康靜波 張余飛 朱奇 李啟亮

·臨床研究與應用·

立體定向放療配合熱療及增敏劑治療復發(fā)軟組織肉瘤療效觀察

康靜波 張余飛 朱奇 李啟亮

康靜波，教授，主任醫(yī)師、碩士研究生導師，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心主任。從事放射腫瘤學專業(yè)20余年，熟練掌握及精通各類腫瘤的放射治療臨床技術研究及化療應用，擅長頭頸部腫瘤的放射治療、全身伽瑪?shù)?、射波刀治療。任中國生物醫(yī)學工程學會精確放療技術分會主任委員、全國腫瘤精確放療技術學科首席科學傳播專家、中國腫瘤微創(chuàng)治療聯(lián)盟立體定向委員會主任委員、全軍放射腫瘤學會副主任委員、中國醫(yī)學裝備協(xié)會常務理事、世界中醫(yī)藥協(xié)會疼痛康復委員會副會長、北京抗癌協(xié)會放療專業(yè)委員會委員、北京醫(yī)師協(xié)會放射治療醫(yī)師（技師）分會理事、中國醫(yī)學裝備協(xié)會放療裝備與技術分會委員、中國大型醫(yī)療設備上崗正培訓專家，《中國裝備醫(yī)學雜志》、《癌癥進展》、《山東醫(yī)藥》、《慢性病學》期刊編委。承擔中華國際交流基金2項，參與全軍后勤科研重點課題1項，承擔科技部“十二五”子課題1項；獲全軍科技進步二等獎1項，山東省科技進步二等獎1項，全軍醫(yī)療成果二等獎1項，全軍醫(yī)療成果三等獎3項。主編、副主編8部著作，參編15部專著，發(fā)表學術論文30余篇。

目的：評估體部伽瑪?shù)杜浜蠠岑熂霸雒魟┲委煆桶l(fā)及轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的療效與安全性。方法：選取自2012年1月至2014年3月中國人民解放軍海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心收治的63例復發(fā)及轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤患者。采用立體定向體部伽瑪射線放射治療系統(tǒng)（體部伽瑪?shù)叮┲委煟幏降葎┝烤€采用55%～70%等劑量線包繞計劃靶區(qū)；單次劑量4～5.5 Gy/次，治療10～13次，總放射劑量44～55 Gy。所有患者均給予放射增敏劑治療，增敏劑使用注射用甘氨雙唑鈉，每次1.00～1.50 g靜脈滴注，隔日1次，伽瑪?shù)吨委熐?～3 h給藥，共5～6次。30例患者配合熱療，自伽瑪?shù)吨委熀箝_始，每次1 h，每周2次，共6次，每次熱療在伽瑪?shù)吨委熀? h內(nèi)進行。結(jié)果：治療后3個月總有效率為77.7%；伽瑪?shù)堵?lián)合增敏組的1、2年局部控制率分別為78.8%和63.6%，1、2年生存率分別為75.7%和63.6%；伽瑪?shù)堵?lián)合增敏及熱療組的1、2年局部控制率分別為83.6%和70.0%，1、2年生存率分別為80.0%和63.3%；隨訪期內(nèi)未見嚴重放射性并發(fā)癥。結(jié)論：對復發(fā)性軟組織肉瘤采用伽瑪?shù)杜浜蠠岑熂霸雒魟┻M行治療是較有效的局部治療方式。

體部伽瑪?shù)?軟組織肉瘤 熱療 放射增敏劑

肉瘤是一種起源于間葉細胞的較少見的異質(zhì)性腫瘤，約占成人腫瘤的1%。主要分為兩類：骨與軟組織肉瘤，軟組織肉瘤較骨肉瘤更常見［1-2］。約50%的肉瘤患者不可避免地發(fā)生轉(zhuǎn)移，而肺是最常見的轉(zhuǎn)移器官［3］。手術切除目前是骨與軟組織肉瘤患者的標準治療。

