張 瑜，田會婷，朱 曄

河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004

親水凝膠骨架片是以親水性高分子材料為骨架制備的緩釋制劑，骨架材料以羥丙基甲基纖維素和天然多糖為主，其中天然多糖作為增稠劑、穩(wěn)定劑等已廣泛用于食品醫(yī)藥行業(yè)，安全性高，包括海藻酸鈉、殼聚糖、魔芋膠等。親水凝膠骨架片作為一種口服緩釋制劑，可延緩藥物釋放，實現(xiàn)平穩(wěn)血藥濃度，降低藥物毒副作用，提高療效。但親水凝膠骨架片的藥物釋放受外界釋放環(huán)境因素影響較大，“劑量傾缷”作為一種常見的藥物釋放問題，直接影響骨架片用藥安全性，而用藥期間飲酒造成胃腸道內(nèi)乙醇環(huán)境的形成，是導(dǎo)致“劑量傾缷”的主要原因[1-3]。飲酒作為中國傳統(tǒng)習(xí)俗，隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，社交應(yīng)酬中飲酒已成為必不可少的部分。因此，研究乙醇對親水凝膠骨架片藥物釋放的影響，對親水凝膠骨架片的研制和安全用藥就顯得極其重要。

魔芋膠(konjac glucomannan，簡稱KGM)作為一種從天南星科魔芋屬多年生植物魔芋中分離提純的葡甘露聚糖，可用于親水凝膠骨架制劑的制備，但對于乙醇如何影響魔芋膠骨架制劑的藥物釋放，未見相關(guān)研究文獻(xiàn)報道[4-6]。我們以鹽酸小檗堿為模型藥物，制備魔芋膠親水凝膠骨架片，對骨架片在不同乙醇濃度的釋放介質(zhì)中藥物釋放特性進(jìn)行研究，探討其影響機(jī)制，為魔芋膠親水凝膠骨架片的研制提供指導(dǎo)和實驗依據(jù)。

1 儀器與材料

ZP8型智能旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天和制藥機(jī)械有限公司)；RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；UV2600紫外可見分光光度計(UNICO上海儀器有限公司)；鹽酸小檗堿(西安天瑞生物技術(shù)有限公司)；鹽酸小檗堿對照品(供含量測定用，中國食品藥品檢定研究院)；魔芋膠(KGM，粘度≥36 000 mPa.s，成都禾日生物科技有限公司)；膠態(tài)二氧化硅Aerosil 200(贏創(chuàng)特種化學(xué)(上海)有限公司)。

2 實驗方法

2.1 KGM親水凝膠骨架片的制備

將KGM粉碎過篩，得到150目～180目和250目～300目兩種不同粒徑規(guī)格的KGM材料。

分別稱取鹽酸小檗堿、KGM和Aerosil 200(重量比為15∶83∶2)，混合均勻，采用9 mm平?jīng)_，粉末直接壓片，制得載藥KGM骨架片(片重為300 mg，硬度為5～7 kg)。

稱取KGM和Aerosil 200(重量比為98∶2)，混合均勻，同上法制得空白KGM骨架片(片重為300 mg，硬度為5～7 kg)。

2.2 KGM骨架片體外釋放測定用標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

稱取鹽酸小檗堿對照品適量，分別以純化水、體積分?jǐn)?shù)10%(V/V)乙醇溶液、體積分?jǐn)?shù)20%(V/V)乙醇溶液、體積分?jǐn)?shù)30%(V/V)乙醇溶液為介質(zhì)，配制鹽酸小檗堿溶液(濃度C分別為0.8975、1.795、3.59、7.18、10.77、14.36mg·L-1)，345nm波長測定吸光度A，由A值對濃度C進(jìn)行線性回歸，得到不同介質(zhì)條件下的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：

純化水A=0.061 3×C+0.002 4，R2=0.999 7；

體積分?jǐn)?shù)10%(V/V)乙醇溶液A=0.061 9×C+0.004 9，R2=0.999 8；

體積分?jǐn)?shù)20%(V/V)乙醇溶液A=0.061 5×C+0.001 1，R2=0.999 8；

體積分?jǐn)?shù)30%(V/V)乙醇溶液A=0.061 2×C-0.002 6，R2=0.999 7。

2.3 KGM骨架片的體外藥物釋放

按《中華人民共和國藥典》(2010年版)二部附錄XC項中的槳法操作，溫度37 ℃，介質(zhì)體積900mL，轉(zhuǎn)速50r·min-1，分別于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h取樣10mL(同時補(bǔ)加等量同溫的新鮮介質(zhì))，345nm波長條件下測定吸光度，計算骨架片的累積釋藥百分?jǐn)?shù)。

2.4 空白骨架片的溶脹性和溶蝕性測定

取空白骨架片，稱重(W片)，置于已稱重的沉降籃(W籃)中，采用“2.3KGM骨架片的體外藥物釋放”項下操作，分別于1、2、4、6、8、10h取出沉降籃，用濾紙吸干其表面溶液，稱重(W濕)，然后將其置于干燥箱，50 ℃烘干，稱重(W干)，分別按以下公式計算骨架片的溶脹百分?jǐn)?shù)和溶蝕百分?jǐn)?shù)[7]。

