朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

周 云，劉秋玲

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhan's cell histocytosis，LCH）是一種少見(jiàn)的以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)特定樹(shù)突細(xì)胞增生為特點(diǎn)的疾病。該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，極易誤診。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就近年來(lái)有關(guān)LCH的病因與發(fā)病機(jī)制、診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；朗格漢斯細(xì)胞

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhan's cell histocytosis，LCH）是一種少見(jiàn)的以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)特定的樹(shù)突細(xì)胞增生為特點(diǎn)的疾病[1]，為兒童最常見(jiàn)的組織細(xì)胞疾病。該病發(fā)病高峰年齡為1～4歲，也可出生即發(fā)病，男∶女發(fā)病比例為1.2～2∶1[2]。各研究報(bào)道兒童發(fā)病率不一，約為3.5～7.0/100萬(wàn)[3]。LCH臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，輕者僅累及皮膚、單骨或多骨損害，重者可累及多器官系統(tǒng)并造成重要臟器功能損害。LCH患兒的總體病死率約為15.0%，遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率為30.0%～40.0%[4]。筆者就近年來(lái)有關(guān)LCH的病因與發(fā)病機(jī)制、診斷與治療進(jìn)展作一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

LCH的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。自1893年報(bào)道第一例LCH患兒以來(lái)，關(guān)于其究竟是免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的反應(yīng)性增生還是腫瘤性疾病的爭(zhēng)論已經(jīng)持續(xù)了百年余。1973年Nezelof首次通過(guò)電鏡發(fā)現(xiàn)LCH患者病變組織存在特異的Birbeck顆粒，推測(cè)該類(lèi)細(xì)胞可能源于朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cells，LCs）。其后經(jīng)免疫組化證實(shí)此種細(xì)胞的特性和正常LCs非常接近，從而確立了本癥是LCs異常增生的結(jié)果。LCs或樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）起源于髓系和淋系細(xì)胞前體，是重要的抗原提呈細(xì)胞，在免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，可分泌多種具有生物活性的因子。Lourda等[5]研究發(fā)現(xiàn)LCH患兒中所有的單核細(xì)胞亞群分泌白介素17A（interleukin-17A，IL-17A），且IL-17A的表達(dá)水平與LCH疾病活性相關(guān)。宋愛(ài)琴等[6]通過(guò)檢測(cè)不同病期LCH患兒和正常兒童外周血淋巴細(xì)胞亞群和血清免疫球蛋白含量，發(fā)現(xiàn)LCH患兒存在T細(xì)胞免疫功能降低和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）功能缺陷，免疫功能降低的程度與病情輕重有關(guān)。 Senechal等[7]研究發(fā)現(xiàn)，LCH患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，T-regs）的積累與未成熟LCs增殖有關(guān)，阻止免疫系統(tǒng)對(duì)未成熟LCs的應(yīng)答，使病變?cè)鲋?、擴(kuò)散。T-regs通過(guò)增殖抑制宿主免疫系統(tǒng)對(duì)LCH細(xì)胞的消除過(guò)程是近期發(fā)現(xiàn)的該病可能的發(fā)病機(jī)制，T-regs可能成為未來(lái)治療LCH的靶點(diǎn)。未成熟LCs表面存在多種炎性趨化因子受體，它們可自發(fā)募集到炎性反應(yīng)部位。LCs、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞及其分泌的多種細(xì)胞因子和趨化因子共同參與了此免疫反應(yīng)事件。

隨著基因分子生物學(xué)和二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，2010年Badalian-Veryd等[8]首次發(fā)現(xiàn)50.0%以上的LCH患兒LCs中存在BRAF V600E基因突變，BRAF是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子，是由RAS蛋白偶聯(lián)的受體酪氨酸激酶活化的一種蛋白激酶，能使其下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MEK）和細(xì)胞外的信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）磷酸化，在RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中起重要作用，參與調(diào)控廣泛的細(xì)胞生物學(xué)事件，如細(xì)胞的增殖、存活、分化和凋亡。BRAF V600E基因突變激活BRAF蛋白，從而激活下游的MEK-ERK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。BRAF V600E基因突變的發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)CH是腫瘤源性疾病提供了有力的證據(jù)。

