祝曉慶，楊 潔，劉 超，吳基良

(湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 咸寧 437100)

中草藥黃酮類化合物防治動脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

祝曉慶，楊 潔，劉 超，吳基良**

(湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 咸寧 437100)

黃酮類化合物是植物體多酚類的代謝物，因其具有來源廣、作用靶點(diǎn)多、毒副作用小等特點(diǎn)，受到了人們的廣泛關(guān)注，成為醫(yī)藥界研究者的焦點(diǎn)。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對黃酮類化合物進(jìn)行了大量的研究，證實(shí)了其具有抗動脈粥樣硬化的藥理作用，主要是從氧化應(yīng)激和清除自由基、降血脂、抗炎反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。本文就近五年黃酮類化合物抗動脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了綜述。認(rèn)為解決防治AS的作用機(jī)制與中草藥黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系為今后研究的重點(diǎn)。

中草藥；黃酮類化合物；動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是腦梗死、冠心病、外周血管病的主要原因。其特點(diǎn)是受累動脈病變從內(nèi)膜開始，一般內(nèi)膜上先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，然后動脈中膜逐漸蛻變和鈣化，形成粥樣斑塊，致使動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，導(dǎo)致冠心病、缺血性卒中和外周動脈疾病等許多致命的心血管疾病[1- 2]。病變常累及大中肌性動脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動脈腔，則該動脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。AS作為心血管系統(tǒng)最常見的疾病，在美國等發(fā)達(dá)國家是導(dǎo)致人們疾病和死亡的主要原因[3]。隨著我國飲食習(xí)慣的改變、物質(zhì)水平的提高、吸煙人數(shù)的增加以及人口老齡化日趨嚴(yán)重等因素，動脈粥樣硬化在我國發(fā)病率逐年上升，極大的危害了人民的健康，給我們國家也帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且其發(fā)病原因復(fù)雜，機(jī)制尚不明確，因此AS的防治一直以來都是醫(yī)藥界學(xué)者的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

植物總黃酮是一大類黃酮類天然產(chǎn)物，廣泛存在于植物界，是許多植物的有效成分，由光合作用產(chǎn)生。黃酮類化合物以黃酮為母體的一大類化合物，黃酮類化合物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，主要分為六類：黃酮醇(如槲皮素、山奈酚、異槲皮素)、黃酮類(如木犀草素、芹菜素苷和白楊素)、異黃酮(如染料木黃酮、大豆苷元)、二氫黃酮類(如柚皮素、圣草酚和柑橘橙皮苷)、黃烷醇(如表兒茶素、兒茶素)和花青素(如天竺葵色素、矢車菊素、錦葵花素)，近年來有研究表明，適量的黃酮類化合物的攝入可降低動脈粥樣硬化的發(fā)生,本文中主要著眼木犀草素、槲皮素、白楊素、花青素等，從黃酮類化合物抗動脈粥樣硬化的不同機(jī)制出發(fā)，對近5年來國內(nèi)外黃酮類化合物抗AS作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 抗氧化應(yīng)激和清除自由基

氧化應(yīng)激是指機(jī)體的組織或者細(xì)胞氧自由基的生成與消除兩者失衡，導(dǎo)致組織或細(xì)胞內(nèi)活性氧過度集聚，導(dǎo)致氧化損傷的過程。大量研究表明，氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。黃酮類化合物是多酚內(nèi)的代謝物，自身存在特定的抗氧化活性，可防止活性氧引起的細(xì)胞損傷。黃酮類化合物可以通過清除活性氧自由基，抗氧化酶活性，金屬螯合劑活性，減少α- 生育酚自由基，抑制氧化酶，阻止活性氧對細(xì)胞的損傷[4]。有研究顯示槲皮素顯著增加谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCL)mRNA和蛋白水平，增加細(xì)胞內(nèi)的抗氧化性，從而改善AS[5]。在Wistar大鼠動脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)中，白楊素顯著降低肝臟中的MDA水平，從而增加機(jī)體的抗氧化性，改善AS[6]。

2 調(diào)節(jié)血脂

脂質(zhì)代謝障礙是動脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)。大量的基礎(chǔ)研究和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)和總膽固醇(TC)升高，明顯增加動脈粥樣硬化風(fēng)險，兩者成正相關(guān)關(guān)系[7]。高密度脂蛋白(HDL- C)是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，與動脈粥樣硬化成負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此其升高起到改善AS的作用。機(jī)體內(nèi)脂蛋白的水平與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，特別是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。有研究報道，復(fù)方總黃酮可顯著降低高脂飲食ApoE- /- 小鼠血清的TC、TG、LDL- C，升高HDL- C[8]，柿子葉總黃酮磷脂復(fù)合物有效降低AS模型動物血清中的TC、TG、LDL- C值，調(diào)節(jié)血脂平衡，抑制AS的發(fā)展[9]。槲皮素通過肝X受體α信號通路增加THP- 1巨噬細(xì)胞ABCA1在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，其誘導(dǎo)與槲皮素的濃度和時間呈正相關(guān)依賴性[10]。在Caco- 2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，木犀草素和槲皮素通過特異性抑制NPC1L1蛋白的mRNA水平，阻斷了NPC1L1蛋白和膽固醇相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Flotillin- 1和Flotillin- 2的相互作用，從而抑制膽固醇吸收，降低高血膽固醇水平[11]。還有研究表明，槲皮素可降低高脂飲食的ApoE- /- 小鼠肝臟和主動脈脂質(zhì)水平，其機(jī)制在于提高體內(nèi)ABCA1 和 ABCG1等膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)相關(guān)蛋白[12- 13]；在RAW264.7巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，白楊素通過上調(diào)PPARγ- LXRα- ABCA1/ABCG1信號通路，抑制氧化型低密度脂蛋白膽固醇積累，劑量依賴性地抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮潛在的抗AS作用[14]；山楂葉總黃酮通過上調(diào)肝臟的ABCA1的表達(dá)來抑制ApoE- /- 小鼠動脈粥樣化的發(fā)生[15]；蘋果花青素也是通過上調(diào)ABCA1蛋白的表達(dá)降低血脂水平，有效改善AS病變[16]。

