楊 簡，陳星華，丁國華

·新進展·

維持性血液透析高血壓及其治療進展

楊 簡，陳星華，丁國華*

高血壓是維持性血液透析(MHD)常見并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生存質(zhì)量和長期生存率。MHD高血壓的發(fā)生可能與容量負荷增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活化等有關(guān)，維持理想干體質(zhì)量與合理應用降壓藥為現(xiàn)階段主要治療策略。近年來，研究人員對MHD高血壓提出了新的治療方案。本文就MHD高血壓的臨床特征、發(fā)病機制、治療進展進行綜述，以期為MHD高血壓的診治提供參考。

高血壓；血液透析濾過；發(fā)病機制；治療

楊簡，陳星華，丁國華.維持性血液透析高血壓及其治療進展[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(6)：755-758.[www.chinagp.net]

YANG J,CHEN X H,DING G H.Hypertension in maintenance hemodialysis patients and advances in its treatment[J].Chinese General Practice，2017，20(6)：755-758.

隨著維持性血液透析(MHD)患者人數(shù)的增多，其常見并發(fā)癥MHD高血壓越來越受到重視[1]。MHD高血壓嚴重影響患者的生活質(zhì)量和長期存活率，導致患者心血管疾病死亡風險顯著增加[2]，因此，對MHD高血壓患者進行合理的降壓治療十分必要。

1 MHD高血壓的定義及臨床特征

MHD高血壓包括透析間期高血壓和透析中高血壓[3]。透析間期高血壓是指在透析充分的狀態(tài)下，患者血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；透析中高血壓是指透析過程中或剛結(jié)束時平均動脈壓較前升高至少15 mm Hg[3]。

高血壓與慢性腎臟病的發(fā)展關(guān)系密切[1]。流行病學調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)，70%～90%的MHD患者伴有高血壓[4]。高血壓不僅加劇慢性腎臟病的進展，還增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[5]。相對于普通人群，MHD高血壓患者具有血壓晝夜變化節(jié)律消失、收縮壓升高更明顯、高血壓難以控制以及在透析過程中可能出現(xiàn)低血壓等特點。對于慢性腎衰竭MHD患者，由于腎小球濾過功能部分或完全喪失、腎臟病變引起腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活以及透析過程中血流動力學紊亂等因素，發(fā)生MHD高血壓的概率較普通人群明顯增加[6]。

2 MHD高血壓的發(fā)病機制

2.1 容量負荷增加 絕大部分MHD患者的腎小球功能部分或完全喪失，若水鈉攝入過多或透析不充分，則體內(nèi)水鈉失衡，致使容量負荷增加，心排血量增多，外周血管阻力增高，最終導致血壓升高[7]。研究表明，透析間期體質(zhì)量每增加1%，透析前收縮壓就增加1 mm Hg，并且透析前后收縮壓變化也增加1.08 mm Hg[8]。透析間期體質(zhì)量增加與心臟損害、充血性心力衰竭、主動脈瘤和卒中等終點事件密切相關(guān)[9]。

2.2 RAS激活 MHD患者腎臟缺血和腎功能減退會激活RAS，刺激腎素、血管緊張素Ⅱ分泌增加，增多的血管緊張素Ⅱ一方面引起血管平滑肌收縮，另一方面刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，導致血管阻力增加，血壓升高。此外，研究發(fā)現(xiàn)，50%的醛固酮是由血管緊張素Ⅱ刺激腎上腺分泌的，醛固酮的分泌增加促進腎小管對鈉的重吸收，進而出現(xiàn)水鈉潴留和高血壓[10]。

2.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)活化 慢性腎衰竭患者常有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。腎臟局部缺血激活了腎臟傳入神經(jīng)，導致非對稱性二甲基精氨酸和血管緊張素Ⅱ等血管收縮劑分泌增加，引起血液透析患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活化，血管順應性降低，血壓升高[11]。