2 診斷進(jìn)展

1987年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)提出了診斷LCH可信度的三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，近年研究證明Birbeck顆粒是LCs膜表面朗格素（langerin，CD207）內(nèi)化后形成的[9]，朗格素表達(dá)陽(yáng)性可以代表Birbeck顆粒，即朗格素與Birbeck顆粒對(duì)于LCH患兒具有相同的確診意義。因此，2009年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)發(fā)布的LCH評(píng)估與治療的新版指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新版指南”）[10]指出，朗格素與Birbeck顆粒二者中具備1項(xiàng)即可確診；并提出，只有在頸椎的扁平椎或齒狀突孤立性受累、無(wú)軟組織受累的LCH患兒，考慮活檢風(fēng)險(xiǎn)大于組織診斷的需要，可將Birbeck顆粒作為必需項(xiàng)目。因此“新版指南”確立LCH診斷標(biāo)準(zhǔn)為初診，僅依據(jù)病理檢查光鏡所見(jiàn)典型的 LCH細(xì)胞。診斷為光鏡檢查加以下4項(xiàng)中≥2項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性：（1）三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶；（2）CD31/S-100蛋白；（3）α-D-甘露糖酶；（4）花生凝集素受體。確診是在光鏡檢查的初診基礎(chǔ)上，以下3項(xiàng)中≥1項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性：（1）朗格素陽(yáng)性；（2）CD1a抗原（T6）陽(yáng)性；（3）電鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞內(nèi)含Birbeck顆粒。

3 治療進(jìn)展

LCH臨床表現(xiàn)廣泛，臨床上出于治療目的，將LCH按累及的器官系統(tǒng)不同分為兩大類(lèi)：?jiǎn)蜗到y(tǒng)LCH（single system，SS-LCH）和 多 系 統(tǒng)LCH（multi system，MSLCH）。MS-LCH患兒根據(jù)有無(wú)危險(xiǎn)器官（如肝臟、脾臟、肺和骨髓）受累，進(jìn)一步細(xì)分為高危險(xiǎn)組和低危險(xiǎn)組。MS-LCH侵犯多個(gè)器官，需給予系統(tǒng)性治療。SS-LCH的治療取決于發(fā)病部位，對(duì)于SS-LCH伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或多病灶骨損害或特殊部位損害者需行系統(tǒng)性治療[10]；對(duì)于其他受累部位的SS-LCH，如單病灶骨損害可行刮除術(shù)，對(duì)于皮膚受累者給予氮芥、糖皮質(zhì)激素和口服氨甲蝶呤治療[11]，對(duì)于淋巴結(jié)受累者，行單純切除和短期全身皮質(zhì)激素治療。SS-LCH患兒多預(yù)后良好，長(zhǎng)期生存率90.0%以上，而MS-LCH，尤其伴危險(xiǎn)器官受累者病死率大大增加。目前，LCH治療方法主要包括：化學(xué)治療、免疫治療、靶向治療和造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治療。

3.1 化學(xué)治療 LCH的化學(xué)治療方案較多，有國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的LCHⅠ-Ⅳ方案、日本LCH學(xué)組的JLSG-96/02方案和歐洲的DAL-HX83/DAL-HX90方案等。國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)關(guān)于MS-LCH進(jìn)行了4項(xiàng)前瞻性的治療研究，即LCH-Ⅰ、LCH-Ⅱ、LCH-Ⅲ、LCH-Ⅳ。LCH-Ⅰ試驗(yàn)（1991-1995年）比較了在MS-LCH患兒中使用潑尼松治療的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合使用長(zhǎng)春花堿和依托泊苷的治療效果，治療周期為6個(gè)月。結(jié)果顯示兩者在總生存時(shí)間、復(fù)發(fā)率、后遺癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。6周誘導(dǎo)治療反應(yīng)率為49.0%，復(fù)發(fā)率55.0%，5年存活率可達(dá)80.0%，其中無(wú)危險(xiǎn)器官受累且年齡大于2歲患兒存活率為100.0%[13]。

