阮玉姝 曾凡軍 萬(wàn)曉蓉

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異鼠李素(Isorhamnetin)在肺癌中的研究進(jìn)展

阮玉姝 曾凡軍 萬(wàn)曉蓉

異鼠李素，又稱為3,5,7-三羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮，屬于黃酮類物質(zhì)的一種，主要來(lái)源是胡頹子科植物沙棘(Hippophae fhamnoides L)的果實(shí)，是源于銀杏的黃酮類的糖苷配基，也是槲皮素的直接代謝產(chǎn)物[1]。黃酮類是一組富含于種子，柑橘類水果，蔬菜，橄欖油，茶，紅酒等的化合物。許多的黃酮類物質(zhì)已經(jīng)用于癌癥的治療中[2]，黃酮類物質(zhì)的抗腫瘤特性和功效被越來(lái)越多的人肯定和研究。槲皮素是一種植物源的生物類黃酮，在體內(nèi)和體外表現(xiàn)出抗炎癥，抗氧化，抗癌功效等生物學(xué)功能[3]。最新研究發(fā)現(xiàn)：槲皮素的中間代謝產(chǎn)物異鼠李素在結(jié)腸癌細(xì)胞中表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤功效，相對(duì)于槲皮素來(lái)說(shuō)[4]。異鼠李素抗腫瘤的效果在很多不同類型的癌癥中都有研究，包括結(jié)腸直腸癌，皮膚癌，胃癌等[5-7]。據(jù)我們所知，異鼠李素在肺癌中還沒(méi)有被研究。因此，越來(lái)越多的研究開始關(guān)注異鼠李素在肺癌中的功效及相關(guān)作用機(jī)制。異鼠李素的結(jié)構(gòu)示意圖(見圖1)。

在世界范圍內(nèi)，肺癌是跟癌癥相關(guān)的死亡中最主要的原因，肺癌一般可劃分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌兩種，其中非小細(xì)胞癌占所有肺癌的85%左右[8]。非小細(xì)胞肺癌又可以分為鱗癌，腺癌及大細(xì)胞癌，其中鱗癌占主導(dǎo)地位，按解剖學(xué)部位又可以分為中央型肺癌和周圍型肺癌。截止目前，盡管肺癌有多種治療手段，包括化學(xué)療法，放射療法以及手術(shù)切除等，但是非小細(xì)胞肺癌僅有5年存活的小于20%[9]。因此，去研發(fā)治療非小細(xì)胞肺癌的新型有效的藥劑和方法是非常迫切的！

異鼠李素的功效

近年來(lái)，越來(lái)越多的自然產(chǎn)物廣泛用于預(yù)防癌癥的發(fā)生和發(fā)展中，其中源于植物的抗腫瘤藥物被高度重視。植物來(lái)源的化合物不僅對(duì)發(fā)現(xiàn)新藥有巨大潛力，還可為設(shè)計(jì)更理想的新藥提供獨(dú)特的更加新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)，后者更可以被用來(lái)創(chuàng)造新藥的化合物[10]。最新的相關(guān)研究表明：一些從可食用的物質(zhì)中分離出的活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)和體外都表現(xiàn)出抗炎癥的功效。舉例來(lái)說(shuō)，番茄紅素能抑制RAW 264.7細(xì)胞對(duì)脂多糖的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制是：通過(guò)抑制ERK/p38 MAP激酶和NF-KB途徑[11-12]。異鼠李素，一般能用于活血化瘀、止咳祛痰、消食化滯。銀杏提取物春蓼屬的東亞唐松草H，這種草本植物在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于治療風(fēng)濕，出血和癌癥[6-7]，而異鼠李素是這種草藥植物的活性成分，表現(xiàn)出：抑制幾種不同種類的癌癥，包括胃癌，血癌，食道癌，皮膚癌。最新的研究發(fā)現(xiàn)：異鼠李素通過(guò)調(diào)節(jié)AKT和MEK信號(hào)通路，在乳腺癌中也有抗腫瘤的效果[13]。

