趙晴 趙文霞

慢性乙肝合并脂肪肝發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

趙晴1趙文霞2

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科，鄭州450000）

我國慢性HBV感染人群基數(shù)較大，近些年隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)改變，非酒精性脂肪肝的人群亦

隨之增加，但對慢乙肝合并脂肪肝的相關(guān)研究并不多。此文就國內(nèi)外慢乙肝合并脂肪肝的發(fā)病機(jī)制研究做一綜述。

慢性乙型病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝?。话l(fā)病機(jī)制；綜述；脅痛

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道[1]：全球估計約有20億人已感染乙肝病毒，而3.5億～4億人患有慢性(長期)肝臟感染，其中每年大約有600萬人死于急性或慢性乙型肝炎。國內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國大約有50%～70%的人群曾受過HBV感染，其中，1～59歲人群HB－sAg陽性率為7.18%[2]。在當(dāng)今社會，隨著人們學(xué)習(xí)、工作壓力的逐漸增大，不良的飲食及生活習(xí)慣等的作用，非酒精性脂肪肝(NAFLD)在全球的發(fā)病率已經(jīng)從6.3%上升至33%[3]，成為僅次于病毒性肝炎的常見肝病，所以二者存在重疊發(fā)病的幾率[4]。且慢乙肝合并脂肪肝后，兩種肝臟損害因素疊加，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生率進(jìn)一步上升[5-7]。目前對慢乙肝合并脂肪肝的發(fā)病機(jī)制研究相對較少，本文綜合了國內(nèi)外學(xué)者對此兩種疾病的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 慢乙肝的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性乙型肝炎(CHB)的發(fā)病機(jī)制主要是免疫功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能特異性損傷，最終導(dǎo)致HBV感染的慢性化[8]，以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的免疫損傷為主[9]。

2 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制

3慢乙肝合并脂肪肝的發(fā)病機(jī)制研究

3.1 HBV病毒感染促進(jìn)肝臟的脂肪變進(jìn)程江宇泳等[10]認(rèn)為血脂代謝紊亂在乙肝合并脂肪肝中并不顯著，HBV慢性感染伴發(fā)脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中，胰島素抵抗及宿主代謝因素比病毒因素更占主導(dǎo)。

陳娟[11]通過建立HepG2/HBx細(xì)胞模型的實驗表明HBx-LXRα-SREBP-1/FAS通路可能參與了調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，可能是引起肝細(xì)胞脂肪變發(fā)生的重要分子機(jī)制之一。王榮榮[12]通過比較慢性乙型肝炎合并NAFLD與單純慢性乙型肝炎患者血漿中TNF-α、TGFβ1的變化，發(fā)現(xiàn)CHB合并NAFLD各組患者的血清TGFβ1水平與TNF-α濃度的高低與呈正相關(guān)。由于TNF-α可通過上調(diào)脂質(zhì)合成的關(guān)鍵因子SREBP-1c mRNA的表達(dá)，使脂肪酸及TG合成增加、肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝失衡而導(dǎo)致脂肪變性”，進(jìn)而推測CHB的炎癥反應(yīng)因子TNF-α通過促進(jìn)TGFβ1的分泌，進(jìn)一步加速CHB患者肝臟脂肪變性及纖維化進(jìn)展。

韓玉香等[13]通過觀察健肝降脂丸聯(lián)合干擾素治療CHB合并NAFLD的療效，認(rèn)為CHB患者由于肝內(nèi)微循環(huán)出現(xiàn)障礙，肝細(xì)胞缺血缺氧，導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪酸氧化分解減少，從而使脂蛋白、三酰甘油與載脂蛋白的合成或輸出減少，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪肝。脂肪肝可加快慢性病毒性肝炎的進(jìn)程，大量脂肪沉積肝細(xì)胞引起肝臟功能紊亂，使肝臟正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致藥物與含病毒的肝細(xì)胞膜的接觸面積減少，這也是目前慢乙肝并發(fā)癥臨床抗病毒治療效果不理想的原因之一。并從中醫(yī)角度立論，提出“慢性HBV感染合并肝脂可歸納為濕熱疫毒蘊(yùn)結(jié)，腎陽不振，肝郁氣滯，痰濕瘀濁停積膠著于肝。”何鼎淳等認(rèn)為“肝臟也是脂蛋白合成的場所，CHB患者肝組織中各種不同程度的炎性細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞壞死，影響甘油三酯和脂蛋白的合成，從而引起極低密度脂蛋白合成和排泄障礙，進(jìn)而造成肝脂肪變”[14]。

Wong VW等[15]通過對香港普通人群（有或沒有HBV感染）中脂肪肝的患病率進(jìn)行橫斷面人群研究，提出了相反的結(jié)論——HBV復(fù)制可能干擾了宿主肝脂代謝反而有助于減少肝脂肪變發(fā)生。該調(diào)查顯示HBV感染導(dǎo)致脂肪肝患病率降低，同時降低了高脂血癥和代謝綜合征的患病率，由此推論病毒復(fù)制可以影響脂質(zhì)代謝。但該調(diào)查的局限性在于未對研究對象的營養(yǎng)、飲食、脂代謝等進(jìn)行嚴(yán)密的大樣本分組研究，排除肝病患者因食欲不振而造成脂肪變減輕的可能。

