劉 哲 曲生明 巫 毅 朱文靜 李福秋 李志彪

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

白癜風(fēng)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及吡美莫司治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

劉 哲 曲生明 巫 毅 朱文靜 李福秋 李志彪1

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

白癜風(fēng)；免疫學(xué)；吡美莫司

白癜風(fēng)是由于表皮黑素細(xì)胞缺失，形成白斑為特征的色素缺失性皮膚病。白癜風(fēng)的發(fā)病率目前呈逐年上升趨勢(shì)，但其確切病因尚未闡明。針對(duì)白癜風(fēng)的治療，傳統(tǒng)的治療方案仍占重要地位，而新的治療方法也不斷被探索。自身免疫因素一直是白癜風(fēng)發(fā)病及治療的研究熱點(diǎn)，吡美莫司作為較新型的免疫抑制劑自用于治療白癜風(fēng)以來(lái)，療效受到了肯定，而其作用機(jī)制仍待進(jìn)一步明確?，F(xiàn)就白癜風(fēng)免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及吡美莫司治療白癜風(fēng)的進(jìn)展作如下綜述。

1 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳學(xué)相關(guān)研究 白癜風(fēng)是一種多基因、多因素遺傳性疾病。流行病學(xué)調(diào)查提示，白癜風(fēng)的發(fā)生具有明顯的家族聚集性，近年來(lái)，不斷有白癜風(fēng)相關(guān)基因的報(bào)道，其免疫學(xué)遺傳背景也呈現(xiàn)出多樣化。2001 年Nath等〔1〕首次報(bào)道了白癜風(fēng)的易感基因SLEV1 定位于17p13。2002年，Arcos-Burqos等〔2〕通過(guò)對(duì)多地區(qū)的白癜風(fēng)家族患者的基因組掃描及連鎖不平衡分析，證實(shí)白癜風(fēng)與人類白細(xì)胞抗原(HLA)相關(guān)的易感基因位于6p21.3～21.4 上。HLA 基因位于6p21.3，是人類的主要組織相容性復(fù)合體，包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。HLA-Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因及HLA單倍型均與白癜風(fēng)的發(fā)病有著重要的相關(guān)性。2007年，Jin等〔3〕對(duì)有家族史的白癜風(fēng)患者的基因連鎖分析，NALP1是伴有其他自身免疫性疾病的白癜風(fēng)患者的易感基因。NALP1僅在免疫細(xì)胞中有高表達(dá)，特別是T淋巴細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞，這與在自身免疫性皮膚病中NALP1為易感基因相一致。

1.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是機(jī)體細(xì)胞分泌的一類小分子可溶性多肽介質(zhì)，對(duì)造血系統(tǒng)細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的通訊起到關(guān)鍵作用，其影響白細(xì)胞各方面功能，包括分化、生長(zhǎng)、激活和遷移。細(xì)胞因子在調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答起主要作用，已證實(shí)細(xì)胞因子與白癜風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者外周血中促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-4、IL-18等表達(dá)升高〔4～6〕。而外周血中IL-2的表達(dá)是降低的〔7〕，說(shuō)明了白癜風(fēng)患者外周血中細(xì)胞因子表達(dá)失衡。

白癜風(fēng)的發(fā)生是由于局部黑色素細(xì)胞的選擇性破壞。黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞間表現(xiàn)出功能上的密切關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的。白癜風(fēng)皮損處細(xì)胞因子的表達(dá)與正常皮膚相比明顯活躍，Moretti等〔8〕采用免疫組織化學(xué)方法觀察白癜風(fēng)患者皮損處細(xì)胞因子的活性，包括巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，干細(xì)胞因子(SCF)，IL-6和TNF-α。在白癜風(fēng)皮損處，與皮損周圍、非皮損處及健康皮膚相比，GM-CSF、bFGF 和 SCF的表達(dá)明顯降低，而IL-6、TNF-α的表達(dá)明顯升高。TNF-α可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致促黑素合成的細(xì)胞因子的釋放減少，引起黑素細(xì)胞凋亡。林新瑜等〔9〕對(duì)正常人表皮黑素細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，用不同濃度的TNF-α作用于黑素細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TNF-α對(duì)黑素細(xì)胞活力有抑制作用，使細(xì)胞增殖力降低；TNF-α作為旁分泌的細(xì)胞因子，可以導(dǎo)致黑素合成減少，增加黑素細(xì)胞的凋亡率。以上證據(jù)提示表皮微環(huán)境中的細(xì)胞因子參與了白癜風(fēng)的發(fā)病。

