張桂玲，呂金雷

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006

Toll樣受體與肝炎病毒相關(guān)性腎炎的研究進(jìn)展*

張桂玲，呂金雷△

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006

Toll樣受體； 肝炎病毒； 腎炎

天然免疫是生物體感知并且抵抗病原微生物的第一道防線，但由于病原微生物分子的異質(zhì)性以及快速進(jìn)化的特征，使得宿主對(duì)病原體的監(jiān)測(cè)成為一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。然而，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)家族作為最有代表性的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRRs)，可以識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。而PAMPs是眾多微生物，如內(nèi)毒素、肽聚糖、雙鏈RNA(dsRNA)、脂多糖(LPS)、細(xì)菌DNA、鞭毛蛋白等，共有的一組保守的分子模式。因此，在抗病毒的天然免疫反應(yīng)中，TLRs發(fā)揮了重要的作用。

肝炎病毒感染日漸成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，特別是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染，HBV感染是引起肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌最常見的原因之一，此外，HBV感染還可累及腎臟，導(dǎo)致乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)，HBV-GN現(xiàn)已成為常見的繼發(fā)性腎臟病之一。同樣地，HCV感染者除可導(dǎo)致丙型肝炎外，還可導(dǎo)致諸多肝外損害，比如遲發(fā)性皮膚卟啉癥、血清陰性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、淋巴組織增殖性疾病、腎臟病變等[1]。研究表明，HCV感染者患終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRA)的風(fēng)險(xiǎn)更高，HCV陽(yáng)性的患者腎移植成功率以及移植患者生存率也更低[2]。我國(guó)是肝炎高發(fā)國(guó)，肝炎病毒相關(guān)性腎炎已是常見繼發(fā)性腎小球疾病之一，雖部分患者可自行緩解，并維持腎功能正常，但仍有部分患者發(fā)展為腎功能不全，最終進(jìn)入透析階段。近年來隨著對(duì)TLRs研究深入，越來越多的研究將肝炎病毒感染相關(guān)性疾病的研究聚集在TLRs。本文就TLRs與肝炎病毒(主要是HBV、HCV)相關(guān)性腎炎作一綜述。

1 Toll樣受體概述

Toll蛋白最初是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，1997年Medzhitov等[3]第一次在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白同源的Toll蛋白基因及其編碼的Toll樣蛋白受體。迄今為止，在人類中已發(fā)現(xiàn)10種TLR(TLR1～TLR10)，小鼠中的TLRs為TLR1～TLR9以及TLR11～TLR13，研究表明，TLR1～TLR9在人和小鼠高度同源[4]。TLRs主要表達(dá)在具有免疫功能的組織器官中，如脾臟和外周血白細(xì)胞。TLRs的主要功能是通過識(shí)別PAMPs，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而起到對(duì)抗病原微生物的啟動(dòng)作用，繼而激活T、B淋巴細(xì)胞，啟動(dòng)獲得性免疫。人類Toll樣受體屬Ⅰ型跨膜蛋白，胞外區(qū)是19～25個(gè)串聯(lián)的富含亮氨酸的重復(fù)基序(leucine-rich repeat，LRR)，其空間結(jié)構(gòu)如馬蹄形且高度保守，是識(shí)別和結(jié)合相應(yīng)PAMPs的部位；胞內(nèi)區(qū)有與白細(xì)胞介素-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)同源的結(jié)構(gòu)域，稱為TIR結(jié)構(gòu)域。TLRs的TIR結(jié)構(gòu)域可以與細(xì)胞內(nèi)含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白相互作用，啟動(dòng)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)；跨膜區(qū)富含半胱氨酸，被認(rèn)為是決定TLRs亞細(xì)胞定位的區(qū)域[5]。在識(shí)別病原微生物的天然免疫反應(yīng)中，起決定性作用的是TLRs胞外區(qū)高度保守的LRR，不同TLRs的LRR決定了其特征性的配體。其中，TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9能識(shí)別病毒產(chǎn)物。TLR2和TLR4表達(dá)在細(xì)胞膜表面識(shí)別病毒外殼成分，包括包膜蛋白和表面血凝素。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9在胞內(nèi)識(shí)別相應(yīng)的病毒核酸，參與抗病毒的天然免疫反應(yīng)。

