姜開芹，劉志何，白 晶，劉春水，白 鷗

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心血液科，吉林 長(zhǎng)春130021)

骨髓增生異常綜合征克隆性7號(hào)染色體異常的發(fā)生及臨床分析

姜開芹，劉志何，白 晶，劉春水，白 鷗*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心血液科，吉林 長(zhǎng)春130021)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性疾病，起源于造血干細(xì)胞，以病態(tài)造血、高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，表現(xiàn)為難治性一系或多系細(xì)胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發(fā)病，約80%患者大于60歲[1，2]。目前國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)將復(fù)雜核型(≥3個(gè))和7號(hào)染色體異常歸為不良預(yù)后核型，但在生存預(yù)后方面未對(duì)-7和7q-患者進(jìn)行明確界定和區(qū)別[3]。本研究旨在探討伴7q-和-7染色體異常的 MDS患者在臨床預(yù)后方面是否存在差異性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2012年1月至2015年12月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心且行FISH檢測(cè)的 133 例原發(fā)性MDS患者，其中男性 86 例，女性 47例，中位年齡 48歲(18-82)。所有病例均經(jīng)外周血血細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞分類、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢及特殊酶標(biāo)染色和染色體檢查確診。按WHO(2008年)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，其中難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常(RCUD)9例，難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RARS)5例，難治性貧血伴有多系發(fā)育異常(RCMD)44例，難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多-1(RAEB-1)25例,難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多-2(RAEB-2)36例，MDS不能分類(MDS-u)11例，骨髓增生異常增生綜合征/骨髓增殖性疾病3例。

1.2 方法

應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)對(duì)133例原發(fā)性MDS患者進(jìn)行染色體核型檢測(cè)，特異性DNA探針(D7S486)購(gòu)自北京金蓓嘉生物技術(shù)公司。

1.3 判讀標(biāo)準(zhǔn)

本院腫瘤中心FISH檢測(cè)室檢測(cè)MDS 7q-和-7染色體異常的閾值分別為2.7%和0.9%(閾值=平均值+3×標(biāo)準(zhǔn)差)。每例標(biāo)本計(jì)數(shù)500個(gè)間期細(xì)胞，若陽(yáng)性細(xì)胞比例大于閾值，則判讀為陽(yáng)性，正常細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果為2紅2綠(2R2G)(圖 1)，7q-陽(yáng)性細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果為1紅2綠(1R2G)(圖2)，-7陽(yáng)性細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果為2紅1綠(2R1G)(圖3)。

圖1 正常細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果

圖2 7q-陽(yáng)性細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果

圖3 -7陽(yáng)性細(xì)胞FISH檢測(cè)結(jié)果

1.4 總生存

總生存(Overall survival;OS)定義為從明確診斷起至死亡時(shí)間或隨訪截止時(shí)間；設(shè)定P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

133例原發(fā)性MDS患者，26例伴有7號(hào)染色體異常，發(fā)生率為19.5%，依據(jù)是否伴有其他染色體核型異常，將伴有7號(hào)染色體異常的患者分為4組，即單純-7組6例；單純7q-組10例；-7伴其他染色體異常組6例；7q-伴其他染色體異常組4例。

我們進(jìn)一步探討了不同染色體異常組MDS患者的血常規(guī)及骨髓原始細(xì)胞比例情況。結(jié)果提示，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)方面，單獨(dú)-7組MDS患者的白細(xì)胞平均數(shù)最低，為1.6×109/L，但各組之間在白細(xì)胞計(jì)數(shù)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在貧血方面，伴7號(hào)染色體異常的大部分MDS患者存在輕中度貧血，其中伴7號(hào)染色體異常的所有MDS患者，血紅蛋白平均為71.7 g/L，各組之間在貧血方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在血小板計(jì)數(shù)方面，單純-7組MDS患者血小板計(jì)數(shù)最低，為22.0×109/L，與其他各組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在骨髓原始細(xì)胞比例方面，各組MDS患者的骨髓原始細(xì)胞比例大約為3%-4%(表1)。

表1 伴不同染色體異?；颊哐Ｒ?guī)及骨髓原始細(xì)胞比例分布情況

A組為單純-7組，B組為單純7q-組，C組為-7伴其他染色體異常組，D組為7q-伴其他染色體異常組

26例伴7號(hào)染色體異常的MDS患者，全部有效隨訪，其中死亡24例，存活2例，其中1例為7q-伴其他染色體異?；颊撸?例為-7伴其他染色體異?；颊撸虼婊畹膬衫颊唠S訪時(shí)間均<12個(gè)月，所以，在分析生存期時(shí)，未將2例患者計(jì)算在內(nèi)。單純-7組中位OS 10.5個(gè)月，單純7q-組中位OS 8.0個(gè)月，-7伴其他染色體異常組中位OS 8.0個(gè)月，7q-伴其他染色體異常組中位OS 3.5個(gè)月。在中位OS方面，各組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

骨髓增生異常綜合征是造血干細(xì)胞克隆性疾病，大約26%-56%的患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常[3-7]，其細(xì)胞遺傳學(xué)異常主要涉及5、7、8、20及Y染色體，目前IPSS分期系統(tǒng)將復(fù)雜核型(≥3個(gè))和7號(hào)染色體異常歸為預(yù)后不良核型。國(guó)內(nèi)胡曉梅等[8]對(duì)70例原發(fā)性MDS患者進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，其7號(hào)染色體異常占11.4%(8/70)；申詠梅[9]等對(duì)46例MDS患者進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，其7號(hào)染色體異常占19.6%(9/46)；國(guó)外Haase D[10]等對(duì)2124例原發(fā)性MDS患者進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)大約20%的MDS患者存在7號(hào)染色體的異常。本研究對(duì)133例原發(fā)性MDS患者進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，其7號(hào)染色體異常(-7/7q-)占19.5%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致。

