鄭鳳偉+邱明山+陳進春

【摘 要】 貧血是類風濕關(guān)節(jié)炎最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一。目前認為，在病情活動期，T細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、干擾素、白細胞介素等細胞因子參與關(guān)節(jié)破壞時，干擾了造血過程，包括直接抑制骨髓對貧血的代償，抑制促紅細胞生成素的生成，干擾鐵代謝，縮短紅細胞壽命。中醫(yī)學認為，痹證遷延不愈，正氣漸虛，風寒濕熱痰瘀痹阻于筋脈，亦影響氣血運行，加之久服藥物，耗傷精氣，更加重氣血虧虛。本病以正虛邪實，虛實夾雜為病機特點，治宜補中兼散，寓散于補。隨著研究的進展，中西醫(yī)結(jié)合將成為主要的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕；貧血；痹證；中西醫(yī)；綜述

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一，我國RA的患病率為0.32%～0.36%，目前至少有400萬患者。貧血是最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，其發(fā)病率約30%～70%[1]。

RA確診后1年內(nèi)合并貧血的概率高達5%[2]。貧血不僅會加重患者的關(guān)節(jié)破壞及全身癥狀，還是判斷病情預后的獨立參考因素[3]。及時糾正貧血，不僅可提高抗風濕藥物的效果，縮短住院患者的治療天數(shù)，還能增加患者的肌肉力量，改善患者的生活質(zhì)量及預后[4]。因此，深入了解RA貧血的發(fā)病機制及尋找有效的治療方案具有重要意義。

1 RA貧血的常見類型

1.1 慢性病貧血（ACD） RA貧血最常見的類型為ACD，占60%～80%[5]，常為正細胞正色素性貧血，貧血程度與病情活動相關(guān)，其特點為血清鐵（SI）及總鐵結(jié)合力（TIBC）低于正常，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蛏缘?，血清鐵蛋白（SF）增高；骨髓鐵染色顯示鐵粒幼細胞減少，幼紅細胞內(nèi)鐵顆粒減少，巨噬細胞內(nèi)鐵顆粒增多。

1.2 缺鐵性貧血（IDA） 發(fā)生率僅次于ACD，為小細胞低色素貧血。其臨床特點為SI、SF及TS均降低，TIBC升高，骨髓內(nèi)鐵減少。實驗室指標中SF < 12～20 μg·L-1可診斷貯鐵缺乏，若同時存在全血紅細胞游離原卟啉（FEP） > 1.78 μmol·L-1，F(xiàn)EP/Hb > 4.5 μg·g-1，TS < 0.15中的2項，即可診斷為IDA。其發(fā)病機制常與鐵的攝入不足、吸收障礙及慢性失血相關(guān)。

1.3 治療相關(guān)性貧血 長期應用藥物會引發(fā)不同類型的貧血。①非甾體抗炎藥可導致胃腸粘膜潰瘍出血，長期慢性失血會引發(fā)貧血。②糖皮質(zhì)激素不合理使用引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，幾乎均有貧血，常因脫水而被掩蓋，激素替代治療后，血紅蛋白先因血漿容量擴充下降，后逐步上升。③改善病情抗風濕藥及生物制劑可引起患者的骨髓造血功能抑制或腎功能下降而引起貧血[6]。王銀山等[7]發(fā)現(xiàn)，老年女性在服用甲氨蝶呤時發(fā)生巨幼細胞貧血的概率較高。Toyokaw等[8]報道1例RA患者在服用來氟米特后出現(xiàn)巨幼細胞貧血的案例。

1.4 合并血液系統(tǒng)疾病 RA合并血液疾病的幾率高于正常人，如自身免疫性溶血性貧血[9]、鐮狀細胞性貧血[10]、再生障礙性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤等?？赡艿慕忉屖牵篟A由細胞免疫紊亂所致，免疫細胞與血液細胞由同一單能干細胞分化而來，兩者間存在復雜的聯(lián)系。