圖1 from Inhibitory Effects of Isorhamnetin on the Invasion of Human Breast Carcinoma Cells by Downregulating the Expression and Activity of Matrix Metalloproteinase-2/9

早期的研究表明：異鼠李素有抑制炎癥反應(yīng)的功效在多種不同的模型中，例如，炎癥性腸病模型及爪腫脹模型等。能誘導(dǎo)這些模型的分子機(jī)理是：通過(guò)抑制NF-KB激活的不同發(fā)病機(jī)理。同時(shí)發(fā)現(xiàn)：異鼠李素通過(guò)MAPK 和 NF-KB 的信號(hào)通路對(duì)LPS誘發(fā)的急性肺損傷起保護(hù)性的作用[14-15]。

這幾年對(duì)異鼠李素的研究越來(lái)越廣泛和深入，發(fā)現(xiàn)其有較好的抗心肌等的缺血，缺氧，緩解心絞痛，抗心律失常，抗氧自由基，降低血清膽固醇等多種心血管效應(yīng)。隨著自然科學(xué)的發(fā)展，眾多研究發(fā)現(xiàn)：異鼠李素在多種不同種類的腫瘤都有很好的抑制效果。在許多癌癥中的抗炎和抑制生長(zhǎng)的特性已經(jīng)被關(guān)注，包括皮膚，胃癌等，更有甚者異鼠李素在結(jié)腸癌中起的化學(xué)保護(hù)的作用，其相關(guān)的具體分子機(jī)制有待于進(jìn)一步的探究。同時(shí)異鼠李亭下調(diào)一些參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，如，COX2, PGE2, TNF-α 和NF-κB[16-17]。在心血管疾病中異鼠李素也有預(yù)防和治療效果。異鼠李素能保護(hù)源于低氧對(duì)上皮細(xì)胞的損傷，降低血壓以及缺血對(duì)心室肌細(xì)胞的損傷，保護(hù)人角質(zhì)細(xì)胞免受紫外線的損傷，在體內(nèi)和體外保護(hù)阿霉素誘導(dǎo)的心臟中毒同時(shí)，H2O2引起的H9c2心肌細(xì)胞的氧損傷也能被異鼠李素所阻止。尤其，異鼠李素在腫瘤中的功效備受重視，發(fā)現(xiàn)異鼠李素在許多腫瘤細(xì)胞系中是一個(gè)自然強(qiáng)有力的抗癌藥物[18-20]。

異鼠李素在肺癌中的作用及相關(guān)的分子機(jī)制

抗腫瘤藥物的生物機(jī)制包括抑制增殖，阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)的周期，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路[21]。異鼠李素是從黃酮類物質(zhì)中分離出來(lái)的一種自然單體，有研究發(fā)現(xiàn)：異鼠李素能抑制肺癌細(xì)胞的增殖活性，在體內(nèi)有抗腫瘤的效果。在體外用異鼠李素處理肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)基因Bcl-2 和 PCNA的表達(dá)明顯下調(diào)，但Bax 和caspase-3的表達(dá)增加，因而導(dǎo)致Bcl-2/Bax的比例改變，P53的表達(dá)水平有少量減少，綜上所述：異鼠李素抗癌的作用是通過(guò)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的，其中可能改變了凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，如下調(diào)Bcl-2的表達(dá)及通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員蛋白來(lái)改變Bcl-2/Bax的比例，同時(shí)發(fā)現(xiàn)異鼠李素誘導(dǎo)的凋亡是依賴于線粒體的[22]。這些結(jié)果說(shuō)明：異鼠李素通過(guò)誘導(dǎo)依賴于線粒體的細(xì)胞凋亡具有抗癌的功效，但更詳細(xì)的分子機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[23]。

