黃 蔚 孫 穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心內(nèi)組，北京 100050)

脂蛋白(a)水平影響因素及其與長(zhǎng)壽的關(guān)系

黃 蔚 孫 穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心內(nèi)組，北京 100050)

脂蛋白(a)；長(zhǎng)壽；載脂蛋白(a)

脂蛋白(Lp)(a)是一種獨(dú)特的血漿脂蛋白大分子復(fù)合物，由富含膽固醇的低密度脂蛋白(LDL)樣微粒通過載脂蛋白(Apo)B100與Apo(a)由一個(gè)二硫鍵交鏈在一起。它于1963年由挪威學(xué)者Berg〔1〕首先發(fā)現(xiàn)并命名報(bào)道后，有多項(xiàng)研究相繼證實(shí)其為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，高Lp(a)水平是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，就如同低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)一樣。但同時(shí)在一些高齡長(zhǎng)壽人群的流行病學(xué)調(diào)查中卻發(fā)現(xiàn)了相反的情況，長(zhǎng)壽人群中Lp(a)的水平相對(duì)較高，這也引發(fā)了更多的研究參與其中，本文就Lp(a)同壽命之間可能的關(guān)系作一綜述。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)

Lp(a)由LDL樣微粒和Apo(a)組成。LDL樣微粒與血漿中的LDL在脂質(zhì)組成上非常相似，而且也具有ApoB100，但其在物理和化學(xué)性質(zhì)上與LDL有本質(zhì)差別。這是由于Lp(a)還擁有另外一個(gè)特有的Apo，Apo(a)。Apo(a)在很大程度上決定著Lp(a)的性質(zhì)及功能。Apo(a)主要由肝臟合成并經(jīng)肝臟分泌，在血漿中Lp(a)最終合成。在Lp(a)顆粒內(nèi)，Apo(a)與ApoB100呈1∶1的摩爾比率，兩者以二硫鍵互相共價(jià)結(jié)合。Apo(a)是富含糖基的高親水蛋白，在結(jié)構(gòu)上有多個(gè)被稱為kringle(K)的三環(huán)狀結(jié)構(gòu)域。Apo(a)基因與纖溶酶原基因高度同源，主要編碼2個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)域〔K4(KⅣ)；K5(KⅤ)〕和一個(gè)無活性的蛋白酶體域，其中KⅣ結(jié)構(gòu)域在Apo(a)中有10種不同的亞型，命名為KⅣ1～10，除了KⅣ2，每種KⅣ都是單拷貝，KⅣ2的拷貝數(shù)可達(dá)3～40個(gè)〔2〕。

2 影響Lp(a)水平的因素

2.1 基因影響 人群中血清Lp(a)分布區(qū)間很廣，呈偏態(tài)性分布，大多數(shù)人處于低水平狀態(tài)，但是個(gè)體血清Lp(a)水平相對(duì)穩(wěn)定，幾乎不受他汀類藥物影響，也不受年齡、性別、吸煙、飲食、環(huán)境、脂代謝等因素影響〔3〕。人群中Lp(a)水平間的差異，大部分都可以由基因解釋。①KⅣ2拷貝數(shù)的變異。對(duì)Apo(a)的多態(tài)性及KⅣ2的重復(fù)序列數(shù)量同Lp(a)水平的研究結(jié)果顯示Apo(a)大小或KⅣ2重復(fù)序列數(shù)量同Lp(a)水平呈負(fù)相關(guān)，攜帶小分子量的Apo(a)，血漿Lp(a)水平高〔4，5〕?？赡苡捎贙Ⅳ2 的重復(fù)序列數(shù)量的不同造成Apo(a)分子量上的差異，使Lp(a) 在其分子顆粒大小上有很大的異質(zhì)性。代謝方面的研究發(fā)現(xiàn)這可能是由于Apo(a)分子量越小分泌的速度越快的緣故〔6〕。Apo(a) 在人類基因組中的多態(tài)性和其KⅣ2序列的重復(fù)數(shù)是Lp(a)異質(zhì)性的主要原因，根據(jù)人種的不同其影響比例可占30%～70%〔6〕。②Apo(a)基因啟動(dòng)子的5核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性也可解釋部分Lp(a)水平差異〔7〕。③關(guān)鍵位置及功能區(qū)的單核苷酸多態(tài)性也影響Lp(a)水平的差異〔8〕。

