周倩，冷雪，吳訓(xùn)偉1，

（1.山東大學(xué)蘇州研究院，江蘇 蘇州 215000 2. 山東大學(xué)口腔醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000））

肝星狀細(xì)胞激活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子

周倩2，冷雪2，吳訓(xùn)偉1，2

（1.山東大學(xué)蘇州研究院，江蘇 蘇州 215000 2. 山東大學(xué)口腔醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000））

肝纖維化發(fā)生過(guò)程涉及復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制。肝星狀細(xì)胞(HSC)激活被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵步驟，其發(fā)生機(jī)制中涉及多種轉(zhuǎn)錄因子，近年來(lái)研究較多的有固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體gamma、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白、SOX家族、elF3家族及GATA家族轉(zhuǎn)錄因子等。很多因素（包括炎癥因子、外界刺激等）可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子， 調(diào)控相應(yīng)的基因表達(dá)及HSC的激活。因此，深入探究與HSC激活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子有助于研究肝纖維化的發(fā)生機(jī)制，為其預(yù)防與治療提供依據(jù)。

肝纖維化；肝星狀細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄因子；脂肪細(xì)胞

0 引言

肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)是肝損傷愈合及肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞[1]。肝纖維化發(fā)病機(jī)理的一個(gè)關(guān)鍵步驟為HSC的激活。肝臟受到損傷時(shí)，HSC被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維樣細(xì)胞(myofibroblast-like cell，MFBLC)的激活態(tài)，大量分裂增殖。以膠原蛋白為主的ECM主要由激活的HSC產(chǎn)生。因而HSC為抗肝纖維化研究的重要靶標(biāo)。鑒于早期肝纖維化的可逆性[2]和HSC在纖維化發(fā)病機(jī)制中的核心作用，抑制HSC的激活及促進(jìn)激活態(tài)HSC的凋亡，可阻抑或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[3]。調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的各種重要轉(zhuǎn)錄因子在HSC激活態(tài)與靜止態(tài)的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮著關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。以往研究較多的有NFKB，與TGF-β相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子AP1、STAT3及 Foxo3a等，近幾年有新的報(bào)到稱elF3家族、SREBP-1c、 Sox9家族、GATA家族等也是調(diào)控HSC激活狀態(tài)的重要轉(zhuǎn)錄因子。本文就HSC中與其激活有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子作以綜述，以期為肝纖維化的治療提供更多更有效的思路和方法。

1 抑制HSC激活的轉(zhuǎn)錄因子

1.1 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c (sterol regulatory elemen t-binding protein 1c，SREBP-1c)

SREBP-1屬于固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白家族，它存在兩種亞型SREBP-1a和SREBP-1c。在肝臟中，SREBP-1c mRNA的比例占90%，是脂肪合成有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的決定子。在HSC激活態(tài)與靜止態(tài)的轉(zhuǎn)變中同樣發(fā)揮著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用[4]。研究表明SREBP-1c在靜止態(tài)HSC中高表達(dá)，而在激活態(tài)H SC中表達(dá)大幅下調(diào)。MDI（即異丁基甲基黃嘌呤i sobutylmethylxanthine+地塞米松dexamethasone+胰島素insulin）能促使SREBP-1c在HSC中高表達(dá)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)激活態(tài)HSC為靜止態(tài)HSC[4]（包括形態(tài)及生化指標(biāo)的改變），在激活態(tài)HSC中，通過(guò)表達(dá)載體過(guò)表達(dá)SREBP-1c能使激活態(tài)HSC逆轉(zhuǎn)為靜止態(tài)HSC[4]。因而，SREBP-1c成為調(diào)控HSC激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及抑制HSC激活的重要潛在分子靶點(diǎn)[4]。

1.2 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ (peroxisome-proliferator activated receptor-γ，PPARγ)

