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腫瘤血管生成與肝癌的研究進展

2017-01-21 10:55唐國建沈璇李長福通訊作者
中國社區(qū)醫(yī)師 2017年10期
關(guān)鍵詞:內(nèi)皮細胞研究進展肝癌

唐國建 沈璇 李長福(通訊作者)

563000貴州航天醫(yī)院1

563000遵義醫(yī)學院生化教研室2

腫瘤血管生成與肝癌的研究進展

唐國建1沈璇2李長福(通訊作者)2

563000貴州航天醫(yī)院1

563000遵義醫(yī)學院生化教研室2

目的:隨著人們生活節(jié)奏的加快和生活環(huán)境的變化,各種腫瘤的發(fā)病率越來越高,給人們的健康和生活造成嚴重的影響,危及人類的生命安全。其中肝癌是最為常見的惡性腫瘤之一。本文簡要介紹腫瘤血管生成與肝癌的研究進展,為臨床提供參考。

腫瘤血管生成;肝癌;研究進展

肝癌是臨床上僅次于食管癌和胃癌的一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤,其致死率已經(jīng)排全球第二[1,2]。研究表明[3],原發(fā)性肝癌的發(fā)病是一個多因素、多步驟的復雜的過程,受到環(huán)境和患者自身的雙重因素的影響,而其中HBV、HCV感染、含黃曲霉毒素食物、飲含藻類毒素的溝塘水、肝癌家族史等是較為明確的危險因素[4,5]。在眾多發(fā)病因素中,慢性乙型肝炎引發(fā)的肝癌最多見,也是人們最關(guān)注的。在我國,對肝癌的研究中還注意到,肝癌高發(fā)地區(qū)的人群中患肝炎的比例也是非常高的,其中肝癌患者中乙型肝炎表面抗原陽性者顯著高于乙型肝炎表面抗原陰性者,更有甚者,慢性肝炎可不經(jīng)過肝硬化階段直接導致肝癌的發(fā)生。

血管生成與肝癌生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及浸潤的關(guān)系

肝癌是一種轉(zhuǎn)移性的高度血管瘤,而肝癌腫瘤中的血管生成是促進肝癌轉(zhuǎn)移性和侵襲性的表型[6]。在肝癌早期,可通過手術(shù)切除或者藥物化療進行治療,但是這些治療方法都有一定的局限性,而且治療過后,患者的復發(fā)率高,復發(fā)后患者多會發(fā)生轉(zhuǎn)移性并發(fā)癌癥。所以現(xiàn)在更多的患者選擇化療栓塞的方法來治療肝癌。化療栓塞主要是通過肝動脈化療栓塞術(shù)減少肝臟局部血流量,以降低腫瘤供血量,從而達到抑制腫瘤生長的目的[7]。在臨床上更愿意選擇化療栓塞的方法來治療肝癌有一個主要的原因,是減少肝癌腫瘤內(nèi)部的供血量,使腫瘤內(nèi)局部腫瘤細胞、血管內(nèi)皮細胞缺氧,從而達到抑制腫瘤生長,促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的。血管的形成是一個復雜的且多步驟的過程,它的發(fā)生和發(fā)展都受到來自于腫瘤細胞的一些血管生成因子所控制的[8],誘導新生血管形成和生長的因子在腫瘤的生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和浸潤中起到關(guān)鍵性作用,其中包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR),還有調(diào)節(jié)低氧微環(huán)境的缺氧誘導因子-1(HIF-1)。因此,能夠抑制腫瘤內(nèi)血管的生成則有可能間接抑制肝癌的發(fā)展,以此延長患者的生命。

肝癌細胞中HIF-1與血管生成的關(guān)系

當腫瘤迅速生長時,腫瘤血管生成不能跟上腫瘤生長的速度,這樣就會導致細胞生長對氧的需求量增加,從而形成缺氧的微環(huán)境。而缺氧會誘導腫瘤細胞壞死、凋亡,使得腫瘤的大小受到限制。一旦腫瘤內(nèi)部有新生血管形成,腫瘤的生長就會明顯加快,快速生長的腫瘤就會發(fā)生侵襲或者轉(zhuǎn)移,誘發(fā)并發(fā)性癌癥[9]。

HIF-1的表達是肝細胞肝癌的一個重要特點。HIF-1是一種能夠在哺乳動物細胞體外缺氧培養(yǎng)條件中介導細胞出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng),下調(diào)細胞內(nèi)部的低氧張力,從而調(diào)節(jié)低氧微環(huán)境的蛋白[10]。HIF-1是一種異源二聚體,主要由HIF-1α和HIF-1β兩個亞單位組成[11]。HIF-1在肝癌細胞中起著關(guān)鍵的作用,參與缺氧誘導的特異反應(yīng),促進多種基因轉(zhuǎn)錄,誘導多種參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的酶的表達,促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移,能夠刺激很多基因編碼的表達[12-14]。