Tang G[11]等對(duì)1029例原發(fā)性MDS患者進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，同時(shí)分析了不同核型與OS的關(guān)系，其中伴單純7q-核型的MDS患者中位OS為26個(gè)月，而伴單純-7核型的MDS患者中位OS為8.5個(gè)月，兩組患者在中位OS上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);Iris Cordoba[12]等分析了133例伴7號(hào)染色體異常的原發(fā)性MDS患者與中位OS的關(guān)系，其中伴單純7q-核型的MDS患者中位OS為40.8個(gè)月，而伴單純-7核型的MDS患者中位OS為16個(gè)月，兩組患者中位OS進(jìn)行對(duì)比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.011)；Julie Schanz[13]等分析了2902例MDS患者的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與生存預(yù)后的關(guān)系后，提議建立新的MDS預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并將伴單純7q-染色體異常的MDS患者歸為中危組，其中位OS為26.0個(gè)月，將伴單純-7染色體異常的MDS患者歸為高危組，其中位OS為15.8個(gè)月，兩組患者中位OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

Haase D[10]等分析了2124例原發(fā)性MDS患者的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與生存預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)伴單純7q-染色體異常組中位OS(19個(gè)月)優(yōu)于伴單純-7染色體異常組(14個(gè)月)，雖然伴單純7q-染色體異常組中位OS較伴單純-7染色體異常組延長(zhǎng)5個(gè)月，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，故Haase D等仍贊同將-7和7q-歸為預(yù)后不良組；Marilyn L[13]等分析了63例MDS患者的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與生存預(yù)后的關(guān)系，截至隨訪時(shí)間，58例有效隨訪，其中死亡33例，存活25例，伴7q-染色體異常組與伴-7染色體異常組5年總生存率分別為32.0%和23.6%，兩組在5年總生存率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.94)；Edward P[14]等報(bào)道了58例原發(fā)性MDS患者染色體異常與生存預(yù)后的關(guān)系，其中伴單純der(1；7)染色體異常組13例，伴單純7q-染色體異常組15例，伴單純-7染色體異常組30例，三組在總生存和無(wú)白血病生存時(shí)間上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.57和P=0.81)。

本研究分析了133例原發(fā)性MDS患者細(xì)胞遺傳學(xué)與生存預(yù)后的關(guān)系，其中伴單純7q-染色體異常組中位OS為10.5個(gè)月，伴單純-7染色體異常組中位OS為8.0個(gè)月，兩組在中位OS上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但因本研究病例數(shù)較少，對(duì)于伴單純7q-染色體異常的MDS患者和伴單純-7染色體異常的MDS患者是否在OS方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，還需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

[1]Vardiman JW,Harris NL,Brunning RD.The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms[J].Blood,2002,100(7):2292.

[2]Vardiman JW,Thiele J,Arber DA,et al.The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:rationale and important changes[J].Blood,2009,114(5):937.

[3]Greenberg P,Cox C,LeBeau MM,et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J].Blood,1997,89(6):2079.

[4]Morel P,Hebbar M,Lai JL,et al.Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system:a report on 408 cases[J].Leukemia,1993,7(9):1315.

[5]Sole F,Luno E,Sanzo C,et al.Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes[J].haematologica,2005,90(9):1168.

[6]Belli CB,Bengió R,Aranguren PN,et al.Partial and total monosomalkaryotypes in myelodysplastic syndromes:Comparative prognostic relevance among 421 patients[J].American journal of hematology,2011,86(7):540.

[7]Irons RD,Wang X,Gross SA,et al.Prevalence of MDS subtypes in Shanghai,China:a comparison of the World Health Organization and French American British classifications[J].Leukemia research,2006,30(7):769.

[8]胡曉梅,王洪志,毛 翠,等.骨髓增生異常綜合征克隆性 8 號(hào)染色體三體和 7 號(hào)染色體缺失的發(fā)生及其臨床意義[J].臨床血液學(xué)雜志,2006,19(6):340.

[9]申詠梅,薛永權(quán).骨髓增生異常綜合征的—7/7q—染色體異常的檢測(cè)[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2001,18(4):255.

[10]Haase D,Germing U,Schanz J,et al.New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes:evidence from a core dataset of 2124 patients[J].Blood,2007,110(13):4385.

[11]Pozdnyakova O,Miron PM,Tang G,et al.Cytogenetic abnormalities in a series of 1029 patients with primary myelodysplastic syndromes[J].Cancer,2008,113(12):3331.

[12]Cordoba I,González‐Porras JR,Nomdedeu B,et al.Better prognosis for patients with del (7q) than for patients with monosomy 7 in myelodysplastic syndrome[J].Cancer,2012,118(1):127.

[13]Schanz J,Tüchler H,Solé F,et al.New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge[J].J Clin Oncol,2012,30(8):820.

[14]Hussain FTN,Nguyen EP,Raza S,et al.Sole abnormalities of chromosome 7 in myeloid malignancies:spectrum,histopathologic correlates,and prognostic implications[J].American journal of hematology,2012,87(7):684.

1007-4287(2017)01-0107-03

2016-05-09)

*通訊作者