伽瑪?shù)吨委熓橇Ⅲw定向放射治療的一種特殊形式，其采用旋轉(zhuǎn)聚焦原理，使安裝于旋轉(zhuǎn)式源體上的30個60Co放射源圍繞病灶中心做錐面旋轉(zhuǎn)聚焦運動，以非共面方式從不同方向穿射正常組織而將焦點聚焦至腫瘤。此技術提高了PTV的精確性和高劑量分布，降低了PTV（計劃靶區(qū)）周圍正常組織的照射劑量，使患者在接受治療腫瘤的同時避免受照范圍過大。立體定向放療（stereotactic body radiation thera?py，SBRT）大分割的放療方式改變了既往放射生物學的觀念，增加了腫瘤的控制率［4］。

近年來，國內(nèi)外報道一些SBRT治療骨與軟組織肉瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗［5-9］。然而，所有研究均是回顧性研究，大多數(shù)病例數(shù)＜30例，且多是僅采用SBRT。對于此類患者SBRT的療效，聯(lián)合應用熱療、化療、靶向治療等數(shù)據(jù)證據(jù)缺乏。基于此，本研究通過回顧性研究評價伽瑪?shù)杜浜蠠岑熂霸雒魟┲委煆桶l(fā)及轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的療效與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取自2012年1月至2014年3月中國人民解放軍海軍總醫(yī)院收治的軟組織肉瘤63例。其中男性40例，女性23例，年齡14～65歲，中位年齡43.4歲。所有患者在接受伽瑪?shù)吨委煏rKPS評分均≥70分。KPS評分在70～90分（平均評分為78.8分），初次診斷時間與發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移時間間隔11.4（0～40）個月。組織學類型：滑膜肉瘤19例，纖維肉瘤15例，脂肪肉瘤14例，平滑肌肉瘤10例，尤文氏肉瘤3例，多形性未分化肉瘤2例；腫瘤最大徑≤5 cm者35例，5～10 cm者20例，≥10 cm者8例。均為術后殘存、復發(fā)或和轉(zhuǎn)移，其中盆腔或盆壁術后殘存或復發(fā)15例（其中6例曾行術后放療50～60 Gy，距本次治療1年以上），腹膜后或腹腔術后殘存或復發(fā)12例，胸壁術后殘存或復發(fā)10例（其中4例曾行50～60 Gy放療，距本次治療1年以上），術后轉(zhuǎn)移26例（轉(zhuǎn)移部位：肺14例，胸壁4例，肝2例，腹膜后或腹腔4例，盆腔及盆壁2例），其中肺轉(zhuǎn)移病灶均為轉(zhuǎn)移灶≥3個為4例，肺轉(zhuǎn)移灶＜3個為10例，腹腔2例轉(zhuǎn)移灶2個，胸壁、肝、盆腔均為單發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 伽瑪?shù)吨委熂霸雒魟梅椒ú捎迷O備為OUR-QGD型立體定向體部伽瑪射線放射治療系統(tǒng)?；颊咂脚P于三維立體定向體架中，體架內(nèi)置負壓袋，抽真空成型固定軀體，螺旋CT 3～5 mm層距掃描病變區(qū)域，記錄N型尺值、重復定位尺值及患者體表標記點的X、Y、Z坐標參數(shù)并仔細核準后，將獲得的圖像資料和相關數(shù)據(jù)輸入治療計劃系統(tǒng)，進行三維立體重建，勾畫腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)和計劃靶靶區(qū)，并對靶區(qū)排布靶點，根據(jù)臨床需要對劑量分布進行調(diào)整及優(yōu)化；處方等劑量線采用55%～70%等劑量包繞計劃靶區(qū)；單次劑量4～5.5 Gy，10～13次，總放射劑量44～55 Gy。根據(jù)患者情況采取每日或隔日治療。所有患者均給予放射增敏劑治療，增敏劑使用注射用甘氨雙唑鈉（CMNa），每次1.00～1.50 g靜脈滴注，隔日1次，伽瑪?shù)吨委熐?～3 h給藥，共5～6次。