研究〔10〕顯示，惡性黑素瘤患者的外周血中IL-10的含量明顯升高，提示了IL-10與黑素代謝的相關(guān)性。經(jīng)他克莫司治療12 w的白癜風(fēng)患者在治療區(qū)皮損處的IL-10的表達(dá)明顯高于未治療區(qū)皮損處及正常皮膚處。IL-10可以抑制小鼠Th1細(xì)胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF以及GM-CSF等細(xì)胞因子合成。其作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)APC細(xì)胞產(chǎn)生某種細(xì)胞因子,改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞途徑，從而選擇性抑制一些細(xì)胞因子mRNA轉(zhuǎn)錄。IL-10還可能作用于APC細(xì)胞，降低其MHCⅡ類抗原的表達(dá)。鄧茂等〔11〕在研究了白癜風(fēng)患者血清中的IL-10，其含量呈下降趨勢(shì)，進(jìn)展期白癜風(fēng)呈現(xiàn)最低值。

1993年，Al Badri等〔12〕報(bào)道，黑素細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)在白癜風(fēng)活動(dòng)期的表達(dá)明顯增加，ICAM-1是介導(dǎo)黏附反應(yīng)的重要黏附分子，在白細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附中起重要作用，從而介導(dǎo)細(xì)胞毒作用引起黑素細(xì)胞的破壞。許多細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IL-7均可以誘導(dǎo)黑素細(xì)胞表面ICAM-1表達(dá)的增加。李毓陽(yáng)等〔13〕發(fā)現(xiàn)NB-UVB治療急性尋常型白癜風(fēng)患者后，血清ICAM-1水平較治療前明顯降低；胡晶晶等〔14〕對(duì)穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行負(fù)壓吸皰移植治療，發(fā)現(xiàn)移植失敗組白斑區(qū)ICAM-1的濃度明顯高于成功組；尋常型白癜風(fēng)患者的白斑區(qū)LFA-1、ICAM-1表達(dá)比非白斑區(qū)顯著增高。

IL-17 和IL-23 是Th17 細(xì)胞亞群中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子。IL-23促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，產(chǎn)生大量IL-l7，進(jìn)而促進(jìn)大量炎癥介質(zhì)分泌。而IL-17作為主要的效應(yīng)因子可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、ID8、GM-CSF和ICAM-1 。汪孌等〔15〕報(bào)道白癜風(fēng)患者外周血IL-17 和IL-23 的水平與健康對(duì)照組相比顯著升高,且IL-17與IL-23呈正相關(guān)性，提示IL-23 可能通過(guò)參與IL-17 的產(chǎn)生而參與白癜風(fēng)的發(fā)病。