LCH-Ⅱ試驗(yàn)（1996-2000年）旨在評(píng)估VP方案（長(zhǎng)春新堿+潑尼松）和三藥聯(lián)合（長(zhǎng)春新堿+潑尼松+依托泊苷）對(duì)于高?；颊邇旱闹委熜Ч?，治療周期為6個(gè)月。結(jié)果顯示，在VP方案的基礎(chǔ)上加用依托泊苷，對(duì)高危LCH患兒的治療效果無(wú)明顯改善[14]。與LCH-I結(jié)果相比，LCH-II將高危組MS-LCH誘導(dǎo)反應(yīng)率提高為63.0%～71.0%，復(fù)發(fā)率降低為46.0%，5年存活率無(wú)明顯改善，為79.0%[13]。

LCH-Ⅲ試驗(yàn)（2001-2008年）旨在比較潑尼松、長(zhǎng)春新堿的治療基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤能否降低患兒的復(fù)發(fā)率，治療周期為12個(gè)月，同時(shí)也評(píng)估了延長(zhǎng)治療時(shí)間能否提高低危組患兒的有效率，減少后遺癥的發(fā)生。結(jié)果表明甲氨蝶呤并未提高療效，對(duì)于低危組LCH患兒給予長(zhǎng)療程治療能降低患兒復(fù)發(fā)率，療效優(yōu)于短療程[15]。與LCH-I、II相比，LCH-III將高危組遠(yuǎn)期生存率提高為84.0%；延長(zhǎng)初始治療時(shí)間能夠?qū)⒏呶＝M復(fù)發(fā)率降低為27.0%；長(zhǎng)療程治療低危組復(fù)發(fā)率降低為37.0%。近年來(lái)，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)開(kāi)始進(jìn)行的LCH-Ⅳ試驗(yàn)，主要研究對(duì)MS-LCH危險(xiǎn)組的解救方案。目前，對(duì)于LCH的大樣本研究報(bào)告尚未發(fā)布。

日本LCH學(xué)組1996年起提出了前瞻性多中心治療方案（JLSG-96， 1996-2001年）。該方案的化療藥物包括長(zhǎng)春新堿、潑尼松、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素和阿糖胞苷。所有患兒先接受A方案誘導(dǎo)治療，即長(zhǎng)春新堿、潑尼松、阿糖胞苷三藥聯(lián)合治療6周，誘導(dǎo)有效者接受阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、甲氨蝶呤維持治療，誘導(dǎo)反應(yīng)不佳者接受B方案誘導(dǎo)治療，即柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松四藥聯(lián)合治療6周，之后進(jìn)入維持治療階段，即阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、甲氨蝶呤四藥聯(lián)合與環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松三藥聯(lián)合交替進(jìn)行6個(gè)月。結(jié)果表明，單系統(tǒng)多部位LCH和多系統(tǒng)多部位LCH有效率分別為96.9%、78.0%，復(fù)發(fā)率分別為28.1%、45.3%，尿崩癥的發(fā)生率分別為3.1%、8.9%，5年存活率為100.0%、94.4%，提示多藥聯(lián)合強(qiáng)化化療對(duì)部分MS-LCH更有效。

JLSG-02方案（2002-2009）在JLSG-96方案的基礎(chǔ)上做了如下修改：A方案誘導(dǎo)治療期間加大了潑尼松的用量；維持治療時(shí)間由之前的24周延長(zhǎng)到48周；B方案誘導(dǎo)治療期間加用環(huán)孢素。Morimoto等［16］總結(jié)了147例使用JLSG-02方案治療的MS-LCH患兒，其中有危險(xiǎn)器官受累組84例，無(wú)危險(xiǎn)器官受累組63例，6周誘導(dǎo)治療有效率分別為76.2%、93.7%，5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為46.2%、69.7%。這一方案較JLSG-96方案有危險(xiǎn)器官受累者和無(wú)危險(xiǎn)器官受累者5年無(wú)事件生存率分別為26.8%、38.9%，明顯提高了MS-LCH遠(yuǎn)期無(wú)事件生存率，說(shuō)明加強(qiáng)誘導(dǎo)治療和延長(zhǎng)維持治療時(shí)間能提高患兒的生存率，改善預(yù)后。