1.2.2 熱療方法30例患者配合熱療。熱療采用長春邁達公司生產(chǎn)的內(nèi)生場Ⅱ型機。該熱療機采用兩組電磁波頻率為40.68 MHZ、35.70 MHZ、單機最大輸出功率1 200 W的高頻源組成輸出電極，加熱深度可達20 cm以上，具有八點測溫儀、一針多點測溫傳感器，采取耳道、肛門、食道等測溫，即無創(chuàng)測溫，測溫系統(tǒng)誤差±0.20℃；每周2次，共6次，每次治療在伽瑪?shù)吨委熀? h內(nèi)進行，每次治療維持溫度41.5～44.50℃1 h，由技師實時監(jiān)測患者耐受情況，及時更換冰袋和紗布。

1.2.3 評價標準采用實體瘤療效評價標準（RE?CIST）：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮小超過30%維持4周為部分緩解（PR）；增加20%為疾病進展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。治療觀察指標：近期療效為有效率（CR+PR/患者總數(shù)）、臨床獲益率（CR+PR+SD/患者總數(shù)）；遠期療效為1年生存率及局部控制率、2年生存率及局部控制率。

患者伽瑪?shù)吨委熀?個月做增強CT/MRI復查評價近期療效，并采用腫瘤放射治療協(xié)作組（radiationtherapy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級標準及RTOG/EORTC晚期放射損傷分級標準評價放射反應。

1.2.4 隨訪自伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束開始，截止至2016年7月15日，伽馬刀治療結(jié)束后1周、3個月時隨訪，以后每隔3個月隨訪1次，隨訪率100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，生存率采用Kaplan Meier法計算、經(jīng)Log-Rank檢驗，計數(shù)資料用率表示。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶緩解及有效率

結(jié)束治療后3個月復查CT或MRI，影像學結(jié)果見表1，治療后3個月總的有效率為77.7%；伽瑪?shù)杜浜显雒艚M的有效率為69.7%，伽瑪?shù)杜浜显雒艏盁岑熃M的有效率為86.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.73，P=0.187）。

表1 兩組患者治療后3個月影像學復查結(jié)果Table 1Follow-up results of the two groups at 3 months after treatment

2.2 局部控制率及生存率

伽瑪?shù)杜浜显雒艚M的1、2年局部控制率分別為78.8%（26/33）、63.6%（21/33），1、2年生存率分別為75.8%（25/33）、63.6%（21/33）；伽瑪?shù)杜浜显雒艏盁岑熃M的1、2年局部控制率分別為83.3%（25/30）、70.0%（21/30），1、2年生存率分別為80.0%（24/30）、63.3%（19/30）；生存曲線見圖1（P=0.176）。圖2示1例33歲男性患者多形性未分化軟組織肉瘤術后復發(fā)采用伽馬刀配合熱療及增敏劑治療后，療效評價達CR，3年后療效評價仍為CR。

圖1 兩組患者生存曲線Figure 1Survival curve of two groups

2.3 不良反應

伽瑪?shù)吨委煆桶l(fā)及轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的安全性較高，隨訪過程中早期及晚期未見3級以上的不良反應，多數(shù)患者治療過程中表現(xiàn)為輕度乏力、納差等，急性骨髓抑制Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率19%，3例肺轉(zhuǎn)移患者伽馬刀治療過程中輕微咳血，經(jīng)對癥處理后自然好轉(zhuǎn)；2例肺轉(zhuǎn)移患者治療后出現(xiàn)Ⅱ級放射性肺炎，對癥處理后未影響日常生活，盆腔及腹膜后轉(zhuǎn)移的患者中，13例發(fā)生輕度腹瀉，其中8例為再程放療患者，2例重度腹瀉，其中1例為再程放療患者，對癥支持治療可緩解，并按時完成伽馬刀治療。

圖2 多形性未分化肉瘤術后復發(fā)患者伽瑪?shù)堵?lián)合熱療及增敏劑治療前后對比Figure 2Comparison of the CT images of the patients before and after treatment

3 討論

外科手術是治療軟組織肉瘤最有效的方法，也是目前絕大多數(shù)軟組織肉瘤唯一的治愈措施，而放射治療對軟組織肉瘤術后復發(fā)的治療效果起重要作用，已有許多隨機臨床研究證實軟組織肉瘤術后放療價值［10-12］。另外在軟組織肉瘤的治療中，術前放療的地位也在不斷提升，許多研究中心相較于術后放療更傾向于術前放療，然而術前放療的最大不良反應為傷口不愈合等并發(fā)癥［13-14］。