2.4 血管內(nèi)皮細胞功能障礙 血管內(nèi)皮細胞可分泌一氧化氮、內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)。一氧化氮作用于血管平滑肌使血管舒張；內(nèi)皮素1(ET-1)是縮血管物質(zhì)，可引起血管收縮和血管纖維化[10]。故血管內(nèi)皮細胞在調(diào)節(jié)血管舒張及全身血管抵抗中具有重要作用。ET-1同樣能導致血壓升高，研究表明，MHD高血壓患者的ET-1水平較血壓正常的MHD患者高[11]。

2.5 促紅細胞生成素(EPO)的使用 MHD患者大多患有腎性貧血，需注射重組人促紅細胞生成素以提高血紅蛋白水平，減輕貧血癥狀。EPO在改善貧血的同時可能會引起血管收縮、血漿黏稠度增加、外周血管抵抗以及血管內(nèi)皮細胞功能紊亂等，這些因素均可導致血壓升高[7]。

2.6 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是導致血液透析患者血壓升高的又一原因。血液透析患者常并發(fā)甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加，增多的PTH引起細胞內(nèi)鈣離子水平升高，血管平滑肌收縮，導致血壓升高[10]。

2.7 血液透析對藥物的清除作用 血液凈化會從藥物清除途徑、藥物分布容積、蛋白結(jié)合率等方面影響藥動學，透析膜/濾膜的性質(zhì)和藥物的分子量及電荷也會影響血液透析對藥物的清除[12]。血液透析患者在服用降壓藥控制高血壓的過程中，降壓藥是否被血液透析清除也是選擇降壓藥時需要考慮的因素之一，表1為血液透析對降壓藥的清除[13]。

3 MHD高血壓治療進展

目前國內(nèi)外眾多指南均明確推薦了MHD患者的目標血壓值[3]。2010版中國《血液凈化標準操作規(guī)程》推薦，對于血壓和容量狀態(tài)控制較好的患者，如果透析間期體質(zhì)量增長不超過干體質(zhì)量的5%，建議透析前血壓低于140/90 mm Hg，透析后血壓低于130/80 mm Hg[12]。研究表明，血壓與MHD患者病死率之間存在一種U形曲線關(guān)系，即血壓過高(收縮壓>180 mm Hg)或過低(收縮壓<100 mm Hg)均影響MHD患者的長期存活率[14]。因此，控制MHD患者血壓，對于降低其心血管疾病死亡風險、改善生活質(zhì)量、增加長期存活率具有重要意義?？刂蒲和肝龌颊哐獕旱闹饕绞綖榫S持干體質(zhì)量、合理使用降壓藥、調(diào)整血液透析方案、腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)[4]。

3.1 維持干體質(zhì)量 容量負荷增加是導致MHD患者發(fā)生高血壓最為重要的因素之一，透析過程中適當控制體質(zhì)量和血容量可明顯降低患者血壓，因此，對于同時伴有容量依賴性高血壓的MHD患者，干體質(zhì)量的正確評估及維持顯得尤為重要[15]。Tassin透析中心對干體質(zhì)量和高血壓之間的關(guān)系進行研究，結(jié)果顯示，在MHD的初始階段，約90%的患者需服用降壓藥控制血壓，而當透析第2個月結(jié)束患者已實現(xiàn)干體質(zhì)量時，只有5%以下的患者還在繼續(xù)服用降壓藥；隨著透析時間的延長，患者營養(yǎng)狀況改善，干體質(zhì)量逐漸上升，但是血壓仍在繼續(xù)下降，這種血壓變化較干體質(zhì)量變化有所延遲的現(xiàn)象被稱為“滯后現(xiàn)象”[15]。該研究還表明，90%～95%的MHD患者在維持干體質(zhì)量的基礎(chǔ)上，不需借助降壓藥便可維持血壓在參考范圍[15]。由此可見，長期穩(wěn)定的干體質(zhì)量是降低MHD患者血壓的基礎(chǔ)。