PPARs屬于核受體超家族。已證實(shí)在脊椎動(dòng)物中存在PPARα、PPARβ及 PPARγ三種亞型，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)、功能和組織分布上均有差異性。PPARα在肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腸細(xì)胞及腎近曲小管細(xì)胞高水平表達(dá)。PPARβ在組織中的表達(dá)較為廣泛，沒(méi)有 特異性。PPARγ的表達(dá)具有組織特異性，在脂肪組織中呈高表 達(dá)，PPARγ有三種亞型，PPARγ1存在于多種組織，PPARγ2主要表達(dá)在脂肪細(xì)胞，而PPARγ3高表達(dá)在巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞[5]。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明[6]，在靜態(tài)的HSC中，PPARγ高表達(dá)，而在HSC激活的過(guò)程中，PPARγ表達(dá)急劇下降，與PPRE的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄活性明顯降低。Zhou[7]等發(fā)現(xiàn)：體外培養(yǎng)的HSC中，GATA-2通過(guò)與 PPARγ1啟動(dòng)子 -2323左右區(qū)域結(jié)合，抑制PPARγ1的啟動(dòng)子活性，進(jìn)而促進(jìn)HSC的激活。She[8]等研究PPARs在原代HSC中的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)：PPARγ的表達(dá)隨培養(yǎng)時(shí)間的加長(zhǎng)而降低，PPARβ表達(dá)顯著升高。當(dāng)過(guò)表達(dá)PPARγ及其他相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子時(shí)，PPARβ表達(dá)減少，HSC向靜止態(tài)轉(zhuǎn)變。此外，轉(zhuǎn)染PPARγ表達(dá)質(zhì)粒后，可以誘導(dǎo)其他與脂肪形成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，如：SREBP-1c、C/ EBPβ、LXRα和C/EBPα等。表明PPARγ在逆轉(zhuǎn)HSC激活的同時(shí)，也促進(jìn)了與其他相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子之間的交流。此外，PPARγ的表達(dá)增加亦可以抑制HSC的增殖、遷移，抑制HSC分泌膠原、促炎因子和多種細(xì)胞因子等。可見(jiàn)，提高PPARγ的表達(dá)可抑制HSC的激活，逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展，為治療肝纖維化提供新的靶點(diǎn)。

1.3 CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/ enhancer-binding protein，C/EBP)

C/EBP家族是堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族的一個(gè)亞家族。Cao[9]等將C/EBP家族分別命名為：C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、C/ EBPε和C/EBPζ等蛋白。C/EBP家族有多種生物學(xué)功能，涉及到能量代謝、肝臟再生、細(xì)胞周期、炎癥反應(yīng)及多種疾病的病理。

She[8]等人利用培養(yǎng)的HSC分析了C/EBP的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在靜止態(tài)肝星狀細(xì)胞中，C/EBPα、C/EBPβ和 C/EBPδ均高表達(dá)，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，C/EBPβ的表達(dá)明顯降低；而在激活態(tài)的H SC中，C/EBPα呈陰性表達(dá)。上調(diào)C/ EBPα的表達(dá)量，在一定程度上可抑制HSC增殖及膠原蛋白的合成[10]。在肝臟中，存在一種C/EBPβ的剪接體，這種剪接體屬于轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，作為負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮生物作用，而在肝纖維化形成過(guò)程中的研究未有報(bào)道。Jan[11]等人在研究C/EBPδ與腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管損傷的關(guān)系中表明，C/EBPδ缺乏導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維化發(fā)生，包括腎小管損傷、膠原堆積，T GF-β表達(dá)增加等?；谀壳皩?duì)C/EBPs家族跟肝纖維化相關(guān)性研究的深入，可以 為肝纖維化的治療提供一種新途徑。

1.4 SOX(SRY-related high-mobility-group box)家族

在發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物睪丸決定因子Sry(sexdetermining region of Y chromosome)之后，一系列與之同源編碼轉(zhuǎn)錄因子的一組基因相繼被發(fā)現(xiàn)，這些基因被稱為Sox基因。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，Sox基因的異常表達(dá)與許多人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。EST和ONCOMINE檢索發(fā)現(xiàn)，在肝臟中表達(dá)的Sox基因有Sox2、Sox4-7、Sox9、Sox13和Sox17。應(yīng)用寡核普酸芯片技術(shù)篩選肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中表達(dá)有差異的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)[12]，Sox9基因在肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中表達(dá)均上調(diào)，并隨Sox2和Sox9的表達(dá)水平發(fā)生變化，通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)肝硬化的發(fā)生。

