楊昆鵬，綜述 姜侃，審校

氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用

楊昆鵬，綜述 姜侃，審校

關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，膝； 氨甲環(huán)酸； 綜述

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)是多種膝關(guān)節(jié)病的最終解決方案，然而TKA創(chuàng)傷大、截骨平面多導(dǎo)致手術(shù)大量出血，研究表明單側(cè)TKA總失血量為600～1 550 mL，術(shù)后引流量通常在500～1 000 mL，輸血率在10%～62%[1]。TKA中使用止血帶能最大限度的減少術(shù)中出血，然而松開(kāi)止血帶后卻能引起纖溶-凝血機(jī)制失衡，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活。此外使用止血帶造成下肢缺血、缺氧引起微循環(huán)障礙及肢體遠(yuǎn)端缺血再灌注損傷，進(jìn)一步擴(kuò)大纖維蛋白溶解反應(yīng)[2]。

氨甲環(huán)酸(TXA)是一種賴(lài)氨酸合成衍生物，能阻斷賴(lài)氨酸殘基與纖溶酶重鏈間的相互作用，使纖溶酶不能與纖維蛋白單體結(jié)合，從而抑制纖維蛋白凝塊裂解而達(dá)到止血目的。TXA能用于減少?lài)中g(shù)期出血和術(shù)后輸血，TXA早期被廣泛用于泌尿?qū)W科、婦產(chǎn)學(xué)科及心血管學(xué)科的手術(shù)止血，大量文獻(xiàn)報(bào)道靜脈滴注TXA具有良好的臨床效力和安全性，且不增加手術(shù)感染及血栓栓塞事件[3]。

1 TXA在單側(cè)TKA術(shù)中使用的進(jìn)程

1987年Benoni[4]首次將TXA應(yīng)用于TKA術(shù)后止血，并報(bào)到了其顯著的止血效果。1994年Hiippala[5]將TXA在TKA中的止血效果進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組在松止血帶前5 min靜滴15 mg/kgTXA，對(duì)照組給予等量生理鹽水。結(jié)果試驗(yàn)組人均總失血量、人均輸血量分別為(847±356)mL、(1.5±1.3)U，對(duì)照組為(1549±574)mL，(3.3±1.8)U。1996年Benoni通過(guò)增加劑次對(duì)其的止血效果進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，即在松止血帶前14 min靜滴10 mg/kgTXA并在術(shù)后3 h重復(fù)1次，結(jié)果總失血量減少了1/3,并認(rèn)為T(mén)XA能夠抑制切口創(chuàng)面纖維蛋白降解，卻不會(huì)減少外周靜脈的纖維蛋白溶解，這一結(jié)論為局部應(yīng)用TXA提供了理論依據(jù)[4]。1999年Jansen[6]通過(guò)對(duì)比觀(guān)察術(shù)后72 h內(nèi)纖維蛋白原、纖溶酶原、Hb濃度及出血量等指標(biāo)，認(rèn)為術(shù)后24 h后使用TXA并不能進(jìn)一步減少失血量。隨著局部應(yīng)用方式越來(lái)越受到關(guān)注，2011年Kazunari[7]通過(guò)測(cè)量髕上、髕下及膝關(guān)節(jié)周徑，對(duì)100位接受TKA的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比局部使用TXA能顯著減少軟組織腫脹程度。TXA在TKA中顯著的止血效果已得到證實(shí)，近些年的研究重點(diǎn)在探究TXA的合適劑量、使用時(shí)機(jī)、應(yīng)用方式及近遠(yuǎn)期安全性。

2 TXA的使用方式

靜脈滴注、局部應(yīng)用、口服。靜脈滴注TXA能在5～15 min達(dá)到最大血藥濃度，并迅速擴(kuò)散至關(guān)節(jié)滑膜組織和滑液中，其濃度與最大血漿濃度相似，在關(guān)節(jié)滑液中的半衰期也能達(dá)到3 h。Alshryda[8]對(duì)TKA中靜滴TXA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)論是靜脈使用TXA能使總失血量平均減少591 mL，平均住院時(shí)間縮短0.76 d，輸血比例占不使用TXA的1/4。由于TXA在關(guān)節(jié)腔內(nèi)能迅速滲透到組織內(nèi)，在靶器官達(dá)到最大藥物活性，局部應(yīng)用能限制TXA在全身續(xù)積，也擴(kuò)大了TXA的適應(yīng)人群。Seo[9]等報(bào)道局部應(yīng)用TXA能減少約400 mL的失血量，術(shù)后Hb下降值減少了約1.3 g/dl。Ishida[10]報(bào)道了TKA術(shù)中局部應(yīng)用TXA不僅能減少總失血量而且能減輕術(shù)側(cè)肢體腫脹程度。Yang[11]在不使用引流的情況下，與安慰劑組相比，局部組的隱性失血量減少了(169±51)mL?？诜XA需要2 h達(dá)到最大血藥濃度，Mohammad[12]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組在術(shù)前2 h，術(shù)后6 h，12 h，18 h口服1 g TXA，對(duì)照組不接受TXA，結(jié)果顯示顯著減少術(shù)后失血量和血Hb下降值，且不增加VTE事件。