1.3 細(xì)胞免疫 大量研究表明，細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)的發(fā)病中起著重要作用。目前，普遍認(rèn)為白癜風(fēng)患者外周血中存在異常T 淋巴細(xì)胞，但對(duì)T細(xì)胞的變化還有爭(zhēng)議，這可能與患病人群分布的區(qū)域、患者的病程、研究采用的技術(shù)及采用的治療方法的不同有關(guān)〔16〕。白癜風(fēng)患者的皮膚活檢提示，病灶邊緣有較多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其中細(xì)胞免疫參與的重要證據(jù)即皮損邊緣T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及黑素細(xì)胞的缺失，主要為CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞，并伴隨CD8+T/CD4+T的增高〔17〕。最近的一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究顯示，對(duì)白癜風(fēng)皮損邊緣及正常皮膚取活檢，發(fā)現(xiàn)皮損邊緣區(qū)域及正常皮膚的CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞均可以產(chǎn)生Ⅰ型細(xì)胞因子及TNF-α、IFN-γ，特別是IFN-γ可以通過(guò)增加ICAM-1的表達(dá)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)表皮的浸潤(rùn)〔18〕。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)皮損處CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)的CLA增多，CLA為淋巴細(xì)胞歸巢受體，它可以使T淋巴細(xì)胞從皮損邊緣歸巢至皮損處〔19〕。同時(shí)，在病灶周圍的皮膚和外周血中檢測(cè)到了高密度存在的MelanA/MART特異性CD8+T淋巴細(xì)胞，這細(xì)胞些在體外具有黑素細(xì)胞毒性作用，并同時(shí)具有淋巴細(xì)胞的皮膚歸巢受體能力，這可能與疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度相關(guān)〔12〕。Steitz等〔20〕在皮膚移植模型的研究中發(fā)現(xiàn)，CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷導(dǎo)致了黑素細(xì)胞的丟失。細(xì)胞毒作用于黑素細(xì)胞在動(dòng)物試驗(yàn)中也得到了正式，小鼠白癜風(fēng)模型顯示，黑素細(xì)胞被破壞由于CD8+T淋巴細(xì)胞識(shí)別的來(lái)源于TRP-2的單一的H2-KB結(jié)合肽介導(dǎo)，該酶參與黑色素的合成〔21〕。另外，白斑位置的表皮與真皮交界處由CLA/HLA-DR/CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的顆粒酶B、穿孔素的表達(dá)，提示了T淋巴細(xì)胞在白癜風(fēng)黑素細(xì)胞凋亡中起著重要作用〔22,23〕。

自身免疫性疾病經(jīng)常伴隨著外周CD4+T淋巴細(xì)胞功能的紊亂，因此，CD4+T淋巴細(xì)胞與白癜風(fēng)的發(fā)病存在著內(nèi)在聯(lián)系。李廷慧等〔24〕觀察了正常對(duì)照組及白癜風(fēng)患者治療前后各自外周血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例，進(jìn)展期且治療顯效的24例白癜風(fēng)患者外周血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例以及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在總CD4+T細(xì)胞中所占比例明顯均低于正常對(duì)照組(P<0.05)。治療后顯效的進(jìn)展期白癜風(fēng)患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例與治療前相比明顯升高(P<0.05)，考慮CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的數(shù)量的減少和Foxp3 表達(dá)的降低所造成的CD4+CD25+Treg 細(xì)胞免疫抑制功能受損可能是白癜風(fēng)發(fā)病的一個(gè)因素。而張繼玲等〔25〕采用免疫組化染色法,對(duì)12例白癜風(fēng)進(jìn)展期患者和9例穩(wěn)定期患者皮損處CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、LC及MC進(jìn)行檢測(cè),并與10例正常人皮膚進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、LC表達(dá)較對(duì)照組顯著增多(P<0.01),而MC 表達(dá)較對(duì)照組顯著減少(P<0.01)。認(rèn)為白癜風(fēng)患者皮損中LC,CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞異常表達(dá)可能參與白癜風(fēng)的發(fā)病,其作用模式可能是LC抗原遞呈,CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞或攻擊MC,從而引起白癜風(fēng)患者表皮基底層的MC減少或消失,導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生。

1.4 體液免疫 B淋巴細(xì)胞與白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，有研究認(rèn)為白癜風(fēng)患者皮損區(qū)域無(wú)B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)〔26〕，而最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，色素脫失邊緣有B細(xì)胞的浸潤(rùn)，這支持了白癜風(fēng)自身免疫現(xiàn)象與體液免疫的介導(dǎo)相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MCHR-1是B淋巴細(xì)胞自身活化產(chǎn)生的黑素細(xì)胞自身抗體。因此，阻斷該受體或許會(huì)改變黑素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響黑素細(xì)胞的活動(dòng)〔27〕。