2.2 非基因影響 ①慢性腎臟病及腎小球?yàn)V過率水平對(duì)血漿Lp(a)水平的影響。早于腎小球?yàn)V過率水平下降，從早期腎功能受損開始血漿Lp(a)水平就開始升高，并且這種升高的血漿Lp(a)僅見Apo(a)大的同型異構(gòu)體，而不是小的，其原因尚不清楚〔9〕。但是對(duì)于腎病綜合征的患者來說，血漿Lp(a)的升高不是僅見于大的Apo(a)同型異構(gòu)體，這可能同這些患者大量蛋白丟失后造成的代償性肝臟合成增多有關(guān)〔10，11〕。②在Lp(a)同2型糖尿病(T2DM)的研究中發(fā)現(xiàn)，在T2DM發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)組，血漿Lp(a)的水平更低。T2DM本身為心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，從另一角度講高Lp(a)水平有助于避免發(fā)生T2DM，這對(duì)于已明確證實(shí)的高Lp(a)水平是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的理論形成挑戰(zhàn)〔12〕。③激素水平也對(duì)Lp(a)產(chǎn)生影響。絕經(jīng)后的女性比絕經(jīng)前女性有著更高的Lp(a)水平。但在接受了激素替代治療的絕經(jīng)后女性，Lp(a)水平將會(huì)降低〔13〕。在觀察甲狀腺激素水平同Lp(a)的關(guān)系時(shí)也發(fā)現(xiàn)，臨床型甲狀腺功能減低患者血漿Lp(a)水平較高，在亞臨床型甲狀腺功能減低患者中沒有發(fā)現(xiàn)這一聯(lián)系。并且在給予甲狀腺激素替代治療后血漿Lp(a)水平可以降低〔14〕。

3 Lp(a)與壽命

多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)壽人群中Lp(a)的水平不低于甚至高于普通人群，這也就讓人們聯(lián)想出Lp(a)同長(zhǎng)壽之間可能存在一定的關(guān)系。在不同國(guó)家對(duì)于百歲以上健康長(zhǎng)壽老人的研究中發(fā)現(xiàn)同對(duì)照組相比，百歲以上老人的Lp(a)水平更高〔15～17〕。亞裔人群中，一項(xiàng)日本東京針對(duì)百歲以上老人的研究中發(fā)現(xiàn)，共75例百歲以上老人〔平均(100.7±1.2)歲〕相比較普通老年人〔平均(63.1±10)歲〕，Lp(a)水平明顯升高〔15〕，這同之前在法國(guó)及意大利的研究結(jié)果相一致。一項(xiàng)意大利的研究共71例百歲以上老人(男18例，女53例，100～107歲，平均年齡102.3歲)參與研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的血脂具有低LDL-C、高Lp(a)水平的特點(diǎn)，其中47%的百歲老人Lp(a)水平大于20 mg/dl，而這一水平以上通常被認(rèn)為具有高致動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)〔16〕。同樣，一項(xiàng)針對(duì)法國(guó)百歲以上老人的研究顯示，共109例老人，男36例，女73例，平均(101.5±2.4)歲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論男女，百歲老人同普通年輕人群對(duì)照Lp(a)水平更高〔(0.33±0.42) vs (0.22±0.27) mg/ml，P<0.005〕，同時(shí)在這些長(zhǎng)壽人群中小的Apo(a)同型異構(gòu)體更常見，但這并不能完全解釋百歲老人群中Lp(a)高的原因，應(yīng)當(dāng)還有其他因素參與〔17〕。除了觀察到百歲老人同對(duì)照之間的差別，有的研究也以75歲年齡為分界，大于75歲的老年人相比較年齡小于75歲的人，其血漿Lp(a)水平更高〔18〕。在長(zhǎng)壽人群中發(fā)現(xiàn)上述特征，而這種特征明顯不能用Lp(a)同心血管疾病的關(guān)系來解釋，故進(jìn)而考慮Lp(a)是否有其他作用。