3.2 合理使用降壓藥 當MHD高血壓患者不能通過限制水鈉攝入、長期穩(wěn)定維持干體質(zhì)量等方式控制血壓時，常需服用降壓藥。常用的降壓藥種類包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、鈣離子通道阻滯劑(CCB)、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)降壓藥及血管擴張劑等。由于MHD高血壓患者自身血流動力學和病理、生理學存在異常，故應在充分透析和控制體質(zhì)量的基礎(chǔ)上盡量選擇不被血液透析清除的降壓藥，避免經(jīng)常調(diào)整降壓藥劑量和種類。必要時，可在透析過程中使用靜脈降壓藥。

ACEI/ARB是MHD患者常用的降壓藥，可通過阻斷RAS擴張外周血管，降低外周阻力，繼而降低血壓，其在慢性腎臟病中的應用證據(jù)較多，常作為一線治療藥物；而β-受體阻滯劑通過阻斷兒茶酚胺與β受體的結(jié)合，發(fā)揮外周血管舒張作用，其循證證據(jù)相對較少[16]。因此，HDPAL研究進行了隨機

表1 血液透析對降壓藥的清除[13]

注：ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻滯劑，CCB=鈣離子通道阻滯劑

對照試驗比較兩類藥物(阿替洛爾、賴諾普利)對血液透析高血壓患者硬終點的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12個月后阿替洛爾組患者收縮壓平均下降21.4 mm Hg、舒張壓平均下降12.6 mm Hg，賴諾普利組患者收縮壓平均下降17.9 mm Hg、舒張壓平均下降9.6 mm Hg，兩組患者血壓下降差異無統(tǒng)計學意義；阿替洛爾組患者在治療過程中因充血性心力衰竭、心肌梗死、卒中和心血管疾病死亡事件住院的概率較賴諾普利組低(P<0.05)；但是，該試驗為開放-標記試驗，存在未設置安慰劑對照組、受試者主要為黑人等限制，故結(jié)論能否推廣還有待進一步研究[16]。KURIYAMA等[17]設計了一組隨機多中心對照試驗觀察腎素抑制劑阿利吉侖的降壓作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖可抑制RAS并減少心房鈉尿肽的產(chǎn)生，監(jiān)測24 h動態(tài)血壓，阿利吉侖組收縮壓平均下降值為4 mm Hg，氨氯地平組收縮壓平均下降值為10 mm Hg，認為CCB類藥物氨氯地平對患有頑固性高血壓的MHD患者降壓效果更為顯著，而阿利吉侖能否改善MHD患者的心血管疾病預后尚不確定。

3.3 調(diào)整血液透析方案 血液透析是終末期腎衰竭患者最常用的治療手段。透析模式、透析頻率、時長以及透析液組成均會影響患者透析效果。傳統(tǒng)透析方式(透析3次/周，不超過4 h/次)常會導致細胞外液量和血漿電解質(zhì)的大幅度波動，增加透析頻率(透析>3次/周，2～8 h/次)或延長每次透析時間(透析3次/周，>4 h/次)有利于更好地控制患者細胞外液量和血壓，降低左心室質(zhì)量指數(shù)，改善心血管疾病預后[18]。Tassin透析中心將部分MHD患者的血液透析方案由透析3次/周，5 h/次轉(zhuǎn)為透析3次/周，8 h/次，3個月后，患者平均動脈壓從118 mm Hg降至92 mm Hg，且服用降壓藥的患者數(shù)量自64例降至1例[19]。同樣，將普通血液透析方案調(diào)整為每日夜間透析(透析8～10 h/夜，6～7次/周)后，患者的血壓、平均動脈壓均得到改善，服用的降壓藥也相對減少[20]。除了調(diào)整血液透析頻率和時長外，國內(nèi)有學者提出負鈉梯度血液透析能夠通過降低容量負荷達到降低血壓的目的，但其效果還需要進一步臨床研究[21]。