目前研究集中于如何判斷ACD是否合并缺鐵性貧血，這將影響治療方案及治療效果，其關(guān)鍵在于如何準確評估貯存鐵水平。

SF雖能較好反映鐵水平，但同是急性時相反應物，在炎癥刺激下會增高，部分學者將RA患者的SF正常下線定位60 μg·L-1，以矯正慢性炎癥的影響[11]。

血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）含量不隨炎癥波動，是反映缺鐵時紅細胞生成的指標，以sTfR > 26.5 nmo1·L-1（2.25 μg·L-1）作為缺鐵診斷的臨界值，其敏感度及特異度均為80%[12-13]。Fitzsimons等[14]發(fā)現(xiàn)，ACD時sTfR在正常范圍內(nèi)輕度升高，機體通過加強對鐵蛋白-鐵的結(jié)合吸收以代償在低鐵血癥時對鐵的攝取。有學者研究復合參數(shù)如sTfR/SF和sTfR/logSF，尤其是后者更有助于RA ACD伴缺鐵的診斷。Bultink等[15-16]聯(lián)合sTfR > 2.5 mg·L-1，SF < 50 μg·L-1，診斷RA-IDA的敏感性為100%，特異性為97%。

網(wǎng)織紅細胞Hb水平體現(xiàn)鐵缺乏更敏感，因為sTfR/logSF是反映對紅系造血鐵供應的指標，而網(wǎng)織紅細胞Hb含量反映紅系造血對鐵的需求。ACD患者單純使用促紅細胞生成素（EPO）治療，若網(wǎng)織紅細胞Hb水平不增加，說明可能存在鐵缺乏[17]。

骨髓可染色鐵亦不受炎癥影響，無論是風濕活動期或緩解期，骨髓可染色鐵均可穩(wěn)定顯示鐵儲存情況[18]。骨髓可染鐵消失，鐵粒幼紅細胞低于15%，即可診斷缺鐵。

2 RA貧血西醫(yī)發(fā)病機制

貧血的發(fā)病機制除營養(yǎng)缺乏性貧血、治療相關(guān)性貧血相對明晰外，ACD的發(fā)病機制尚未明確。目前認為，RA患者的造血功能大部分正常，是由于RA活動時T細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素（IFN-γ）、白細胞介素（IL-1、IL-6）等在損傷關(guān)節(jié)時，干擾了造血過程[19]，

包括直接抑制骨髓紅系對貧血的代償，抑制腎臟EPO的產(chǎn)生，干擾鐵代謝，縮短紅細胞壽命。

2.1 骨髓紅系對貧血的代償不足 骨髓造血干細胞在貧血時有強大的代償能力，但炎癥因子會抑制代償程度，主要表現(xiàn)：抑制骨髓中BFU-E和CFU-E的生成；促進紅系祖細胞過早凋亡；減少紅系祖細胞表面的EPO受體表達，鈍化對EPO的反應。

TNF-α選擇性地抑制BFU-E的生長，并呈濃度依賴，對較成熟的CFU-E無抑制作用。TNF-α在抑制CD34+細胞向GpA細胞分化和增殖時，伴有DC細胞的增加，而是否存在TNF-α誘導改變了紅系祖細胞的分化方向，有待進一步研究[20]。Kheansaard等[21]發(fā)現(xiàn)，IFN-γ降低紅系祖細胞活力及誘導細胞凋亡的作用最強。IFN-γ能夠下調(diào)造血干細胞因子受體和Epo受體的表達，并通過Fas及其配體導致紅系祖細胞凋亡[22]。IL-1β能抑制3H胸腺嘧啶核苷酸摻入到紅白血?。℉EL）細胞的DNA中，提示能直接抑制紅系祖細胞DNA合成。IL-6在體外可直接抑制EPO、kit、IL-3對早期BFU-E的刺激作用，對晚期BFU-E和GFU-E生長無抑制作用[23]。

2.2 EPO生成相對不足，生物活性降低 EPO是目前調(diào)節(jié)紅細胞生成的主要因子，其血漿水平與血液血紅蛋白的濃度呈負相關(guān)。貧血、組織缺氧是促進EPO分泌的有效因素。

臨床研究證實，RA伴ACD患者體內(nèi)EPO產(chǎn)量相對不足，未能與貧血同程度增加[24]。體外實驗提示，IL-1和TNF-α能抑制低氧誘導的EPO mRNA表達，使生成減少，并且IL-1、IFN-γ還與EPO受體競爭性結(jié)合，拮抗EPO的生物活性[25]。