SBRT在治療骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移方面，Soyfer等［7］詳細分析了22例軟組織肉瘤患者共53個肺轉(zhuǎn)移灶，對于病灶處于肺外周區(qū)域的SBRT處方劑量為60 Gy/3 f，而對于病灶位于肺部中心區(qū)域或外周區(qū)域的病灶距離胸壁＜1 cm，給予的處方劑量為24 Gy/3 f～40 Gy/4 f；另外作者以肺部病灶直徑1 cm為依據(jù)，將病灶分為＜1 cm組（34個）與≥1 cm（18個）組。34個＜1 cm的病灶中，其中24例CR，2例PR，7例SD，18個≥1 cm的病灶中，5例CR，8例SD，5例PD；總體5年生存率為50%。另外關于肉瘤骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等也有相關采用SBRT數(shù)據(jù)與經(jīng)驗報道，SBRT治療肉瘤轉(zhuǎn)移灶的局部控制率與肉瘤的病理類型并不相關，與本研究結(jié)果相符［15-22］。

SBRT在軟組織肉瘤的綜合診治中越來越重要，然而關于先前已接受過放射治療的軟組織肉瘤，再程放療的研究報道極少，主要是關鍵器官存在劑量耐受及原發(fā)腫瘤經(jīng)過初始放療后出現(xiàn)不同程度的放療抵抗性，這對再程放療造成一定限制，本研究中有10例患者（5例盆腔，5例胸壁）先前接受過放射治療，隨訪中患者在治療的急性期與晚期反應與初次放療的晚期不良反應明顯相關，但未觀察到4～5級的不良反應，可能是由于本研究采用高分割SBRT及治療療程初期采用隔日1次放療，有利于觀察患者耐受性及正常組織的修復。另外，在劑量分割上，根據(jù)腫瘤體積、腫瘤位置及周圍危及器官耐受劑量、初次放療劑量等因素決定劑量分割，其中決定因素是周圍危及器官耐受劑量。另外，患者的一般狀況、可耐受性亦在考慮范圍內(nèi)，對于先前接受過放射治療的軟組織肉瘤患者，我們的經(jīng)驗是首先明確首程放療參數(shù)及首程放療計劃，在TPS系統(tǒng)上還原首程放療計劃，根據(jù)危及器官耐受劑量，再與伽瑪?shù)吨委熡媱澾M行綜合考量，期間放療醫(yī)師與物理師的溝通十分重要，胸壁復發(fā)的患者重點考慮肺和肋骨的受量，本研究中僅2例患者發(fā)生Ⅱ級放射性肺炎，并無肋骨骨折的并發(fā)癥，其并發(fā)癥可以通過適當?shù)挠媱澰O計限制肋骨受到高劑量的照射來避免［23］，關于SBRT再程放療劑量的給予方面本研究中心也在探索中，先前接受過放療的復發(fā)軟組織肉瘤，再程放療的時間間隔為1年以上，如果周圍危及器官高劑量區(qū)可規(guī)避，本中心的放療劑量與初次伽瑪?shù)吨委煙o差異，但增加了放療分割次數(shù)，初期采用隔日1次放療，并密切觀察患者耐受情況。

伽瑪?shù)吨委熂夹g提高了PTV的精確性和高劑量分布，且降低了PTV區(qū)周圍正常組織的照射劑量，使患者在接受治療腫瘤的同時避免受照范圍過大。本研究采用體部伽瑪?shù)杜浜蠠岑熂霸雒魟┲委煆桶l(fā)性軟組織肉瘤結(jié)果顯示治療后3個月總的有效率（CR+ PR）為83.9%（26/31）；伽瑪?shù)杜浜显雒艚M的2年生存率為72.0%；伽瑪?shù)杜浜显雒艏盁岑熃M的2年生存率分別為77.4%；說明體部伽瑪?shù)杜浜蠠岑熂霸雒魟┲委煆桶l(fā)性軟組織肉瘤是一種較有效的治療方法，但隨訪中發(fā)現(xiàn)大部分患者最終仍會局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，以遠處轉(zhuǎn)移更多見，多數(shù)患者死于遠處轉(zhuǎn)移。