白癜風(fēng)患者體液免疫涉及的主要抗體為IgG，包括IgG1,IgG2，IgG3，在皮損處的基底膜可見少量IgG，C3的沉積。Ali等〔28〕檢測(cè)白癜風(fēng)患者血清中IgG、IgA水平均顯著低于正常人，而IgM無(wú)明顯差異，且白斑的數(shù)目與IgG滴度相關(guān)。劉玲等〔29〕采用活細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法和Western印跡檢測(cè)350例不同病期白癜風(fēng)患者血清中抗黑素細(xì)胞IgG及IgG1、IgG2亞類抗體發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者IgG1、IgG2陽(yáng)性率明顯高于正常人,其中尤以進(jìn)展期患者IgG1血清水平增高最為顯著，故認(rèn)為白癜風(fēng)患者體內(nèi)廣泛存在的抗黑素細(xì)胞膜抗原自身抗體主要為IgG1亞類抗體,并與疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。

2 吡美莫司治療白癜風(fēng)的進(jìn)展

盡管在過(guò)去的幾十年里，對(duì)于白癜風(fēng)的治療效果已經(jīng)有了提高，但對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)療效并不令人十分滿意?？紤]白癜風(fēng)患者發(fā)病的免疫機(jī)制，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療比較合理。目前應(yīng)用于白癜風(fēng)治療的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑主要為他克莫司和吡美莫司兩種，他克莫司已經(jīng)被人們充分的進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，臨床效果肯定；而吡美莫司在治療白癜風(fēng)的療效及試驗(yàn)相對(duì)而言，數(shù)據(jù)較少。

2.1 吡美莫司單一使用 自2002年起，已經(jīng)有數(shù)例應(yīng)用新型免疫調(diào)節(jié)劑(TIMs)治療白癜風(fēng)的報(bào)道。研究表明，他克莫司用于治療頭、頸部皮損的療效較好。這或許是因?yàn)檫@些區(qū)域的毛囊更密集，因此黑素細(xì)胞的儲(chǔ)存更多。此外，頭頸部為日光暴露區(qū)域，眾所周知，光療是白癜風(fēng)治療的一個(gè)重要方法，故可能因此增強(qiáng)了療效。2003年首例吡美莫司用于白癜風(fēng)治療的報(bào)道發(fā)表，白癜風(fēng)患者面部應(yīng)用吡美莫司治療后，復(fù)色達(dá)90%，與應(yīng)用0.05%的丙酸氯倍他索相比，1%的吡美莫司乳膏有相同效果〔30〕。2007年，Boone等〔31〕進(jìn)行了26 例白癜風(fēng)患者的小樣本開放式研究,吡美莫司乳膏外用治療6個(gè)月，其中13例患者的靶皮損復(fù)色率為72.9%，治療的成功率與白癜風(fēng)的發(fā)病時(shí)間和全身皮損的受累總面積均呈負(fù)相關(guān)，副作用為用藥局部燒灼感。

2.2 吡美莫司的聯(lián)合治療 2009年，Esfandiarpour 等〔32〕對(duì)68例白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，分別應(yīng)用吡美莫司聯(lián)合NB-UVB 治療及安慰劑加NB-UVB 治療，治療期為3個(gè)月，UVB 照射每3 周一次，3個(gè)月治療結(jié)束后觀察，顏面部白癜風(fēng)治療組效果明顯優(yōu)于安慰劑組，而其余部位的皮損兩組療效無(wú)差異；同時(shí)觀察到外用吡美莫司的主要不良反應(yīng)僅為自限性紅斑和瘙癢。自體表皮移植術(shù)聯(lián)合吡美莫司治療白癜風(fēng)也得到了良好的效果，觀察發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者行單純自體表皮移植術(shù)后外涂1%吡美莫司乳膏6個(gè)月，與對(duì)照組相比可明顯提高移植皮片的復(fù)色率和色斑的擴(kuò)大，考慮與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑創(chuàng)造了有利于黑素細(xì)胞遷移的微環(huán)境相關(guān)〔33〕。