2 肝炎病毒相關(guān)性腎炎

2.1 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

HBV感染呈世界流行，是一個(gè)全球性的健康問題，目前全球感染者約2.5億。2016年吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院的研究人員對(duì)我國(guó)東北地區(qū)人群的HBV及HCV流行情況進(jìn)行了調(diào)查。該研究共納入227 808名研究對(duì)象，調(diào)查結(jié)果顯示HBsAg陽(yáng)性率為6.1%[6]，較1992年(9.75%)及2006年(7.18%)明顯下降。盡管如此，我國(guó)HBV感染者的絕對(duì)數(shù)量仍十分龐大。HBV-GN是HBV感染最主要的肝外表現(xiàn)之一，是指HBV直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，經(jīng)血清免疫學(xué)及腎活檢免疫熒光證實(shí)，并除外與肝腎疾病有關(guān)、病因明確的其他繼發(fā)性腎小球腎炎的一種疾病。HBV-GN也是繼發(fā)性腎小球腎炎的重要病因之一，而且在部分地區(qū)其發(fā)病率僅次于狼瘡性腎小球腎炎。HBV-GN占我國(guó)慢性腎臟病3.03%，占繼發(fā)性腎小球疾病12.5%。Combes等[7]于1971年首次報(bào)道在1例53歲膜性腎病患者的腎小球基底膜免疫復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)HBV抗原的免疫復(fù)合物沉積。此后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HBV感染與多種病理類型的腎小球腎炎有關(guān)，包括膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎等。1989年我國(guó)將該病統(tǒng)一命名為HBV-GN。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在HBV-GN患者腎小管細(xì)胞中分離出了HBV DNA和RNA，這說明病毒可以在腎組織中直接復(fù)制，引起的免疫炎癥反應(yīng)在疾病進(jìn)展中也起到一定的作用。HBV在局部組織的直接復(fù)制和對(duì)腎臟固有細(xì)胞的免疫損傷成為目前研究的熱點(diǎn)[9]。HBV-GN早期腎損害較常見[10]，對(duì)治療反應(yīng)較差，腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。目前HBV-GN的治療主要集中于抗病毒藥物、激素及免疫抑制劑的使用，抗病毒藥物的療效是肯定的[11-12]，但激素及免疫抑制劑在HBV-GN中的療效尚存在爭(zhēng)議[13-16]。Zheng等[17]的Meta分析表示抗病毒藥物聯(lián)合免疫抑制劑治療HBV-GN，對(duì)于蛋白尿的緩解是有利的，并且不增加病毒活動(dòng)，對(duì)肝腎功能也無(wú)損害。張燕等[18]在觀察來氟米特聯(lián)合甲潑尼龍治療HBV-GN患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合治療可抑制機(jī)體產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，影響HBV的清除。加之該病進(jìn)入終末期腎衰竭的趨勢(shì)逐年增加，治療費(fèi)用也隨之上漲，因此，深入研究HBV-GN發(fā)病機(jī)制和特點(diǎn)，探討影響HBV-GN療效的可能因素及可行的方案，不僅是一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)問題，還具有重要的社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