3 TXA不同使用方式的療效對(duì)比

(1)與靜脈組相比，局部組的止血靶向性更顯著：Wind比較了靜脈與局部應(yīng)用TXA 對(duì)TKA失血量的影響，發(fā)現(xiàn)了局部組無(wú)一人輸血，而靜脈組輸血率為0.3%。Seo[9]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究直接比較了靜脈、關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用TXA的療效，認(rèn)為局部應(yīng)用TXA在減少引流失血量方面更具有優(yōu)勢(shì)且全身并發(fā)癥也相對(duì)較小，然而靜脈組更能有效減少Hb下降值。Brian[13]比較了1 gTXA術(shù)前靜脈滴注與3 gTXA稀釋到100 mL生理鹽水中通過(guò)引流管局部灌注于關(guān)節(jié)腔的療效，局部組的Hb下降值(2.2 vs. 2.8)及輸血率(0% vs. 2.4%)均顯著低于靜脈組，然而兩組的住院時(shí)間和VTE事件無(wú)差異。Mohammad[12]在術(shù)后通過(guò)引流管逆向注射TXA并夾閉引流管1 h，認(rèn)為靜脈組更能有效減少Hb最大下降值，局部組更能有效減少術(shù)后引流失血量。Wang[14]對(duì)TXA局部和靜脈使用方式進(jìn)行了一項(xiàng)Meta析，結(jié)果顯示兩組的術(shù)后總引流量、總失血量、Hb最大下降值、人均輸血率、輸血比例、VTE事件并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)口服與靜脈滴注的療效對(duì)比：Zohar[15]比較了TKA患者口服TXA與靜脈應(yīng)用TXA的療效，發(fā)現(xiàn)兩者術(shù)后12 h的引流失血量無(wú)顯著差異，且口服簡(jiǎn)單易行。(3)聯(lián)合組在減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)面更具優(yōu)勢(shì)：Lin[16]對(duì)120患者做了一次前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，患者被分為局部組、聯(lián)合組和對(duì)照組。局部組將1 g TXA稀釋于20 mL生理鹽水中進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射。聯(lián)合組在切皮前15 min靜滴1 g TXA,再用1 g TXA混合20 mL生理鹽水中注射關(guān)節(jié)腔內(nèi)。對(duì)照組只注射生理鹽水。結(jié)果：聯(lián)合組的術(shù)后引流總量、平均總失血量、術(shù)后第1,3天Hb最大下降值明顯低于局部組和對(duì)照組。Huang[17]也得出了相似的結(jié)論：聯(lián)合組與局部組的輸血率和總失血量無(wú)顯著差異，然而聯(lián)合組的Hb下降值、引流量、術(shù)后膝關(guān)疼痛、腫脹程度、住院時(shí)間、患者滿(mǎn)意度均少于對(duì)照組。

4 TXA在雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換的應(yīng)用

Robin[18]將TXA用于雙側(cè)膝關(guān)節(jié)同期置換，并將術(shù)后引流血進(jìn)行自體回輸，應(yīng)用不同劑量即10 mg/kg組、15 mg/kg組、安慰劑組于松止血帶前10 min、術(shù)后30 min分別兩次靜脈滴注，認(rèn)為使用TXA的術(shù)后總失血量、輸血量、輸血率均顯著低于對(duì)照組，且15 mg/kg組效果更佳。RAVIRAJ[19]采用10 mg/kg的劑量但并未進(jìn)行自體血回輸，實(shí)驗(yàn)組、安慰劑組術(shù)后Hb最大下降值分別為(1.29±0.436)mL，(1.46±0.340)mL，引流失血量(402±24.49)mL，(569.4±56.33)mL，人均輸血單位數(shù)為0.07 U，0.3 U。

5 TXA在膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的應(yīng)用及經(jīng)濟(jì)效益

由于膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)創(chuàng)傷大、失血量多，良好的手術(shù)止血對(duì)減少?lài)中g(shù)期并發(fā)癥至關(guān)重要。Christopher[20]將TXA在膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)行了回顧性分析，該研究回顧了113位接受10 mg/kg單次劑量的患者，治療組、安慰劑組的輸血率分別是4.6%，19.1%，輸血單位分別是3 U，25 U，VTE事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TXA價(jià)格低廉可被患者接受。