3.4 腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù) MHD患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)極度活躍，過度活化的交感神經(jīng)系統(tǒng)易導致血壓升高，并與左心室肥厚、心力衰竭、心律失常、動脈粥樣硬化等關(guān)系密切[22]。腎臟的交感神經(jīng)主要分布在腎動脈壁的漿膜面內(nèi)，且90%以上的腎臟交感神經(jīng)距腎動脈管腔不足2 mm，而射頻消融的深度可達9.5 mm[23]，故行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)降低血壓的方案是可行的。國外學者進行了Symplicit HTN-1、HTN-2、HTN-3研究來評估腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)降低難治性高血壓的臨床效果：在HTN-1、HTN-2研究中，分別對45、106例難治性高血壓患者行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)，結(jié)果顯示，其降壓效果穩(wěn)定且安全性良好；而在納入了535例難治性高血壓患者的HTN-3研究中，手術(shù)組與假手術(shù)組降壓效果并無統(tǒng)計學差異[24-25]。為了探討腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)對血液透析高血壓患者的降壓效果，國外一項研究選取了12例血液透析高血壓患者〔血壓平均值為(166±16)mm Hg〕，其中9例患者順利完成腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)，3例因腎動脈萎縮未行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)；在術(shù)后的3、6、12個月，手術(shù)組患者收縮壓分別降至(148±11)、(150±14)、(138±17)mm Hg，而另外3例未行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)患者的血壓未見明顯改變[26]。該研究表明對血液透析高血壓患者，行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)有助于血壓的降低，但結(jié)合HTN-3研究，該手術(shù)能否在臨床推廣應用還需進行更深入的研究分析。

除上述治療方法外，國內(nèi)外研究人員也對MHD高血壓患者的其他治療手段進行了探討，如雙側(cè)腎臟切除術(shù)[27]、髂動靜脈吻合術(shù)[28]、經(jīng)皮腎動脈支架植入術(shù)[29]等，這些治療方案在研究中均有一定的降壓效果，但是否能作為常規(guī)降壓手段應用于臨床則需要更大樣本的試驗及安全性等方面的評估。

4 小結(jié)及展望

高血壓是MHD患者常見的并發(fā)癥，MHD高血壓嚴重影響患者的生活質(zhì)量和長期存活率，顯著增加患者心血管疾病死亡風險。MHD高血壓患者是一類特殊的高血壓群體，在發(fā)病機制和治療上有其特殊性，需注意長期穩(wěn)定干體質(zhì)量的維持、降壓藥的規(guī)律服用、血液透析方案的適當調(diào)整等，部分難治性MHD高血壓患者可考慮行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)、雙腎切除術(shù)、髂動靜脈吻合術(shù)以及經(jīng)皮腎動脈支架植入術(shù)等，這些治療方法在研究中均取得了一定成效[23-29]，但其在臨床的安全性和可行性仍需進一步研究。今后，在以維持理想干體質(zhì)量與合理應用降壓藥為主要治療策略的同時，多開展大樣本、多中心的臨床試驗將有助于準確評估各治療方法和尋求更為安全有效的降壓措施。

作者貢獻：楊簡負責文章的構(gòu)思與設計、文獻/資料收集整理、成文并對文章負責；陳星華負責文獻/資料的收集整理、文章的修訂；丁國華負責文章的質(zhì)量控制及校審。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Hypertension in Maintenance Hemodialysis Patients and Advances in Its Treatment

YANGJian,CHENXing-hua,DINGGuo-hua*

DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Hypertension is one of the most common complications in maintenance hemodialysis(MHD),which seriously affected the quality of life and long-term survival rate of patients.The probable mechanism of MHD-associated hypertension includes extracellular fluid volume expansion,renin-angiotensin system activation,sympathetic nervous system activity,and so on.Maintaining ideal dry weight and properly using antihypertension drugs are the mainly therapies for MHD-associated hypertension at present.In recent years,some new therapies have been proposed to treat the MHD-associated hypertension patients.This review summarized the clinical features,pathogenesis and therapies of MHD-associated hypertension,hoping to provide references for its diagnosis and treatment.

Hypertension;Hemodiafiltration;Mechanism;Therapy

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.025

2016-10-29；

2016-12-26)

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：丁國華，主任醫(yī)師；E-mail：ghxding@gmail.com

*Correspondingauthor:DINGGuo-hua,Chiefphysician;E-mail:ghxding@gmail.com