3 結(jié)果與討論

3.1 KGM骨架片的體外藥物釋放

采用兩種不同粒徑(分別為150目～180目和250目～300目)的KGM制得載藥KGM骨架片，按“2.3KGM骨架片的體外藥物釋放”項下操作，結(jié)果見圖1。

由圖1藥物釋放曲線可見，KGM粒徑減小，KGM骨架片的藥物釋放速度減慢；釋放介質(zhì)中乙醇影響骨架片藥物釋放，隨著乙醇濃度增加，兩種粒徑制得KGM骨架片的藥物釋放速度均有所加快；大粒徑KGM粉末制得骨架片的藥物釋放對介質(zhì)中乙醇濃度更為敏感，當(dāng)乙醇濃度達(dá)到體積分?jǐn)?shù)30%時，出現(xiàn)明顯“劑量傾缷”現(xiàn)象，釋藥3h左右，骨架片崩散，藥物基本釋放完全；小粒徑KGM粉末制得骨架片的藥物釋放，在所考察介質(zhì)的乙醇濃度范圍內(nèi)，無明顯“劑量傾缷”現(xiàn)象，劑量安全性高。

3.2 KGM骨架片體外藥物釋放數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型擬合

采用Peppas方程對KGM骨架片的體外藥物釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬和，得到釋藥指數(shù)參數(shù)，結(jié)果見表1[8]。

圖1 KGM骨架片的體外藥物釋放A：粒徑150目～180目；B：粒徑250目～300目

釋放介質(zhì)釋藥指數(shù)n值150目～180目 250目～300目純化水0.58040.689610%乙醇0.51430.613820%乙醇0.40510.489930%乙醇0.36400.4654

由表1數(shù)據(jù)可見，KGM骨架片中藥物釋放為非Fick擴(kuò)散，包括骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散兩種機(jī)制，并且隨KGM骨架材料粒徑減小，骨架溶蝕機(jī)制所占比重增加，這與小粒徑KGM粉末在釋放介質(zhì)中快速水化，有利于骨架片外層形成凝膠阻滯層，有效阻滯藥物擴(kuò)散釋放，藥物釋放慢有關(guān)，這與前面不同粒徑KGM粉末制得骨架片的體外藥物釋放結(jié)果相一致；隨介質(zhì)中乙醇濃度增加，藥物釋放機(jī)制中擴(kuò)散釋放所占比重增加，這與KGM不溶于乙醇，骨架片外層無法有效形成水化凝膠阻滯層有關(guān)。

3.3 KGM骨架片體外藥物釋放過程中溶脹性和溶蝕性測定

采用兩種不同粒徑(分別為150目～180目和250目～300目)的KGM制得空白KGM骨架片，按“2.4 空白骨架片溶脹性和溶蝕性測定”項下操作，結(jié)果見圖2和圖3。

圖2 KGM空白骨架片的溶脹性能A：粒徑150目～180目；B：粒徑250目～300目

圖3 KGM空白骨架片的溶蝕曲線A：粒徑150目～180目；B：粒徑250目～300目

由圖2中KGM骨架片溶脹性能測定結(jié)果可見，隨著釋放介質(zhì)中乙醇濃度增加，骨架片溶脹性降低，這與KGM不溶于乙醇有關(guān)；KGM粒徑減小，骨架片溶脹性能受介質(zhì)中乙醇濃度影響的程度降低；當(dāng)乙醇濃度增加至體積分?jǐn)?shù)30%時，在藥物釋放過程中，骨架片會出現(xiàn)骨架結(jié)構(gòu)溶散，KGM粒徑越大，溶散出現(xiàn)時間越早，大粒徑KGM制得骨架片在體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液中，溶脹性測定僅有1h和2h數(shù)據(jù)，釋放4h時，骨架片已溶散，無法測定溶脹性。

由圖3中KGM骨架片溶蝕性能測定結(jié)果可見，在藥物釋放過程中，骨架片不斷溶蝕，這與KGM為水溶性高分子材料，KGM水化形成的凝膠層受介質(zhì)流體剪切及其在介質(zhì)中緩慢溶解等作用有關(guān)；大粒徑KGM制得骨架片在30%乙醇溶液中，溶蝕顯著，4h內(nèi)即完全溶散，藥物釋放速度快，出現(xiàn)明顯的“劑量傾缷”現(xiàn)象，而小粒徑KGM制得骨架片則在相同釋放介質(zhì)中，可保持8h內(nèi)不溶散，藥物可緩慢釋放，由此可見，KGM粒徑減小，骨架片的溶蝕性能受介質(zhì)乙醇濃度影響程度降低，有利于消除乙醇對骨架片藥物釋放的影響。

4 結(jié)論

魔芋膠親水凝膠骨架片的體外藥物釋放受介質(zhì)中乙醇影響，隨著乙醇濃度增加，藥物釋放速度加快，其機(jī)制與乙醇影響魔芋膠材料水化形成凝膠阻滯層，同時影響骨架片的溶脹和溶蝕有關(guān)；降低魔芋膠骨架材料的粒徑，可減輕骨架片藥物釋放受介質(zhì)中乙醇的影響，消除“劑量傾缷”現(xiàn)象，提示在魔芋膠骨架片研制時，選擇小粒徑魔芋膠材料，有利于消除乙醇對魔芋膠骨架片藥物釋放的影響。

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