6 TXA在TKA應(yīng)用中存在的爭(zhēng)議

(1)TXA的最佳劑量、劑次：根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道靜脈滴注的劑量在10～20 mg/kg，局部劑量在1～3 g時(shí)對(duì)減少失血量有較高的療效。但TXA的最佳劑量至今仍存爭(zhēng)議，目前頗受青睞的是術(shù)中使用10 mg/kg(最多)，15 mg/kg，20 mg/kg的單次劑量或統(tǒng)一劑量(1 g)。Brett[21]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探究統(tǒng)一劑量組(1 g)與個(gè)體化劑量組(20 mg/kg)總失血量差異，結(jié)果統(tǒng)一劑量組、個(gè)體化劑量組總失血量分別為(293.75±77.96)mL，(356.50±77.61)mL，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)TXA的最佳應(yīng)用途徑和時(shí)機(jī)：靜滴TXA能快速有效的對(duì)靶部位進(jìn)行止血，卻避免不了全身處于高凝狀態(tài)的弊端，局部應(yīng)用擴(kuò)大了適應(yīng)人群，然而效率似乎欠佳。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)單次給藥并不是最佳給藥途徑，Benoni[4]認(rèn)為術(shù)前術(shù)中聯(lián)合劑量更能顯著減少總失血量和輸血率。有學(xué)者認(rèn)為縫合切口前靜滴能顯著減少術(shù)后總失血量及輸血率，術(shù)后3 h重復(fù)應(yīng)用能進(jìn)一步減少引流量，卻不能進(jìn)一步降低患者輸血率。雖然通過(guò)靜脈給予重復(fù)劑量能有效地減少失血，但也要衡量增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。(3)抗凝與抗纖溶時(shí)機(jī)的選擇：經(jīng)大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)TXA的應(yīng)用并不影響凝血功能，但也要考慮減少血凝塊降解的同時(shí)會(huì)增加術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，一些學(xué)者認(rèn)為可以根據(jù)術(shù)后Hb值或術(shù)后6～12 h引流量來(lái)決定抗凝藥物的使用，從而達(dá)到抗纖溶與抗凝血的平衡。(4)TXA的安全性：大量的薈萃分析顯示使用TXA并未增加TKA患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。Wu[22]篩選了1966-2013年共34個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果靜脈或局部使用TXA組與安慰劑組相比，VTE發(fā)生率無(wú)顯著差異。大量的臨床研究及Meta分析認(rèn)為局部使用TXA并未增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。

盡管最新報(bào)道傾向于在TKA松開(kāi)止血帶前5～15 min靜脈滴注10～20 mg/kg TXA并聯(lián)合局部使用1～2 g以最大限度減少失血量和輸血率，但最佳劑量、劑次和應(yīng)用方式在國(guó)際上仍未達(dá)成統(tǒng)一。由于大部分臨床研究樣本量較小、隨訪(fǎng)時(shí)間短，并沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證明TXA與血栓栓塞事件的確切關(guān)系，而以往的文獻(xiàn)幾乎都排除了有明顯心血管疾病和血栓栓塞病史的患者，也有報(bào)道極少數(shù)病例出現(xiàn)了急性腎衰、冠狀動(dòng)脈閉塞癥、動(dòng)脈血栓形成和腦血栓形成，故仍需更大樣本量的臨床研究和更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)證實(shí)TXA的安全性。目前TKA術(shù)后抗凝藥物參差不齊、使用時(shí)機(jī)也有差異，需要進(jìn)一步探究術(shù)后抗凝藥的最佳使用時(shí)機(jī)，使得抗凝與抗纖溶達(dá)到最契和的平衡狀態(tài)，從而在較安全的范圍內(nèi)最大程度減少失血。鑒于局部和靜脈使用TXA的優(yōu)勢(shì)各不相同，建議進(jìn)一步研究個(gè)體化用藥即對(duì)于高齡及血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮多模式聯(lián)合用藥。

[1] MACGILLIVRAY RG,TARABICHI SB,HAWARI MF,et al.Tranexamic acid to reduce blood loss after bilateral total knee arthroplasty: a prospective randomized double blind study [J].J Arthroplasty,2010,26(1):24-28.

[2] AGLIETTI P,BALDINI A,VENA LM,et a1．Effect of tourniquet use onactivation of coagulation in total knee arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res,2000,371(371):169-177.

[3] KARAM JA,BLOOMFIELD MR,DIIORIO TM,et al．Evaluation of the efficacy and safety of tranexamic acid for reducing blood loss in bilateral total knee arthroplasty[J].J Arthroplasty,2014,29(3):501-503.

[4] BENONI G,CARLSSON A,PETERSSON C,et al．Does tranexamic acid reduce blood loss in knee arthroplasty[J].AM J Knee Surg,1995,8(3):88-92.