2.3 吡美莫司治療白癜風(fēng)的機(jī)制 吡美莫司(商品名:愛寧達(dá))是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的半合成品,其外用制劑為1%乳膏。臨床證實(shí)吡美莫司用于治療多種皮膚病如特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、白癜風(fēng)、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等炎性疾病及免疫性疾病，效果良好；與外用糖皮質(zhì)激素相比，吡美莫司不會(huì)引起局部的皮膚萎縮。吡美莫司是一種前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的細(xì)胞選擇性抑制劑,其主要作用于T淋巴細(xì)胞，可與胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白(FKBP-12)相結(jié)合,抑制鈣依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活化,阻斷T 細(xì)胞的早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞的活化,干擾基因轉(zhuǎn)錄。毫微克水平的吡美莫司即可抑制T 細(xì)胞的IL-2和IFN-γ合成,還可抑制IL-4 和IL-10的合成。此外,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)吡美莫司可抑制抗原或IgE 刺激的肥大細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)〔34～36〕。

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制與由體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常相關(guān),主要表現(xiàn)在外周血CD4+T 細(xì)胞下降、皮損局部以CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)為主，同時(shí)存在細(xì)胞因子表達(dá)的失衡，從而引起黑素細(xì)胞破壞或損傷形成白癜風(fēng)。而吡美莫司能抑制T 細(xì)胞的活化,以阻止原炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，故為應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療白癜風(fēng)提供了理論基礎(chǔ)。

2.4 吡美莫司的安全性 美國(guó)FDA建議吡美莫司適用于2歲以上兒童的局部外用給藥，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用局部免疫調(diào)節(jié)劑和紫外線治療可以增加癌癥的發(fā)病率。但在治療炎癥性皮膚病中觀察,并沒(méi)有證據(jù)證明紫外線(UV) 聯(lián)合 TIMs 治療與單獨(dú) UV 治療相比有誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)〔37〕。甚至在小鼠皮膚實(shí)驗(yàn)的研究中還證實(shí),吡美莫司的外用可以保護(hù)并減少 UV 引起的 DNA 損傷〔38～40〕。

吡美莫司在應(yīng)用過(guò)程中耐受性較好，最常見的不良反應(yīng)是用藥后的局部刺激癥狀，通常發(fā)生于治療早期，均為輕中度，且持續(xù)時(shí)間短，停藥后可自行消失；偶有病情加重及皮膚感染等。吡美莫司的非用藥部位不良反應(yīng)有流感樣癥狀和頭痛等〔41,42〕，但癥狀多不嚴(yán)重。

3 小 結(jié)

對(duì)于白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制的研究，現(xiàn)階段其機(jī)制還不十分清楚，大多數(shù)人認(rèn)為，自身免疫機(jī)制有可能是泛發(fā)型白癜風(fēng)的基礎(chǔ)，而局部化現(xiàn)象(即皮膚里敏感神經(jīng)活動(dòng)的改變)可能是節(jié)段性白癜風(fēng)的原因。白癜風(fēng)的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)紊亂產(chǎn)生的抗黑素細(xì)胞抗體有關(guān)，但生活中的壓力事件，感染和有毒化合物在體內(nèi)的積累是否起作用正在研究中。目前尚不清楚最終是什么導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷以及隨后的整體失活。有幾個(gè)假說(shuō)，最著名的有自身免疫性、神經(jīng)體液和自身細(xì)胞毒性假說(shuō)。但幾個(gè)假說(shuō)之間并不是互相排斥的，而很有可能對(duì)疾病的發(fā)展均有作用，且白癜風(fēng)的治療效果是受多因素交叉影響相互作用的。這就提示我們，綜合治療的方法對(duì)于白癜風(fēng)是合理有效的。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，治療及治愈問(wèn)題均是復(fù)雜的難題，但我們對(duì)其已經(jīng)有了正確的基本認(rèn)識(shí)，而吡美莫司作為治療白癜風(fēng)的重要選擇，進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)完善其依據(jù)及機(jī)理是我們以后要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，也是未來(lái)的研究方向。

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〔2016-11-15修回〕

(編輯 李相軍)

李福秋(1963-)，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事色素性皮膚病研究。

劉 哲(1986-)，女，醫(yī)師，主要從事色素性皮膚病研究。

R758.4+1

A

1005-9202(2017)10-2588-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.106

1 舒蘭市中醫(yī)院