2.2 丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

HCV是1989年發(fā)現(xiàn)的一種單股正鏈RNA病毒，屬黃病毒科丙型肝炎病毒[19]，主要通過血液途徑傳播。50%～80%的急性感染可進(jìn)展為慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化甚至肝癌。感染后除有肝臟表現(xiàn)外，還有許多肝外表現(xiàn)，如冷球蛋白血癥、干燥綜合征、淋巴細(xì)胞增生性疾病及腎小球腎炎等。HCV感染的患者慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)終末期所占比例(14.9%)比伴有HCV感染的患者CKD 1～2期所占比例(8.5%)要高得多。也有研究證明，HCV感染是CKD進(jìn)展、腎小球腎炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[20]。Tsui等[21]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者比非HCV感染者有更高的罹患終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。HCV陽(yáng)性患者腎移植成功率以及移植患者生存率也更低。Fabrizi等[22]的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)HCV不但是導(dǎo)致GFR降低而且是蛋白尿出現(xiàn)的獨(dú)立因素。HCV和蛋白尿之間有著密切的關(guān)系[23-24]。Wyatt等[25]發(fā)現(xiàn)HIV-HCV共同感染的患者比單獨(dú)感染HIV的患者有更大的出現(xiàn)蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。這剛好驗(yàn)證了HCV是蛋白尿出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外，HCV感染后還可導(dǎo)致丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HCV-GN)。在HCV感染相關(guān)的腎炎中最常見的類型是Ⅱ型冷球蛋白血癥性膜增殖性腎小球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)[26]，其他還有不伴冷球蛋白血癥的MPGN、膜性腎病、節(jié)段硬化性腎小球腎炎、增生性腎小球腎炎、腎臟血栓性微血管病變[27]、免疫觸須樣腎病[28]和纖維樣腎小球腎炎[29]。然而HCV-GN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制包括混合性冷球蛋白血癥介導(dǎo)(80%)和非混合性冷球蛋白血癥介導(dǎo)腎臟損傷(20%)兩種。HCV感染機(jī)體后形成的免疫復(fù)合物沉積在腎小球內(nèi)皮下間隙和腎小球系膜中，繼而通過局部補(bǔ)體活化，趨化因子的形成，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集、活化、蛋白酶、細(xì)胞因子的釋放，造成腎血管球和基底膜細(xì)胞損傷及血管球的滲透性改變，導(dǎo)致MPGN的發(fā)生。目前針對(duì)HCV-GN的治療仍有些復(fù)雜，雖然干擾素可以抑制病毒復(fù)制，促使HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，在一定程度上緩解HCV引起的腎小球腎炎，但是干擾素可加重冷球蛋白血癥引起的外周神經(jīng)病變，并誘發(fā)腎病綜合征和自身免疫性肝炎[30]。激素也可能是治療HCV-GN的有效藥物，但是會(huì)導(dǎo)致血清病毒水平升高，加重肝炎癥狀。因此進(jìn)一步研究HCV-GN的發(fā)病機(jī)制及治療方案具有重要的臨床意義。

目前，HBV-GN與HCV-GN的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，治療尚無(wú)統(tǒng)一、明確可循的方案，加之該病進(jìn)入終末期腎衰竭的趨勢(shì)逐年增加，所以，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者把目光投向其他領(lǐng)域，通過對(duì)Toll樣受體作用機(jī)制的深入研究，探究其用于臨床HBV-GN、HCV-GN患者治療的可行性，為制定完善的治療方案指明了方向。

3 Toll樣受體與肝炎病毒相關(guān)性腎炎

3.1 Toll樣受體與HBV-GN

在病毒感染中，TLRs通過識(shí)別病毒的PAMPs，活化依賴和非依賴髓樣分化因子88(Myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88)信號(hào)通路，誘導(dǎo)IFNs、促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，清除病毒感染，同時(shí)，病毒為了感染宿主，采用多種免疫逃避策略干擾機(jī)體TLRs信號(hào)，以逃避機(jī)體天然免疫的監(jiān)視、識(shí)別和清除。近年來，越來越多的研究就Toll樣受體家族在HBV-GN中的作用進(jìn)行了深入探究。朱楠等[31]通過TLR4免疫組化以及HBsAg-TLR4免疫熒光雙標(biāo)染色觀察臨床確診的HBV-GN患者腎組織病理切片，發(fā)現(xiàn)腎臟間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮越嚴(yán)重的切片，TLR4沉積越多，而且免疫熒光雙標(biāo)染色觀察到TLR4分布區(qū)域均可見HBsAg分布且強(qiáng)度相似。這提示TLR4信號(hào)通路在HBV-GN的腎臟細(xì)胞免疫損傷中起到了不可或缺的作用，但具體機(jī)制還不清楚。Zhou等[32]在觀察用含有HBV-DNA陽(yáng)性的血清培養(yǎng)的人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)時(shí)發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活不僅可以抑制HBV的復(fù)制，而且不可避免地導(dǎo)致細(xì)胞的免疫性損傷。因此他們推測(cè)，TLR4在HK-2細(xì)胞中抑制HBV復(fù)制可能是通過免疫反應(yīng)引起。Pei等[33]提到在抑制HBV復(fù)制的天然免疫中TLRs發(fā)揮了重要作用，但具體機(jī)制不清楚。MyD88是TLRs信號(hào)通路中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其依賴的信號(hào)通路以及調(diào)控的基因產(chǎn)物在天然免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用[34]。Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)在過表達(dá)MyD88的肝癌細(xì)胞HepG2.2.15中，HBV的復(fù)制明顯減少。另一方面，HBV聚合酶可以通過阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，Stat 1)來阻斷干擾素誘導(dǎo)的MyD88過表達(dá)，從而減少M(fèi)yD88的活化[36]。