3.1 同腫瘤相關(guān) 目前Lp(a)同腫瘤還無明確關(guān)系。一項(xiàng)以亞裔日本人為基礎(chǔ)的研究，共10 413例，男4 005例，女6 408例，平均年齡55歲，平均隨訪時(shí)間4 559 d，以80 mg/L為分界分為低Lp(a)組和中-高Lp(a)組，低Lp(a)組在全因死亡率、癌癥率及因其他疾病死亡率方面均較中-高Lp(a)組高，也就是說低水平的Lp(a)為全因死亡、癌癥及因其他疾病死亡的危險(xiǎn)因素〔19〕。同樣日本的另一項(xiàng)研究顯示低Lp(a)是除了肺癌以外，如胃癌、白血病、肝膽胰腺腫瘤的危險(xiǎn)因素〔20〕。但也有研究顯示Lp(a)水平同腫瘤并無確切的相關(guān)關(guān)系，在PRIME研究中，肺癌、結(jié)直腸癌、煙酒相關(guān)腫瘤方面，高Lp(a)組風(fēng)險(xiǎn)更高，而前列腺癌方面，低Lp(a)組風(fēng)險(xiǎn)更高〔21〕。

雖然Lp(a)水平同腫瘤的發(fā)生無明確相關(guān)，但組成Lp(a)的Apo(a)的降解產(chǎn)物明確具有抗新生血管形成的作用，這可能對(duì)長(zhǎng)壽產(chǎn)生正作用。腫瘤組織需要豐富的血運(yùn)，需要新生血管生成，如加強(qiáng)抑制血管新生則可抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。纖溶酶原在新生血管形成中起到重要作用，KⅤ有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)的作用〔22〕。在凝血系統(tǒng)中許多分子均可見三環(huán)結(jié)構(gòu)域，這些三環(huán)結(jié)構(gòu)域可作用于內(nèi)皮，它們的抗新生血管作用按大小級(jí)別為KⅤ>KⅠ>KⅢ>KⅡ>KⅣ〔23〕。重組Apo(a)，KⅤ，也稱rhLK8，經(jīng)研究無論體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，其均有抑制新生血管形成的作用〔24〕，這對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有抑制作用。對(duì)于卵巢癌細(xì)胞小鼠模型，rhLK8聯(lián)合傳統(tǒng)紫杉醇化學(xué)治療，可以減少腫瘤小血管的密度并增加腫瘤細(xì)胞凋亡〔25〕。

3.2 同炎癥反應(yīng)相關(guān) 雖然說血漿Lp(a)水平主要由基因決定，受外界因素影響較小，但在對(duì)日本及意大利百歲老人的研究中發(fā)現(xiàn)高水平的Lp(a)同時(shí)伴隨著炎癥因子的增高〔7，26〕，如白細(xì)胞介素(IL)-6，C反應(yīng)蛋白。對(duì)于老年人來講可能隨著年齡的增加，基因影響的比重在逐步下降，而老年人長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)對(duì)Lp(a)水平所產(chǎn)生的影響在增大。普通人群研究也顯示Lp(a)水平會(huì)隨著C反應(yīng)蛋白的升高而小幅升高〔27〕。

綜上，目前對(duì)于Lp(a)的合成代謝、生理病理方面的作用還有許多不清楚的地方，Lp(a)還是主要由基因調(diào)控，但發(fā)現(xiàn)的一些高Lp(a)水平同長(zhǎng)壽老人之間的聯(lián)系，但因長(zhǎng)壽是多因素共同作用的結(jié)果，故還需要完善更多的研究。

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〔2016-01-30修回〕

(編輯 王一涵)

黃 蔚(1979-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。

R592

A

1005-9202(2017)05-1295-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.117