2.3 鐵代謝紊亂 RA-ACD患者主要表現(xiàn)為低鐵血癥和鐵利用障礙，其原因是：巨噬細胞攝取增加，釋放減少；腸粘膜吸收減少；鐵在肝、脾等臟器積聚。炎性因子誘導巨噬細胞及肝細胞合成二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1增多，促進鐵向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。IL-1、TNF-α等可提高細胞表面TfR的轉(zhuǎn)換率，加強對鐵的吸收。TNF-α能將鐵隔離在脾臟并減少腸道鐵轉(zhuǎn)移[26]。IL-1增加中性粒細胞釋放乳鐵蛋白，乳鐵蛋白較轉(zhuǎn)鐵蛋白更容易與鐵結(jié)合，但結(jié)合后的鐵不能被細胞利用，只能被巨噬細胞吞噬后貯存于胞內(nèi)[27]。

IL-6通過鐵調(diào)素（hepcidin）抑制鐵從巨噬細胞內(nèi)釋放[28]。hepcidin能與細胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FP1）結(jié)合，結(jié)合后內(nèi)化在胞內(nèi)降解。FP1是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一的細胞鐵輸出蛋白，其表達量的降低將鐵鎖在胞內(nèi)，這不僅阻止巨噬細胞釋放鐵參與鐵的再循環(huán)，還抑制上皮細胞將吸收的鐵向血漿轉(zhuǎn)運，產(chǎn)生低鐵血癥[29]。臨床發(fā)現(xiàn)，RA-ACD患者血清中的hepcidin明顯升高，與Hb水平線性相關(guān)，并與RA的活動度相關(guān)，有學者提示hepcidin不僅參與貧血的發(fā)生，可能還參與了RA的風濕活動或關(guān)節(jié)破壞。那么hepcidin能否作為反映RA病情活動度的指標，有待進一步研究。因為hepcidin還受缺氧、缺鐵等因素的調(diào)節(jié)，低水平的血清鐵會負反饋性引起hepcidin降低[30-31]。

NO通過活化鐵調(diào)節(jié)蛋白影響細胞鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)，使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體合成降低及鐵蛋白合成增加，加劇鐵的儲存。有學者研究RA大鼠模型，ACD組血清NO濃度和一氧化氮合酶（NOS）活性顯著增高，用NOS抑制劑后，NO、NOS水平降低，不僅貧血得到改善，而且小鼠的關(guān)節(jié)炎癥也得到改善。提示開發(fā)特異性阻斷病理性NOS或NO的藥物可能是臨床治療ACD的新途徑[32]。

2.4 紅細胞壽命縮短 正常人紅細胞的平均壽命為120 d，而RA患者約80～90 d，實驗證實是細胞外原因所致。其原因可能是：細胞因子損傷了紅細胞膜，使易于被吞噬；慢性炎癥使單核-巨噬細胞活化，吞噬能力亢進；免疫機制產(chǎn)生的抗原抗體復合物直接損傷血管的內(nèi)皮細胞，引發(fā)血管內(nèi)溶血。

3 RA貧血中醫(yī)病因病機

RA屬中醫(yī)學“痹病”“歷節(jié)病”“痹證”等范疇?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也?！北宰C由于邪氣痹阻經(jīng)絡，影響氣血運行，輕者病在四肢關(guān)節(jié)肌肉，重者內(nèi)舍于臟?！端貑枴け哉摗吩唬骸拔迮K皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也。合，外內(nèi)相合也，腎合骨，肝合筋，心合脈，脾合肌，肺合皮，五臟皆有合也?！北圆∪站貌挥龤鉂u虛，臟腑受損，除表現(xiàn)邪氣痹阻諸證外，還表現(xiàn)氣血虧虛之象，如倦怠乏力、心悸眩暈、面色無華、唇甲色淡等證候，中醫(yī)將其歸屬于“血虛”“虛損”范疇，指血液虧虛，不能濡養(yǎng)臟腑經(jīng)絡，以面、瞼、唇、舌色白，脈細為主要表現(xiàn)的虛弱證候?！端貑枴の迮K生成》指出：“足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝?！毖刻澤伲︷B(yǎng)功能減弱，進一步加劇痹證的關(guān)節(jié)不利，肢體麻木，使病情纏綿，遷延難愈。