[5] HIPPALA S,STRID L,WENNERSTRAND M,et al．Tranexamic acid reduces perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty [J].British Journal of Anaesthesia,1995,74(5):534-537.

[6] JANSEN AJ,ANDREICA S,CLAEYS M,et al．Use of tranexamic acid for an effective blood conservation stratagy after total knee arthroplasty[J].British Journal of Anaesthesia,1999,83(4):596-601.

[7] TANAKA N,SAKAHASHI H,SATO E,et al．Timing of the administration of tranexamic acid for maximum reduction in blood loss in arthroplasty of the knee[J].J Bone Joint Surg Br,2001,83(5):702-705.

[8] ALSHRYDA S,SARDA P,SUKEIK M,et al．Tranexamic acid in total knee replacement: a systematic review and meta-analysis[J].J Bone Joint Surg Br,2011,93(12):1577-1585.

[9] SEO JG，MOON YW,PARK SH,et al．The comparative efficacies of intraarticular and IV tranexamic acid for reducing blood loss during total knee arthroplasty[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2013,21(8):1869-1874.

[10] ISHIDA K,TSUMURA N,KITAGAWA A,et al.Intra-articular injection of tranexamic acid reduces not only blood loss but also knee joint swelling after total knee arthroplasty[J].Int Orthod,2011,35(11):1639-1645.

[11] YANG Y,LV YM,DING PJ,et al．The reduction in blood loss with intraarticular injection of tranexamic acid in unilateral total knee arthroplasty without operative drains:a randomized controlled trial[J].Eur J Orthop Surg Traumatol,2015,25(1):135-139.

[12] ALIPOUR M,TABARI M,ZARMEHRI AM,et al．Effectiveness of oral tranexamic acid administration on blood loss after knee artroplasty:A randomized clinical trial[J]．Transfusion and Apheresis Science,2013,49(3):574-577.

[13] HAMLIN BR,DIGIOIA AM,PLAKSEYCHUK AY,et al．Topical versus intravenous tranexamic acid in total knee[J]．The Journal of Arthroplasty,2015,30(3):384-386.

[14] WANG H,SHEN B,ZENG Y．Comparison of topical versus intravenous tranexamic acid in primary total knee arthroplasty:A meta-analysis of randomized controlled and prospective cohort trials[J].Knee,2014,21(6):987-993.

[15] ZOHAR E,ELLIS M,IFRACH N,at el．The postoperative blood-sparing efficacy of oral versus intravenous tranexamic acid after total knee replacement[J].Anesth Analg，2004,99(6):1679-1683.

[16] LIN SY,CHEN CH,FU YC,et al．The Efficacy of Combined Use of Intraarticular and Intravenous Tranexamic Acid on Reducing Blood Loss and Transfusion Rate in Total Knee Arthroplasty[J].J Arthroplasty,2015,30(5):776-780.

[17] HUANG Z,MA J,SHEN B,et al．Combination of Intravenous and Topical Application of Tranexamic Acid in Primary Total Knee Arthroplasty:A Prospective Randomized Controlled Trial[J].The Journal of Arthroplasty,2014,29(12):2342-2346.

[18] MACGILLIVRAY RG,TARABICHI SB,HAWARI MF,et al．Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss After Bilateral Total Knee Arthroplasty [J]．The Journal of Arthroplasty,2011,26(1):24-28.

[19] RAVIRAJ A,ANAND A,CHAKRAVARTHY M,et al．Tranexamic acid reduces blood loss in simultaneous bilateral total knee arthroplasty:a randomized control trial[J].Eur J Orthop Surg Traumatol,2012,22(5):381-386.

[20] SAMUJH C,FALLS TD,WESSEL R,et al．Decreased Blood Transfusion Following Revision Total Knee Arthroplasty Using Tranexamic Acid[J].Journal of Arthroplasty,2014,29(9):182-185.

[21] LEVINE BR,HAUGHOM BD,BELKIN MN,et al.Weighted versus uniform dose of tranexamic acid in patients undergoing primary,elective knee arthroplasty:a prospective randomized controlled trial[J].J Arthroplasty,2014,29(9 Suppl):186-188.

[22] WU Q,ZHANG HA,LIU SL,et al.Is tranexamic acid clinically effective and safe to prevent blood loss in total knee arthroplasty?A meta-analysis of 34 randomized controlled trials[J].Eur J Orthop Surg Traumatol,2015,25(3):525-541.

新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 關(guān)節(jié)外一科，新疆 烏魯木齊 830000

楊昆鵬(1989-)，男，在讀研究生。

姜侃，男，主任醫(yī)師，副教授，E-mail:990508185@qq.com。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.02.056

R 687.42

A

1008-7044(2017)02-0251-03

2016-05-19)