3.2 Toll樣受體與HCV-GN

如前文所述，HCV感染是一種系統(tǒng)性疾病，HCV感染者除可導(dǎo)致丙型肝炎外，還可導(dǎo)致遲發(fā)性皮膚卟啉癥、血清陰性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、淋巴組織增殖性疾病、腎臟病變等[1]。在腎小球腎炎中，炎癥細(xì)胞向腎組織的遷移在疾病的啟動(dòng)及進(jìn)展中起到重要作用。HCV-GN的發(fā)病機(jī)制多樣，Toll樣受體可能參與其發(fā)病機(jī)制，但具體如何發(fā)揮作用，目前不十分清楚。TLR3是天然免疫系統(tǒng)的組成部分之一，是可以識(shí)別雙鏈RNA的模式識(shí)別受體。Wornle等[37]發(fā)現(xiàn)在HCV相關(guān)性膜增生性腎小球腎炎患者的系膜細(xì)胞中TLR3的表達(dá)升高。Merkle等[38]通過研究腎小球細(xì)胞黏附分子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子上TLR3配體聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸[poly(I∶C)]的表達(dá)及其效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)人類腎小球系膜細(xì)胞是病毒相關(guān)性腎炎中白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵入的靶點(diǎn)，這些細(xì)胞的侵入是通過TLR3信號(hào)通路發(fā)揮作用的。Zeid等[39]觀察HCV陽(yáng)性的腎小球腎炎患者及HCV陰性的患者外周血TLR3的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，HCV陽(yáng)性患者外周血中TLR3的表達(dá)明顯高于陰性者，并且在HCV陽(yáng)性腎小球腎炎患者中，TLR3的表達(dá)與HCV病毒載量、IFNβ、血肌酐水平正相關(guān)，與肌酐清除率負(fù)相關(guān)。Banas等[40]在小鼠冷球蛋白血癥模型的腎小球中發(fā)現(xiàn)TLR4和纖連蛋白的表達(dá)是升高的。這提示TLR3、TLR4參與了HCV-GN的發(fā)生發(fā)展。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，肝炎病毒感染者的數(shù)量日漸增多，最終進(jìn)展為終末期腎病的患者也日漸增多，給患者及社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)，因此對(duì)于肝炎病毒相關(guān)性腎炎的治療、延緩腎臟病的進(jìn)展顯得尤為重要。前文中提到，Toll樣受體與HBV、HCV所致肝腎疾病有關(guān)，然而Toll樣受體與HBV-GN、HCV-GN發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究還不多，并且HBV、HCV導(dǎo)致的腎臟病變?cè)絹碓蕉?，治療效果不甚滿意。因此進(jìn)一步研究Toll樣受體在HBV-GN、HCV-GN發(fā)病機(jī)制中的作用，研發(fā)新型治療HBV-GN、HCV-GN的藥物，對(duì)于這類患者的預(yù)后將有重要的作用。越來越多的研究也表明，TLRs激動(dòng)劑和阻滯劑可能作為免疫調(diào)節(jié)劑或免疫佐劑，成為治療病毒感染、炎癥性疾病和腫瘤的新型藥物[41]。例如TLR3配體poly(I∶C)已用于臨床抗單純皰疹病毒(HSV)治療，TLR4配體聯(lián)合HBsAg疫苗用于HBV治療，TLR9配體作為免疫佐劑應(yīng)用于腫瘤治療研究等。這些方案的實(shí)施和臨床研究的開展，也對(duì)治療HBV、HCV慢性感染的臨床應(yīng)用提供了新的思路和方向。

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(2016-07-25 收稿)

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81060063，No.81660129)

張桂玲，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：946825755@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：lvjinlei97@163.com

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10.3870/j.issn.1672-0741.2017.01.024