《諸病源候論·虛勞精血出候》曰：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄端貑枴ち?jié)臟象論》：“肝者……其充在筋，以生氣血?！备文I同源，精血互生互化。素體稟賦薄弱或病久耗傷，致肝腎不足，精血化生無力，則氣血虧虛?！鹅`樞·決氣》曰：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！薄毒霸廊珪吩疲骸把?，水谷之精氣也，源源而來，而實生化于脾。”脾失健運，水谷精微輸散無力，則氣血化源不足。水濕不運，痰濁內(nèi)盛，流注經(jīng)脈，阻礙氣血?！堆C論·陰陽水火氣血論》曰：“食氣入胃，脾經(jīng)化汁，上奉心火?；鸬弥?，變化而赤，是之為血?！辈【貌挥瑒谏裉^，心血暗耗而不足?？傊?，血生于脾，歸于心，藏于肝，化于腎，故血虛多與心、肝、脾、腎密切相關(guān)。

4 西醫(yī)治療

4.1 控制風濕活動 抗風濕治療是首要原則，Hb水平會隨著風濕活動度的好轉(zhuǎn)而上升。生物制劑相對慢作用抗風濕藥起效更迅速，療效更顯著，有學者提出，貧血的改善可作為評價英夫利西單抗有效性的一個敏感預測指標[33]。托珠單抗能有效地抑制IL-6引起的一系列反應，其改善貧血和抑制hepcidin產(chǎn)生比TNF-α抑制劑更有效[34]。

4.2 輸血治療 輸血可快速有效糾正貧血，但僅應用于中重度貧血或合并急性失血患者。

4.3 EPO治療 EPO是治療ACD的常用手段，當EPO水平< 500 IU·mL-1，可考慮予補充rh-EPO，常用方法：100 IU·kg-1，每周3次，或10 000 IU，每周1次，連用4周，根據(jù)Hb上升情況，調(diào)整用藥劑量。在用藥2～3周后檢測TfR上升情況，預測療效。李華等[35]以rh-EPO 2000 IU，隔日1次，療程4周，適當補鐵，能明顯提升Hb水平，未發(fā)現(xiàn)不良反應。

4.4 補充鐵劑及葉酸 ACD患者是否補充鐵劑仍存在分歧，主張缺鐵才補鐵，特別是在聯(lián)合EPO治療時或使用EPO效果不明顯時，予靜脈補鐵[36]。短期靜脈注射低劑量抗壞血酸能促進單核巨噬細胞系統(tǒng)鐵的釋放，增加鐵的利用。

4.5 hepcidin拮抗劑或抑制劑 hepcidin拮抗劑可直接抑制hepcidin活性，或重組人可溶性血幼素可通過抑制BMP信號途徑，抑制hepcidin表達，兩者均可增加腸道鐵的吸收，促進巨噬系統(tǒng)對鐵的釋放，對功能鐵缺乏癥和ACD防治具有重要的臨床應用前景。

4.6 造血干細胞移植 造血干細胞移植一直在RA等自身免疫性疾病中進行著研究嘗試。馮艷廣等[37]用臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA中度貧血患者，疾病活動度DAS28評分明顯下降，Hb明顯升高。臍帶間充質(zhì)干細胞治療的效果與安全有待進一步觀察，可能會成為臨床治療RA貧血新的方法。

5 中醫(yī)治療

5.1 內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法以辨證論治為主導思路，病證結(jié)合。根據(jù)中醫(yī)臟腑辨證理論，可將RA貧血歸納為3個證型。①肝血虧虛證：肝在體合筋，爪甲為筋之余，筋失所養(yǎng)，則肢體麻木，關(guān)節(jié)拘急，手足震顫，肌肉膶動，爪甲不榮；女子以肝為先，肝血不足，沖任失養(yǎng)，血海空虛，故月經(jīng)量少、色淡，甚至閉經(jīng)。②腎精不足證：腎主骨，精虧骨失充養(yǎng)，則骨質(zhì)脆弱，關(guān)節(jié)酸痛，屈伸不利，僵硬變形。腰為腎之府，腎精虧虛，不足以養(yǎng)腰府，則腰膝酸軟。腎藏精，精血同源，精虧不充，則化氣生血不足。③脾弱濕阻證：脾在體合肌，主四肢，脾虛化源不足，不能充達肢體肌肉，則肢體失于濡養(yǎng)，瘦削無力。脾氣虛弱，水濕不運，濕邪內(nèi)盛，日久不化，凝聚為痰，停于局部或流竄全身，則骨節(jié)重著腫脹，屈伸受限，肌膚麻木不仁。脾其華在唇，脾虛氣血衰少，口唇淡白不澤。