當(dāng)肝臟發(fā)生急慢性損傷時(shí)，以膠原為主的胞外基質(zhì)(ECM)分泌失衡而大量沉積，骨橋蛋白(OPN)是ECM的主要成分之一，研究顯示[13]，Sox9在激活態(tài)HSC中高表達(dá)，并且調(diào)控OPN表達(dá)。在嚙齒動(dòng)物和人類肝纖維化模型的纖維化區(qū)域或體外培養(yǎng)的HSC中發(fā)現(xiàn)，Sox9和OPN二者蛋白表達(dá)量很高。隨后，Pritchett J等人利用激活的rHSC和LX2肝星狀細(xì)胞系，將Sox9基因敲除，發(fā)現(xiàn)OPN表達(dá)減少，說(shuō)明Sox9調(diào)控ECM的分泌。還證明Hh信號(hào)通路激活后，上調(diào)Sox9表達(dá)。關(guān)于Sox9與肝纖維化的關(guān)系，目前有多種說(shuō)法，大致分為兩種觀點(diǎn)，Dominik[14,15]等人認(rèn)為Sox9在纖維化組織中高表達(dá)，促進(jìn)肝纖維化形成。普遍的研究證實(shí)，TGF-β促進(jìn)肝纖維化形成，而TGF-β促進(jìn)Sox9磷酸化水平并增加其mRNA水平，促進(jìn)I型Collagen表達(dá)，沉默TGF-β基因后，Sox9蛋白水平降低。而沉默Sox9基因表達(dá)后，I型膠原表達(dá)不再增加，Qiao[16]在研究瘦素促進(jìn)肝纖維化發(fā)生的研究中，瘦素促進(jìn)sox9的表達(dá)，并且，Sox9與PPARγ1的啟動(dòng)子結(jié)合抑制PPARγ1活性，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的形成。另外一種觀點(diǎn)是Sox9在纖維化組織中低表達(dá)，抑制纖維化的形成。在關(guān)于HNF-6和Notch的研究中[17]，敲除HNF-6或Notch基因伴隨膽汁阻塞、肝臟壞死和纖維化的發(fā)生。同時(shí)敲除HNF-6和Notch基因，Sox9基因表達(dá)減少。綜上，Sox9在HSC激活及纖維化形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 促進(jìn)HSC激活的轉(zhuǎn)錄因子

2.1 GATA家族轉(zhuǎn)錄因子

GATA家族是一類含有能與T/A(GATA)A/G序列特異性結(jié)合的鋅指類轉(zhuǎn)錄因子[18]，在真核生物中廣泛分布。在脊椎動(dòng)物中包括6個(gè)家族成員，其中GATA1、GATA2及GATA3主要參與造血功能并在其系統(tǒng) 中廣泛表達(dá)[19]；GATA4、GATA5和GATA6主要是內(nèi)胚層因子并參與心臟、肺等的發(fā)育[20-22]。目前已有學(xué)者報(bào)道[21]，GATA家族轉(zhuǎn)錄因子中GATA2與GATA3在白色脂肪細(xì)胞前體中表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞的終端分化過(guò)程，使細(xì)胞停滯在前脂肪細(xì)胞狀態(tài)；其中，GATA2是調(diào)控脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)抑制PPARg2表達(dá)而抑制脂肪細(xì)胞分化[22]；GATA3基因缺陷的胚胎干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的能力增強(qiáng)，GATA2與GATA3在激活態(tài)的HSC中高表達(dá)。田紅[23]等人在研究支氣管哮喘早期氣道重塑中發(fā)現(xiàn)，哮喘大鼠肺中GATA3 高表達(dá)后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF-β明顯增多，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞表達(dá)，此外，GATA3高表達(dá)可促進(jìn)肺內(nèi)支氣管α-SMA和I型collagen的形成和聚集，GATA3在肺纖維化形成過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，但在肝纖維化形成中沒(méi)有明確報(bào)道。GATA2的過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)HSC激活及α-SMA和I型collagen的表達(dá)，并通過(guò)抑制PPARγ1的啟動(dòng)子活性而促進(jìn)HSC激活[7]，這也驗(yàn)證了GATA2與其他相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子之間的關(guān)系，因此，GATA蛋白在肝纖維化發(fā)生過(guò)程中所起的作用值得深入研究。

2.2 TGF-β相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子

在肝臟纖維化的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，一些與TGF-β信號(hào)通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如 AP1[24]、STAT3[25]及 Foxo3a[26]等在靜止態(tài)的HSC中表達(dá)水平及活性較低，HSC 活化之后其表達(dá)水平與活性顯著增高，并且在TGF-β激活的信號(hào)通路中發(fā)揮作用，活化的HSC促進(jìn)ECM合成，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和肝纖維化的形成。

2.3 NF-KB

核因子-KB (nuclearfactorkappaB , NF -kB)是由Sen和Baltimore在1986年首次發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子，由Rel蛋白家族(p65，p50，p52，c-Rel，和RelB)的同型或異型二聚體組成，經(jīng)典的NF-KB復(fù)合體(p65：p50異二聚體)是由細(xì)胞因子、絲裂原等刺激哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生，近年來(lái)研究NF-KB抗凋亡作用眾多，實(shí)驗(yàn)表明，靜息狀態(tài)下的HSC細(xì)胞核中NF-KB表達(dá)極低，而激活的HSC出 現(xiàn)了NF-KB核轉(zhuǎn)位活性，伴隨一些黏附因子(interCellular adhesion molecule，ICAM-1)及炎癥因子（IL-6）的表達(dá)，而抑制NF -KB表達(dá)加速了HSC的凋亡，提示了HSC激活與NF-KB有關(guān)[27]。

