡相同。例如，對于大腦前后部的定位，目前比較常用的方法是以矢狀軸為參考線，以毫米為單位來計(jì)算腦損傷部位到額極的距離，如此，有人提出細(xì)微的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損傷對PSD重要影響就可能被忽略掉。再如，有一小部分研究并沒有發(fā)現(xiàn)左右大腦半球損傷對PSD發(fā)病的顯著差異性，也有人質(zhì)疑這可能是因?yàn)楹雎粤藢σ恍┘?xì)微神經(jīng)解剖次級結(jié)構(gòu)的關(guān)注，從而將一側(cè)大腦優(yōu)勢真相無意地遮掩掉，可見同一種定位方法本身就是很粗糙的，不同研究者應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)的結(jié)果就可能出現(xiàn)細(xì)微的差異性，更不要說使用不同的定位方法了，但是目前，PSD的病灶定位方法似乎并沒有完全統(tǒng)一。

4 PSD未來研究展望

PSD未來的研究一定要更加規(guī)范，如此，以期得到有力研究數(shù)據(jù)從而發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)解剖學(xué)特征及確切的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而建立可能的PSD發(fā)病預(yù)測模型，明確 PSD的高發(fā)人群，確定最佳的防治策略，促進(jìn)患者病情的康復(fù)。

1 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)康復(fù)學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組，衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室.中國腦卒中康復(fù)治療指南〔J〕.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2012;4(6)：55-76.

2 江開達(dá).中國抑郁障礙防治指南〔M〕.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007：1-56.

3 洪 雁，方 芳.352例腦卒中患者卒中后抑郁癥發(fā)生情況分析〔J〕.山東醫(yī)藥，2013;53(10)：58-9.

4 陳謀珠，杜鳳其，高寶榮，等.腦卒中后抑郁對神經(jīng)功能的影響〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013;16(11)：11-3.

5 王 娟，李志偉，余 雨.腦卒中后抑郁的相關(guān)因素研究〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2014;43(24)：3165-7.

6 Starkstein SE，Robinson RG.Affective disorders and cerebral vascular disease〔J〕.Br J Psychiatry，1989;154(2)：170-82.

7 鄧景元，劉亞民，呂雅麗，等.急性腦卒中患者大腦病變部位與卒中后抑郁發(fā)生關(guān)系的Meta分析〔J〕.吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2012;38(3)：532-6.

8 Bhogal SK，Teasell R，F(xiàn)oley N，etal.Lesion location and poststroke depression：systematic review of the methodological limitations in the literature〔J〕.Stroke，2004;35(3)：794-802.

9 單小英，石秋艷，孫惠芳，等.卒中后抑郁與腦損傷部位相關(guān)性的臨床研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012;29(1)：52-5.

10 董 燕，荊 山，孫建偉，等.卒中后發(fā)生抑郁的相關(guān)因素探討〔J〕.武警醫(yī)學(xué)，2015;26(1)：56-9.

11 段紅霞，錢洪軍，王保東.腦卒中后抑郁與卒中部位相關(guān)性分析〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011;14(5)：57-8.

12 Hama S，Yamashita H，Shigenobu M，etal.Post-stroke affective or apathetic depression and lesion location：left frontal lobe and bilateral basal ganglia〔J〕.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2007;257(3)：149-52.

13 涂加善，劉振華，黃凡衡，等.磁共振彌散張量成像對基底節(jié)區(qū)梗死后抑郁狀況的評估〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2012；45(8)：590-4.

14 Kim JS.Post-stroke emotional incontinence after small lenticulocapsular stroke：correlation with lesion location〔J〕.J Neurol，2002;249(7)：805-10.

15 劉 昊，王海濤，徐愛軍，等.卒中后抑郁模型大鼠杏仁核神經(jīng)元凋亡增加〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011;28(8)：685-7.

16 Vataja R，Pohjasvaara T，Leppavuori A，etal.Magnetic resonance imaging correlates of depression after ischemic stroke〔J〕.Arch Gen Psychiatry，2001;58(10)：925-31.

17 Yang L，Zhang Z，Sun D，etal.Low serum BDNF may indicate the development of PSD in patients with acute ischemic stroke〔J〕.Int J Geriatr Psychiatry，2011;26(5)：495-502.

18 李 云，彭 春，郭 旭，等.腦卒中后抑郁大鼠海馬、丘腦組織中BNDF、TrkB的表達(dá)變化及意義〔J〕.山東醫(yī)藥，2013;53(2)：7-9.

19 劉 勇，姚麗娜，于海丹，等.卒中部位與卒中后抑郁的相關(guān)性研究〔J〕.臨床薈萃，2014;29(11)：1277-8.

20 Campbell S，Marriott M，Nahmias C，etal.Lower hippocampal volume in patients suffering from depression：a meta-analysis〔J〕.Am J Psychiatry，2004;161(4)：598-607.

21 Lai CH.Gray matter volume in major depressive disorder：a meta-analysis of voxel-based morphometry studies〔J〕.Psychiatry Res，2013;211(1)：37-46.

22 吳 磊，吳 文，曾 慶，等.腦卒中后抑郁患者前扣帶回、海馬灰質(zhì)體積磁共振成像研究〔J〕.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013;35(23)：2577-81.

23 Lassalle-Lagadec S，Catheline G，Mayo W，etal.Cerebellum involvement in post-stroke mood：a combined ecological and MRI study〔J〕.Psychiatry Res，2013;212(2)：158-60.

24 俞玲娜，周麗華，楊俏蘭，等.失語性腦卒中后抑郁發(fā)病相關(guān)因素研究〔J〕.神經(jīng)損傷與功能重建，2014;9(4)：314-6.

25 Aben I，Verhey F，Lousberg R，etal.Validity of the beck depression inventory，hospital anxiety and depression scale，SCL-90 and hamilton depression rating scale as screening instruments for depression in stroke patients〔J〕.Psychosomatics，2002;43(5)：386-93.

26 Tharwani HM，Yerramsetty P，Mannelli P，etal.Recent advances in poststroke depression〔J〕.Curr Psychiatry Rep，2007;9(3)：225-31.

27 Shimoda K，Robinson RG.The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up〔J〕.Biol Psychiatry，1999;45(2)：187-92.

28 鄭海燕，李滿連，文海軍，等.卒中后抑郁與病灶部位及發(fā)病時間的相關(guān)性分析〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011;49(20)：46-7.

〔2015-12-19修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

國家中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目：中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)課題(No.201407001)

張春紅(1964-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腦卒中研究。

黃武言(1989-)，女，碩士，主要從事腦卒中研究。

R749.1+3

A

1005-9202(2017)06-1554-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.109

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院