臨床中，RA貧血并無單純實證或虛證，以虛實夾雜證為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出：“虛則補之?！薄皳p者益之?！毖a益氣血與祛風除濕散寒并用為論治方法。溫偉強等[38]以補氣血、益肝腎、祛風濕為法，標本同治，證明獨活寄生湯較歸脾湯療效更優(yōu)，提出補血時需配合祛風濕、通痹痛。宋科[39]從脾論治用加味薏苡仁湯健脾化濕通絡，較雷公藤對照組效果更好，脾強則濕化，脾旺則氣血生化。李燕等[40]從肝脾腎論治，提出“肝脾濕熱證”和“脾腎陽虛證”，前者用四妙湯加減，清熱利濕，調(diào)和肝脾，益氣養(yǎng)血，后者用補腎健固湯加減，健脾補腎，調(diào)補氣血。邱明山等[41]提出脾虛則痰濁內(nèi)生，血虛則脈道失盈，氣血運行不暢，則痰瘀互結(jié)，自擬化痰通絡方（藥物組成：半夏、陳皮、茯苓、蒼術(shù)、白芥子、絲瓜絡、僵蠶、桂枝、穿山龍、徐長卿、地龍、桃仁、紅花、當歸、川芍、白芍、甘草），治宜化痰活血通絡，健脾理氣以化痰，養(yǎng)血活血以化瘀，和藥緩攻，終致痰瘀得化，新血得生。余學芳等[42]遵循“治風以活血，血行風自滅”理論，以益氣養(yǎng)血口服液改善老年RA患者的貧血療效明顯。沈玉杰等[43]以調(diào)養(yǎng)正氣，活血化瘀，清熱解毒的思想，應用風濕仙丹取得明顯的臨床效果。

5.2 外治法 中醫(yī)外治法有針灸、熏蒸、離子導入、外敷等多種治療手段，以達到通經(jīng)活絡、補氣生血的作用。阮崇潔等[44]研究隔物溫和灸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，采用隔附子餅灸足三里、關(guān)元，前者為補虛要穴，后者為元氣之根，為“男子藏精，女子蓄血”之穴，重在健脾和胃，益氣養(yǎng)血，溫固下元，培腎固本，能明顯改善患者的紅細胞計數(shù)及Hb數(shù)量。

5.3 現(xiàn)代研究 劉健等[45]研制的健脾化濕通絡中藥新風膠囊（由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等組成）具有緩解患者關(guān)節(jié)癥狀，改善病情及貧血的功效。其機制與升高血清EPO的水平，改善鐵代謝、調(diào)整細胞因子的平衡、改善患者免疫功能，上調(diào)CD4+、CD25+、CD127+、Treg表達等因素有關(guān)。唐志宇等[46]研究發(fā)現(xiàn)，昆山合劑（昆明山海棠、山血丹組成）含藥血清能顯著抑制RA-ACD患者的滑膜成纖維細胞增殖，并可下調(diào)脂多糖誘導的人類髓樣分化蛋白88 mRNA及其下游炎癥因子IL-6的表達。為今后開發(fā)RA治療新藥提供理論和實驗依據(jù)。

6 結(jié) 論

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學在發(fā)病機制研究及快速緩解癥狀方面優(yōu)勢明確，但方法單一，遠期療效難以保持。對部分明確的病理機制仍未找到解決的辦法。如患者體內(nèi)的鐵代謝紊亂，通過補給的鐵，大部分又隨腸黏膜脫落而排出體外。EPO雖然一定程度上刺激內(nèi)部鐵的再循環(huán)，但仍不能恢復機體的鐵穩(wěn)態(tài)。中醫(yī)藥本著“整體觀念”“標本兼治”的思想，以辨證論治在臨床實踐中療效明顯，可長期應用。但也存在著可重復性差，療效評價標準不統(tǒng)一，缺乏中遠期療效觀察及作用機制研究等問題。隨著二者的共同發(fā)展，取長補短，優(yōu)勢互補，中西醫(yī)結(jié)合將成為臨床主要的治療方法。

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收稿日期：2016-07-16；修回日期：2016-09-26