肝癌細胞中VEGF與血管生成的關(guān)系

肝癌通常是一個富含血管的腫瘤,這就為新的抗腫瘤發(fā)展的研究提供了一條新的途徑。腫瘤的血管生成是一個復雜的過程,是需要很多因素來調(diào)節(jié)的[15],包括VEGF、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF),它們在許多腫瘤,包括肝癌的血管生成中都扮演著十分重要的角色[16]。VEGF家族 包 括 VEGFA、 VEGFB、 VEGFC、VEGFD、VEGFE以及胎盤生長因子,其中關(guān)于VEGFA的報道最多,并且它與血管生成的聯(lián)系最大[17-19]。VEGFR是VEGF的受體,主要存在于內(nèi)皮細胞中,而VEGF對內(nèi)皮細胞的增殖和分化作用都是由VEGFR介導的,受體包括VEGFR1、VEGFR2以及 VEGFR3[20]。其中受體VEGFR1是為造血干細胞的招募和單核細胞、巨噬細胞的遷移工作需要,受體VEGFR2調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能,而VEGFR3可調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細胞的功能。所以與血管生成息息相關(guān)的是受體VEGFR2,它與特異性的細胞內(nèi)的信號反應(yīng),導致細胞增殖、遷移,增加細胞的通透性,有助于血管生成。

VEGF是HIF-1的重要調(diào)節(jié)對象,其主要功能是作用于血管內(nèi)皮細胞,促進血管內(nèi)皮細胞增殖、增加微血管通透性、誘導血管生成[21],VEGF促進血管生成的作用使其在正常的胚胎發(fā)育和病理的腫瘤發(fā)生等過程中都是十分重要的角色,在臨床上具有很高的應(yīng)用價值[22],而腫瘤血管生成是惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的重要病理基礎(chǔ)。VEGF主要是通過與其特異性受體VEGFR結(jié)合來發(fā)揮作用,其受體在細胞的生長和分化中起重要作用,并且與內(nèi)皮細胞的增殖和血管的生成有著密切的關(guān)系[23]。有研究發(fā)現(xiàn),在肝細胞發(fā)生癌變的過程中,VEGF的表達會逐漸增多,而VEGF的高表達也與術(shù)后肝癌患者的恢復狀況有關(guān),當VEGF的表達量連續(xù)增高,則有可能表明患者復發(fā)肝癌的可能性增大[24]?,F(xiàn)在已經(jīng)有一些能夠在肝癌早期使用的抑制劑,能夠在肝癌早期抑制肝癌細胞中的VEGF的表達,從而抑制肝癌中的血管生成[25],但是對于晚期患者的治療效果不佳。而現(xiàn)在多數(shù)研究都更偏向于VEGF的靶向治療,對VEGF的受體進行靶向抑制,VEGFR介導的信號轉(zhuǎn)導為VEGF的作用提供新的研究靶點,在腫瘤的控制中提供一個新的研究方向,具有重要的意義。

PDGF是由結(jié)締組織細胞(如血管內(nèi)皮細胞、周細胞、平滑肌細胞)以及血小板等產(chǎn)生的具有較強促進有絲分裂作用的因子[26,27]。PDGF有一個重要功能就是在胚胎以及成人的組織中能夠保持組織內(nèi)的微環(huán)境的動態(tài)平衡[28],除此之外,PDGF信號活性還能刺激非正常細胞的過度增殖。PDGF可以與其受體PDGFR結(jié)合然后促進腫瘤細胞的增殖和血管生成。在腫瘤中,PDGF可以誘導產(chǎn)生周細胞,形成血管壁,而周細胞在腫瘤血管的發(fā)展中起著非常重要的作用[29]。在肝癌的發(fā)展中,可以通過抑制PDGF的轉(zhuǎn)錄與表達來抑制腫瘤中血管的生長,從而抑制肝癌的發(fā)展。

肝癌治療的展望

肝癌是一個全球性的問題,目前對肝癌的治療還沒有一個很有效的方法。而現(xiàn)在有很多研究都表明了HIF-1和VEGF在肝癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,它們參與細胞增殖、血管生成、癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等過程,使得癌細胞有了抵抗放療和化療的能力。而臨床數(shù)據(jù)表明,HIF-1和VEGF與肝細胞肝癌的預后不良恢復有關(guān),所以HIF-1和VEGF能夠確定為肝癌治療的一個潛在靶點,可以通過治療肝癌的其他方法結(jié)合HIF-1和VEGF的抑制劑來提高對肝癌的療效。

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Research progress of tumor angiogenesis and liver cancer

Tang Guojian1,Shen Xuan2,Li Changfu(Corresponding author)2
Guizhou Aerospace Hospital 5630001
Department of Biochemistry,Zunyi Medical College 5630002

At present,with the accelerated pace of life and the deterioration of the living environment,the incidence of a variety of tumors is increasing,which has a serious impact on people's health and life,and endangers the safety of human life.Liver cancer is one of the most common malignant tumors.In this paper,the author briefly introduces the research progress of tumor angiogenesis and liver cancer,to provide discuss for clinic.

Tumor angiogenesis;Liver cancer;Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.10.3

貴州省聯(lián)合基金(黔科合J字LKZ[2011]33號)

Fund projectJoint fund of Guizhou Province(Qian Ke He J Zi LKZ[2011]33)

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