以?shī)W地利/德國(guó)為代表的歐洲協(xié)作組開(kāi)展了DALHX83/90方案試驗(yàn)，此方案包括6周的長(zhǎng)春花堿、強(qiáng)的松、依托泊苷三藥聯(lián)合誘導(dǎo)治療，維持治療在長(zhǎng)春花堿、強(qiáng)的松、6-巰基嘌呤三藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上加用依托泊苷/甲氨蝶呤治療12個(gè)月。與LCH-I、II相比，該方案誘導(dǎo)治療的反應(yīng)率提高為80.0%，復(fù)發(fā)率降低為30.0%，5年存活率為81.0%。蔣俊曄和吳鵬等[17，18]分別使用改良的DAL-HX83/90方案治療LCH，取得了較滿意的療效，表明強(qiáng)化早期誘導(dǎo)治療和維持治療，能提高LCH患兒的療效，改善預(yù)后。

近年來(lái)，克拉屈濱（cladribine，2-CDA）成為治療難治性LCH的研究熱點(diǎn)?？死鼮I是一種對(duì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞具有選擇性毒性的嘌呤核苷類(lèi)似物，其活性代謝產(chǎn)物——2-氯脫氧腺苷磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)聚集引起細(xì)胞凋亡，其細(xì)胞毒作用對(duì)增殖期和非增殖期細(xì)胞都有效。另外，克拉屈濱具有免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制多種炎性細(xì)胞和炎性因子發(fā)揮作用。國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)進(jìn)行的Lch-s-98研究表明，克拉屈濱單獨(dú)治療復(fù)發(fā)性LCH高危者的緩解率為22.0%，2年總生存率為48.0%，低危者的緩解率達(dá)到62.0%，2年生存率為97.0%。Imamura等[19]分析17例經(jīng)JLSG-02方案治療后的難治性LCH使用克拉屈濱的療效，結(jié)果顯示克拉屈濱治療復(fù)發(fā)性LCH或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的LCH是有效的。2009年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)“新版指南”中也指出無(wú)危險(xiǎn)器官受累者可單獨(dú)應(yīng)用克拉屈濱補(bǔ)救治療。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷治療難治性LCH也取得滿意療效[20，21]。Hu等[20]認(rèn)為克拉屈濱和阿糖胞苷聯(lián)合治療可作為多系統(tǒng)LCH的挽救性治療和有器官功能損害的多系統(tǒng)LCH的一線治療。 Simko等[22]研究發(fā)現(xiàn)以克拉屈濱為基礎(chǔ)的治療方案使復(fù)發(fā)難治性LCH的總生存率明顯提高，毒副作用相對(duì)較少，可作為VP（長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案治療復(fù)發(fā)難治性LCH的替代治療。

隨著新的核苷類(lèi)似物的研發(fā)，第二代嘌呤類(lèi)似物氯法拉濱也應(yīng)用于LCH的治療。較克拉屈濱相比，氯法拉濱在細(xì)胞動(dòng)力學(xué)上對(duì)磷酸化代謝產(chǎn)物的保留時(shí)間更長(zhǎng)，具有更廣泛的抗增殖和促凋亡作用，因此可有效治療對(duì)克拉屈濱耐藥的難治性LCH。Berres等[23]報(bào)道氯法拉濱單藥作為難治性LCH的挽救性治療，可使克拉屈濱、阿糖胞苷治療無(wú)效的患兒獲持續(xù)緩解。

3.2 免疫治療 環(huán)孢素（cyclosporine-A，CSA）能選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌的IL-2、干擾素-γ，也能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌的IL-1。早期Minkov等[24]報(bào)導(dǎo)26例難治性MS-LCH患兒使用環(huán)孢素治療，其中10例接受環(huán)孢素單藥治療，16例接受環(huán)孢素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、潑尼松和/或抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有小部分患兒獲得緩解。基于腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在LCH發(fā)病中的作用，TNF-α抑制劑沙利度胺（反應(yīng)停，thalidomide）可抑制TNF-α生成，并能降低IL-6和IL-1的水平。Fernandes等[25]報(bào)道1例成年難治性皮膚病變患者，使用沙利度胺治療后取得較好的效果。Chohan等[26]報(bào)道另一種TNF-α抑制劑英夫利妥昔單抗成功治療1例成年難治性LCH伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者，治療結(jié)束后患者腦部癥狀基本獲得完全緩解。然而，TNF-α抑制劑對(duì)兒童的有效性和安全性仍需深入研究。