乏氧細胞增敏劑是進一步提高放療療效的方法之一。甘氨雙唑鈉（CMNa）是一種新型硝基咪唑類乏氧細胞增敏劑，是我國自行研制的國家一類新藥?；A實驗表明，CMNa對乏氧的腫瘤細胞可明顯提高其敏感性，而對正常的有氧細胞則無放射增敏作用，且不良反應較低。已有多篇Meta分析報道［24-26］CMNa對食管癌、肺癌、鼻咽癌具有放射增敏作用。放療中使用放射增敏劑，能夠促進乏氧細胞的敏感性，控制腫瘤生長和復發(fā)，防止其轉(zhuǎn)移，是一種提高療效的有效手段。有文獻報道熱療和放療聯(lián)合應用可以明顯提高腫瘤細胞的殺滅率，聯(lián)合應用不僅有熱療的直接細胞毒性反應，而且可以增加腫瘤細胞對射線的敏感性，對腫瘤細胞的殺傷具有協(xié)同作用［27］。本研究中心采用該方法治療復發(fā)性軟組織肉瘤對局部控制率及生存率均有一定的效果，但統(tǒng)計學上對比聯(lián)合熱療組無顯著性差異，由于本研究為單中心回顧性研究，復發(fā)軟組織肉瘤患者在治療轉(zhuǎn)診中混雜因素較多，結(jié)果分析中體部伽瑪?shù)堵?lián)合放療增敏劑與加用熱療結(jié)果存在諸多偏倚。另外，由于本研究中心收治多是外地轉(zhuǎn)診患者，隨訪過程中，部分患者的具體后續(xù)治療方式不明，對結(jié)果亦有所影響。

綜上所述，體部伽瑪?shù)吨委煆桶l(fā)轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤有較好療效和安全性，但仍有諸多問題亟待解決：如放療的劑量分割模式、哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴重不良反應的高危人群，影響療效的預后因素有哪些，聯(lián)合P53、olaratumab、PD-L1等藥物是否會有更好的臨床獲益，這些都需要進行更為深入的研究。

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（2016-09-20收稿）

（2016-10-12修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

Efficacy of body γ-knife with radiosensitizer and/or hyperthermia for recurrent soft tissue sarcoma

Jingbo KANG,Yufei ZHANG,Qi ZHU,Qiliang LI

Tumor Diagnosis and Treatment Center,Navy General Hospital,Beijing 100048,China.

Jingbo KANG;E-mail:kjbnet@126.com

Objective:This study investigates the clinical effect of body γ-knife combined with radiosensitizer and/or hyperthermia.for the recurrence of soft tissue sarcoma.Methods:Sixty-three patients with recurrent soft tissue sarcoma from January 2012 to March 2014 were treated by body γ-knife combined with radiosensitizer and/or hyperthermia.The patients were exposed to radiation dose levels of 4-5.5 Gy/fraction(10-13 fractions)with total doses of 44-55 Gy and 55%-70%isodose,including 95%PTV.The radiosensitizer, sodium glycodidazolum(CMNa),was administered to all patients at 1.00-1.50 g V.D qod at 5-6 fractions 0-3 h before body γ-knife treatment.Hyperthermia for 30 patients was delivered during the body γ-knife treatment with two fractions/week for a total of six fractions.Results:The total response rate was 77.7%three months after the treatment.The one and two year local control rates were 78.8%and 63.6%,respectively,while the survival rates of patients treated with body γ-knife with radiosensitizer at one and two yearswere 75.7%and 63.6%,respectively.The local control rates at one and two years were 83.6%and 70.0%,respectively,while the survival rates at one and two years for body γ-knife combined with radiosensitizer and hyperthermia treatments were 80.0%and 63.3%,respectively.Serious complications of radiotherapy were not observed.Conclusion:Body γ-knife combined with radiosensitizer and/or hyperthermia is effective for recurrent soft tissue sarcoma.

body γ-knife,soft tissue sarcoma,hyperthermia,radiosensitizer

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.01.075

中國人民解放軍海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心（北京市100048）

康靜波kjbnet@126.com