但也有部分學(xué)者認(rèn)為CHB患者的脂肪變與病毒感染無關(guān)。李冰等[16]認(rèn)為CHB合并NAFLD者兩者之間的聯(lián)系和相互影響目前并不十分明確。高亞維等[13]通過觀察非酒精性脂肪肝患者及健康人群的血清膽紅素水平，認(rèn)為HBV感染者較正常人群NAFLD發(fā)病率高的機(jī)制與代謝因素和HBV病毒的非直接作用有關(guān)。Zheng RD等[17]通過分析并比較HBeAg陰性CHB患者有或無肝脂肪變性的臨床和組織學(xué)特征，認(rèn)為CHB合并脂肪肝則主要是因為宿主脂肪代謝異常，包括肥胖、血脂升高和胰島素抵抗。但這些研究的局限性在于，其多數(shù)為臨床資料分析，沒有排除宿主因素的影響來探討二者的關(guān)系。因此，HBV是否參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂代謝引起脂肪肝尚不能定論。

3.2 肝臟的脂肪變加速肝臟的損傷和纖維化進(jìn)程李洪艷等[18]則通過研究并分析2622例受試者非酒精性脂肪肝肝纖維化評分（NAFLDFS）與非酒精性脂肪肝（NAFLD）及胰島素抵抗（IR）的相關(guān)性，證實“2種疾病（CHB、NAFLD）均有明顯向肝纖維化進(jìn)展的趨勢。”但關(guān)于肝脂肪變性與CHB的肝細(xì)胞損害之間的關(guān)系目前觀點不一。宓余強(qiáng)等[19]通過研究CHB患者肝脂肪變與肝臟HBsAg和HBcAg的關(guān)系，推論肝細(xì)胞脂肪變影響HBV在肝臟的生存環(huán)境，抑制HBV-DNA的復(fù)制及HBsAg的表達(dá)，從而以助宿主清除病毒。施軍平等[20]則通過建立HBV感染合并脂肪肝的小鼠模型研究推論“慢性HBV感染合并肝脂肪變，HBV復(fù)制可能受到抑制”。李知玉等[21]通過分析79例血清ALT正常且HBsAg陽性合并脂肪肝患者的肝組織病理情況，指出年齡大于或等于40歲、乙肝e抗原（HBeAg）陰性、低病毒載量患者的組織學(xué)改變較重，肝組織損傷程度與脂肪肝程度無顯著相關(guān)。滕穎等則認(rèn)為按照上述文獻(xiàn)的分析，合并NAFLD可降低HBV-DNA滴度及部分生化指標(biāo)，同時減少抗原的表達(dá)，但病毒載量的降低反而加劇肝組織損傷，且損傷程度和脂肪肝程度無顯著相關(guān)性。這明顯是個相悖的推論[22]。而張諍等[23]通過建立慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的動物模型并分析建模過程中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)肝脂肪變和NAFLD可能并不影響HBV的復(fù)制，且雌激素可發(fā)揮肝臟保護(hù)作用，減輕慢性HBV感染合并NAFLD所引發(fā)的肝臟損傷反應(yīng)。

但是更多研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂肪變與肝臟損傷之間存在一定關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性程度較重以及已發(fā)生脂肪性肝炎的慢性HBV及HCV感染者更易發(fā)生2型糖尿病，而2型糖尿病和空腹血糖水平與進(jìn)展性肝纖維化有關(guān)。

張要棟等[24]通過觀察研究肝脂肪變性對慢性乙型肝炎患者拉米夫定治療臨床療效的影響，認(rèn)為肝脂肪變影響HBV-DNA轉(zhuǎn)陰者ALT復(fù)常率，導(dǎo)致肝脂肪變組完全應(yīng)答率顯著低于無脂肪變組，這也可能與該研究總體生化學(xué)應(yīng)答率偏低（低于病毒學(xué)應(yīng)答率）有關(guān)。

4 展望

由于CHB不僅影響機(jī)體代謝，而且損傷肝細(xì)胞，有進(jìn)展為肝硬化、肝癌的可能，NAFLD亦可損傷肝細(xì)胞，增加肝臟發(fā)生纖維化的概率，而此兩種疾病協(xié)同作用于肝臟會加劇肝臟的損傷，故而旨在闡明此兩種疾病的發(fā)病機(jī)制及相互影響、防止因協(xié)同損傷作用加速肝臟纖維化的進(jìn)程的研究越來越受到重視。筆者認(rèn)為，未來關(guān)于CHB合并NAFLD的研究須重視這兩種疾病合并發(fā)病的臨床表現(xiàn)和病理機(jī)制的復(fù)雜性的研究，以尋找遏制肝臟損傷的途徑，提高患者遠(yuǎn)期生存率。

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Research on the Pathogenesis of Chronic Hepatitis B Complicated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

ZHAO Qing1,ZHAO Wenxia2
(1.The First Clinical Medical College,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,China; 2.Department of Hepatobiliary and Dermatology,the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000,China)

The prevalence of chronic HBV infection in our country is relatively large.In recent years,with the improvement of people's living standard and the change of diet,the population of nonalcoholic fatty liver disease also increased,but related researches on chronic hepatitis B complicated with nonalcoholic fatty liver disease are not many.This article gave a review of domestic and foreign pathogenesis of chronic hepatitis b complicated with nonalcoholic fatty liver disease.

chronic hepatitis B;nonalcoholic fatty liver disease;pathogenesis;review;hypochondriac pain

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.12.067

1672-2779（2017）-12-0154-03

：李海燕本文校對：閆樂

2017-03-03）