2.4 Kruppel 樣轉(zhuǎn)錄因子

Kruppel 樣轉(zhuǎn)錄因子家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是包括三個(gè)Kruppel樣鋅指結(jié)構(gòu)，與DNA結(jié)合的識(shí)別位點(diǎn)是GC富集序列和相關(guān)的GT或CACCC盒。激活的HSC至少表達(dá)Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子家族的三個(gè)成員：KLF6、SP-1和BTEB1，三者都有調(diào)節(jié)I型膠原基因轉(zhuǎn)錄能力，刺激ECM沉積，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化形成[28]。

2.5 MEF2

MEF2（肌細(xì)胞增強(qiáng)子2）是一種存在于肌細(xì)胞中 的轉(zhuǎn)錄因子，有文獻(xiàn)報(bào)道MEF2也存在于肝臟中，其表達(dá)及活性增加可能依賴P38MAPK信號(hào)途徑而非細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑激活HSC，此外，MEF2促進(jìn)α-SMA的表達(dá)，提高I型膠原啟動(dòng)子活性，刺激HSC增殖，表明MEF2在HSC激活過(guò)程中起關(guān)鍵作用[29]

2.6 eIF3家族轉(zhuǎn)錄因子

eIF3(真核起始因子-3)是一種高度保守的蛋白復(fù)合體，是轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程的募集和組合機(jī)制中的關(guān)鍵因子。在酵母中，eIF3有Rpg1, Nip1, Prt1, Tif34和Tif35等11中亞基[30]。哺乳動(dòng)物中有13中亞基[31]，由eIF3d-eIF3e模塊調(diào)控mRNA特異性轉(zhuǎn)錄的能量代謝途徑破壞導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[32]。有報(bào)道稱[33]，在肝纖維化組織或者激活的HSC中eIF3a表達(dá)上調(diào)，敲低eIF3a的表達(dá)后，通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)的HSC增殖及α-SMA、collagen I和p-Smad3表達(dá)受到抑制，預(yù)示著eIF3a在TGF-β-smad3信號(hào)通路誘導(dǎo)肝纖維化中起關(guān)鍵作用，可作為抑制HSC激活的潛在分子靶標(biāo)。

綜上，肝纖維化形成的過(guò)程是復(fù)雜的，而HSC激活作為一個(gè)關(guān)鍵步驟，開(kāi)展與其活化有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及其信號(hào)通路的研究，以抑制HSC激活及促進(jìn)活化的HSC凋亡為目標(biāo)抑制纖維化的發(fā)展，在針對(duì)抗纖維化的基因治療方面具有重要意義。

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The Transcription Factors Associated with Hepatic Stellate Cell Activation

ZHOU Qian, LENG Xue, WU Xun-wei
(1.Su Zhou research institute of Shandong University Jiangsu, 215000, Suzhou, China; 2. Stomatological Hospital of Shandong University, Shandong, 250000, Jinan, China)

The process of liver fibrosis involves many complex molecular and cellular mechanisms. Hepa tic stellate cells (HSC) activation is considered to be the crucial step in the development of liver fibrosis, in which a variety of transcription factors are involved. In recent years, the transcription factors were researched including SREBP-1c, PPARγ, C/EBP, SOX, elF3 and GATA family, etc. A number of factors (inflammatory factors, stimulation, etc.) could act on the relevant transcription factors through intracellular signal pathways and regulate gene expression, promoting the activation of HSC. Therefore, the further exploration of transcription factors associated with HSC activation is helpful to the research of liver fibrosis mechanism, providing basis for prevention and treatment of liver fibrosis

Liver fibrosis; Hepatic stellate cells; Transcription factors; Adipocyte

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.04.03

蘇州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（ZXY201441），江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目（BK20161241）

周倩，碩士，山東大學(xué)口腔醫(yī)院，組織工程與再生研究室，助理工程師；冷雪，碩士在讀，山東大學(xué)口腔醫(yī)院，組織工程與再生研究室，助理工程師；吳訓(xùn)偉，研究員，博導(dǎo)，山東大學(xué)口腔醫(yī)院組織工程與再生研究室。