3 抑制炎癥反應(yīng)

有學(xué)者認(rèn)為AS是血管的一種炎癥疾病，炎癥反應(yīng)貫穿動脈粥樣硬化始終，炎癥因子在AS的發(fā)生發(fā)展中形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致炎癥因子和介質(zhì)增多，AS病情惡化。在Xue F等[17]的研究中，通過脂多糖(LPS)和氧化低密度脂蛋白(LDL)刺激小鼠RAW264.7細(xì)胞，模仿AS的發(fā)展，用槲皮素干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)槲皮素通過抑制STAT3的磷酸化使IL- 1α，IL- 1β，IL- 2，IL- 10，MCP- 1等多種炎癥細(xì)胞因子在轉(zhuǎn)錄水平明顯降低，改善脂質(zhì)沉積和降低ox- LDL的濃度。有文獻(xiàn)報道白楊素、槲皮素、木犀草素抗動脈粥樣硬化的作用與其抗炎特性有關(guān)[18]。槲皮素通過ROS激活PI3K/Akt信號通路抑制動脈粥樣硬化炎癥[19]；槲皮素、木犀草素通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子IL- 1β、TNF- α和IL- 6α來治療動脈粥樣硬化等慢性炎癥性疾病[20]；槲皮素還通過抑制NF- κB和MAPK信號通路來抑制動脈粥樣硬化大鼠體內(nèi)Toll樣受體mRNA的表達(dá)，以改善動脈粥樣硬化炎癥[21]；在TNF- α誘導(dǎo)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，木犀草素可通過抑制NF- κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制炎癥[22]；在家兔動脈粥樣硬化模型中，葛根素異黃酮降低NF- κB的激活，從而發(fā)揮對動脈粥樣硬化的抑制作用與抑制炎癥反應(yīng)[23]；花青素通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF- E2相關(guān)因子2(Nrf2)信號通路環(huán)減少趨化因子、細(xì)胞因子，減輕炎癥發(fā)病如動脈粥樣硬化[24]。

4 抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，脂質(zhì)物質(zhì)在血管壁沉積，減緩血流速度，單核細(xì)胞從血流中進(jìn)入動脈壁，大量攝取OX- LDL膽固醇后變成巨噬細(xì)胞，動脈壁變硬變厚，血管平滑肌細(xì)胞(SMC)吞噬脂肪開始增殖和遷移。大量研究證實(shí)，SMC的增殖和遷移是AS發(fā)生發(fā)展的重要因素。木樨草素能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，有研究認(rèn)為其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子κB(NF- κB)、蛋白激酶G(PKG)信號通路誘導(dǎo)的[25]；在AngⅡ誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，木樨草素通過抑制PI3K/Akt信號通路來抑制遷移增殖[26]；在過氧化氫誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中，木犀草素通過抑制Akt和Src信號通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[27]。

5 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在基因調(diào)控下主動的、自主有序的主動死亡過程。AS形成過程中包括很多的細(xì)胞碎片如單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，因此細(xì)胞的凋亡和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),也影響到血管內(nèi)血栓的形成、斑塊的穩(wěn)定性等。槲皮素可抑制高果糖喂養(yǎng)的小鼠的AS斑塊，主要是通過激活PI3K/AKT信號通路促進(jìn)Bcl- 2的表達(dá)、降低caspase- 3的表達(dá)[28]。木犀草素通過抑制caspase- 9和caspase- 3蛋白的活化，可以明顯抑制ox- LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)蓄積,抑制泡沫細(xì)胞的形成和巨噬細(xì)胞凋亡[29]。

6 結(jié) 語

黃酮類化合物是一類具有2- 苯基色原酮結(jié)構(gòu)的化合物，以C6- C3- C6為基本碳架的系列化合物，植物來源廣泛，具有多種藥理活性，近年來在預(yù)防和治療動脈粥樣硬化倍受關(guān)注。但是動脈粥樣硬化病理機(jī)制尚不明確，且黃酮類化合物因?yàn)槿〈牟煌譃椴煌狞S酮類型，結(jié)構(gòu)多樣復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，其作用機(jī)制和相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系尚不清楚。目前的文獻(xiàn)研究大多數(shù)都是在細(xì)胞和動物身上展開，臨床報道不常見，因此離臨床廣泛應(yīng)用尚有一定的距離。今后的研究中可利用現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)手段，結(jié)合當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)相關(guān)理論指導(dǎo)，重點(diǎn)解決防治AS的作用機(jī)制與中草藥黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系，為中草藥黃酮類藥物的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

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國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81270355)

R285.6

：A

：2095- 4646(2017)04- 0358- 04

10.16751/j.cnki.2095- 4646.2017.04.0358

2017- 04- 10)

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