3.3 靶向治療 近年來(lái)，BRAF V600E、MAP2K1及RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中其他基因靶點(diǎn)突變的發(fā)現(xiàn)，為L(zhǎng)CH的治療提供了一個(gè)新方向，即針對(duì)MAPK通路進(jìn)行基因靶向治療。目前有兩類(lèi)BRAF抑制劑，一類(lèi)是以索拉菲尼為代表的廣譜RAF激酶抑制劑，對(duì)RAF激酶和血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體等均有抑制作用。Baumann等[27]報(bào)道LCH 患者使用BRAF多激酶抑制劑索拉菲尼聯(lián)合伊馬替尼治療有效且安全性高。另一類(lèi)是以維羅非尼為代表的對(duì)BRAF V600E有很強(qiáng)抑制作用的BRAF V600E抑制劑。Haroche等[28]應(yīng)用BRAF激酶抑制劑維羅非尼治療1例Erdhein-Chester病伴L(zhǎng)CH皮膚病變的患者，治療結(jié)束后行皮膚活檢表明該患者的皮膚病變很快消失。對(duì)于靶向藥物的遠(yuǎn)期療效和耐藥機(jī)制仍需要更多大樣本、多中心治療的試驗(yàn)證據(jù)。

3.4 HSCT治療 Vaiselbuh等[29]研究發(fā)現(xiàn)HSCT對(duì)于有危險(xiǎn)器官受累的難治性LCH患兒有一定的療效。Kudo等[30]報(bào)道了15例難治性LCH患兒應(yīng)用HSCT治療，結(jié)果11例患兒無(wú)病生存，10年的生存率為73.3%，有危險(xiǎn)器官受累者10年生存率為55.6%。Veys等[31]報(bào)道87例高危復(fù)發(fā)性LCH患兒，其中20例接受HSCT治療后獲得較好的療效，但移植相關(guān)病死率較高?；谇逅韫撬枰浦草^高的移植相關(guān)病死率，非清髓性造血干細(xì)胞移植即為減低預(yù)處理劑量的骨髓造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation following a reducedintensity conditioning regimen，RIC-SCT）可能成為改善難治性LCH預(yù)后的挽救性治療方法。Steiner等[32]對(duì)9例高危組LCH患兒行非清髓性造血干細(xì)胞移植，發(fā)現(xiàn)患兒無(wú)病生存率為77.8%，高于清髓方案的48%，說(shuō)明非清髓性HSCT是高危難治性LCH患兒的一種解救方案。目前，對(duì)于RIC-SCT在LCH患者中的治療作用國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)協(xié)會(huì)正在進(jìn)行大樣本試驗(yàn)研究。

綜上所述，免疫學(xué)說(shuō)及腫瘤學(xué)說(shuō)是本病可能的病因；朗格素是診斷本病的新免疫組化標(biāo)志；隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，LCH的治療有很大進(jìn)展，但高危組LCH患兒預(yù)后仍較差。多藥聯(lián)合化療是目前治療本病的主要措施，克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷、氯法拉濱、靶向治療和骨髓造血干細(xì)胞移植等治療方法是近年來(lái)研究熱點(diǎn)，但需更多的基礎(chǔ)和前瞻性臨床研究證明這些方法的療效和遠(yuǎn)期預(yù)后。

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（2016-12-05 收稿 2017-01-12 修回）

（本文編輯 付 輝）

Progress on langerhans cell histiocytosis: pathogenesis, diagnosis and treatment

ZHOU Yun and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

LIU Qiuling, E-mail: wj670@vip.sina.com

Langerhan's cell histiocytoses (LCH) is a rare disease characterized by proliferation of specific dendritic cells in mononuclear phagocyte system. The etiology and pathogenesis of the disease has not been fully elucidated, and its clinical manifestations are various and lack of specificity, which is easy to be misdiagnosed. The author reviewed correlative litetatures, focused on the current study of etiology, pathogenesis , diagnosis and treatment of LCH.

langerhan's cell histiocytosis; langerhans cell

R733

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.012

100039 北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail: wj670@vip.sina.com