異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑和順羧酸鉑在肺癌中的研究

隨著治療非小細(xì)胞肺癌新型抗腫瘤藥物的不斷發(fā)現(xiàn)，提高肺癌治療和預(yù)后的療效是非常必要的，為此，人們開始考慮異鼠李素聯(lián)合其他藥物一起用于腫瘤的治療，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑及順羧酸鉑處理A549細(xì)胞，觀察到會(huì)顯著抑制細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)活性[24]。近年來(lái)，許多植物化學(xué)物質(zhì)被報(bào)導(dǎo)通過(guò)干擾細(xì)胞周期來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[21-25]。逃逸細(xì)胞周期停滯是腫瘤發(fā)展中普遍觀察到的現(xiàn)象，細(xì)胞周期由很多個(gè)檢驗(yàn)點(diǎn)組成，扮演著一個(gè)監(jiān)督機(jī)制。在細(xì)胞脅迫或DNA損傷時(shí)，這些機(jī)制也誘導(dǎo)細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞周期的停滯，激活修復(fù)系統(tǒng)或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。檢驗(yàn)點(diǎn)G1/S 和G2/M的轉(zhuǎn)變是細(xì)胞周期中主要的調(diào)節(jié)開關(guān)[26-27]。用異鼠李素或異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑及順羧酸鉑處理，G2/M期的細(xì)胞數(shù)在總細(xì)胞中的比例大大增加，因此可以說(shuō)，這些混合物誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂障礙，引起細(xì)胞周期中G2/M期的停滯。在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡也是通過(guò)很多各種各樣的自然植物化學(xué)物質(zhì)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的一個(gè)強(qiáng)有力的機(jī)制，用異鼠李素和順氯氨鉑及順羧酸鉑聯(lián)合處理相對(duì)于對(duì)照來(lái)說(shuō)，能很明顯的誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，表現(xiàn)為：質(zhì)膜出泡，染色質(zhì)皺縮等細(xì)胞凋亡的典型特點(diǎn)。

高侵略性腫瘤的特點(diǎn)是到正常組織的遷移能力增強(qiáng)，在轉(zhuǎn)移瘤中侵略性的癌細(xì)胞進(jìn)入周圍組織和血管是初始步驟，這包括癌細(xì)胞趨化性的遷移，這個(gè)過(guò)程被細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)來(lái)監(jiān)管。抑制癌細(xì)胞的遷移在防止癌癥轉(zhuǎn)移中是一個(gè)極為有效的方法。通過(guò)限制初級(jí)腫瘤容易管理的形狀，使手術(shù)切除有更大的可行性。在轉(zhuǎn)移的初期，癌細(xì)胞滲透到周圍組織和血管，并且是一個(gè)有效的限制步驟，因此，抑制細(xì)胞遷移是一個(gè)非常有前景的治療方法在腫瘤轉(zhuǎn)移的治療中[28]。用異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑及順羧酸鉑處理肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)：用異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑及順羧酸鉑處理相對(duì)于各自單獨(dú)處理來(lái)說(shuō)在肺癌細(xì)胞的遷移中有更好的抑制效果。綜上所述，異鼠李素聯(lián)合順氯氨鉑及順羧酸鉑處理肺癌細(xì)胞能顯著減弱細(xì)胞的生長(zhǎng)活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期，抑制癌細(xì)胞遷移以及誘導(dǎo)有線粒體和半胱天冬酶參與的細(xì)胞凋亡，異鼠李素和它的聯(lián)合物各自誘導(dǎo)細(xì)胞早期和晚期的凋亡。用異鼠李素，順氯氨鉑，順羧酸鉑及它們的聯(lián)合物誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡，表現(xiàn)為誘導(dǎo)caspase 3 和 9，也會(huì)使線粒體的膜電位喪失，總的來(lái)說(shuō)，異鼠李素及它和順氯氨鉑，順羧酸鉑的聯(lián)合物有很強(qiáng)的抗癌活性，是一個(gè)非常有潛力的肺癌化學(xué)治療藥物[29]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.047

443003 湖北 宜昌，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院.宜昌市中心人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

曾凡軍，Email：ruanyumei2003@163.com

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