高 丹 黃 興 王 哲 王保和(天津中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生,天津 300193)
綜 述
炙甘草湯治療心律失常研究進展※
高 丹 黃 興 王 哲 王保和△
(天津中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生,天津 300193)
炙甘草湯出自《傷寒論》,作為治療“心動悸、脈結(jié)代”的名方,被廣泛應(yīng)用于各類心律失常,表現(xiàn)為心悸氣陰兩虛者。近年來,隨著炙甘草湯在血流動力學(xué)、離子通道、心肌細胞電生理等方面的調(diào)節(jié)作用在藥理研究中得到逐步驗證,炙甘草湯成為新的研究熱點,人們逐漸認識到炙甘草湯治療心律失常的前景及優(yōu)勢。通過查閱近年相關(guān)文獻,我們對炙甘草湯治療心律失常的最新研究進展進行綜述,以期為炙甘草湯繼續(xù)研究的目標及方向,以及如何提高臨床療效提供借鑒或指導(dǎo)。
心律失常;炙甘草湯;中醫(yī)藥療法;綜述
心律失常是由于心臟沖動形成和(或)傳導(dǎo)的異常,引起心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動次序的異常,是臨床上常見且極具危險性的心血管疾病。盡管近年來植入型自動復(fù)率除顫器(ICD)和射頻消融術(shù)不斷發(fā)展,但難以普及,許多患者難以從中獲益,藥物治療仍是治療心律失常的重要手段之一[1-2]。因此,探索研發(fā)療效確切、不良反應(yīng)少的抗心律失常藥物具有重要的臨床意義。心律失常可以分為異位搏動、逸搏、心房顫動等多種類型,而中醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床表現(xiàn),認為該類疾患多屬中醫(yī)“心悸”“怔忡”等范疇。
心悸病名首見于漢代張仲景《金匱要略》和《傷寒論》,稱之為“心動悸”“心下悸”“心中悸”及“驚悸”等。炙甘草湯出自《傷寒論》[3]。近年來炙甘草湯在血流動力學(xué)、離子通道、心肌細胞電生理等方面的調(diào)節(jié)作用在藥理研究中得到初步驗證[4],人們逐漸認識到炙甘草湯治療心律失常的前景及優(yōu)勢,現(xiàn)將近年來相關(guān)文獻資料綜述如下。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》將心悸病因總結(jié)為暴受驚恐、宗氣外泄、心脈不通、復(fù)感外邪等。隨著時代變遷,歷代醫(yī)家對驚悸、怔忡病因病機的認識各有側(cè)重。朱丹溪認為心悸發(fā)病當責(zé)之虛與痰。清代王清任在《醫(yī)林改錯》中記載用血府逐瘀湯治療心悸,重視瘀血內(nèi)阻導(dǎo)致心悸、怔忡。
顏德馨教授認為心律失常的基本病機為心神不寧,常在益氣溫陽、健脾補血等治法基礎(chǔ)上輔以鎮(zhèn)心安神或養(yǎng)心安神之藥[5]。鄧悅教授認為心房顫動病機以心血不足、心陽不振、臟腑功能失調(diào)為本,氣郁、痰凝等邪氣阻滯經(jīng)絡(luò)為標[6]。徐浩教授認為,陣發(fā)性心房顫動病機特點可概括為“虛”“瘀”“風(fēng)”等方面[7]。李莉?qū)徛秃涂焖傩托穆墒С7謩e采取溫陽活血和滋陰寧心治法,并認為老年慢性心力衰竭伴心動過速多屬肝腎陰虛所致,病態(tài)竇房結(jié)綜合征病變性質(zhì)多屬寒、屬虛,奇經(jīng)虧虛是其發(fā)病之本,絡(luò)氣虛滯是其重要環(huán)節(jié)[8]。周仲瑛認為心悸雖屬心系疾病但病位不局限于心,病機虛實夾雜,本虛標實,主張“從脾論治,兼顧心悸之標,標本同治”[9]。
甘草酸、人參總皂苷和麥冬總皂苷是炙甘草湯的3種主要有效成分,合用能縮短動作電位時程、50%及90%復(fù)極化時間,延長功能不應(yīng)期,降低心房肌自律性和興奮性,防治心律失常的發(fā)生[10-11]。于陽等[12]通過比較炙甘草湯組和美托洛爾組治療前后24 h平均心室率、血清神經(jīng)肽水平,發(fā)現(xiàn)2組治療前后心室率和血清神經(jīng)肽Y(NPY)水平均降低(P<0.01),但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),炙甘草湯與美托洛爾均能控制心房顫動患者心室率,并能改善神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。王翠霞等[13]通過觀察炙甘草湯對糖尿病性心肌病心律失常發(fā)生率和心率變異性(HRV)及QT離散度(QTd)的影響,發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可明顯改善心臟自主神經(jīng)功能,減少糖尿病性心肌病患者心律失常的發(fā)生。馬清華等[14]通過經(jīng)尾靜脈注射法復(fù)制心房顫動大鼠模型,通過比較正常對照組、炙甘草湯治療組、心房顫動模型組、維拉帕米干預(yù)組對體內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF-α)的影響,發(fā)現(xiàn)炙甘草湯組具有較好的降低外周血TNF-α的能力,通過改善心房顫動心房組織而治療心房顫動。周承志等[15]研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯能有效防止心房顫動發(fā)生和維持的作用機制可能與其能有效抑制快速心房起搏所致兔心房電重構(gòu)有關(guān)。劉艷明等[16]通過研究炙甘草湯對低鎂誘發(fā)豚鼠心律失常的電生理影響,發(fā)現(xiàn)用炙甘草湯灌流離體豚鼠心室肌細胞可以縮短由低鎂所導(dǎo)致的動作電位時程,灌流離體豚鼠左心室流出道慢反應(yīng)自律細胞可以降低由低鎂所導(dǎo)致的自發(fā)放電頻率的升高,可使心肌的興奮性降低。瞬間外向鉀通道(Ito)為心肌細胞膜主要K+通道之一,是影響心肌跨壁動作電位差異的主要決定因素[17],由于其在心室肌上的分布具有明顯異質(zhì)性,可以引起2相折返,從而導(dǎo)致室性心動過速、心房顫動等快速室性心律失常[18]。而對于心房肌,Ito是構(gòu)成人心房肌細胞動作電位復(fù)極Ⅰ相的主要外向鉀電流,是治療快速室上性心律失常時理想的藥物作用靶點[19]。周承志等[20]用血清藥理學(xué)的方法研究炙甘草湯含藥血清對兔心肌細胞Ito的影響,發(fā)現(xiàn)炙甘草湯抗心律失常作用的機制可能與抑制
Ito電流,延長動作電位時程及有效不應(yīng)期,減少跨壁復(fù)極不均一性和阻斷跨壁折返微環(huán)路,從而抑制2相折返有關(guān)。張道亮等[21]發(fā)現(xiàn)炙甘草湯含藥血清對兔心室肌細胞鈉電流、動作電位幅值無明顯影響,這可能是炙甘草湯無明顯副作用的原因。
3.1 治療心房顫動 宋俊生等[22]對炙甘草湯及其加減方治療“脈結(jié)代、心動悸”臨床對照試驗進行了系統(tǒng)評價,結(jié)論顯示:相對西藥而言,炙甘草湯及其加減方治療“脈結(jié)代、心動悸”更有優(yōu)勢。文利紅等[23]將74例心房顫動患者隨機分為2組,治療組38例采用中藥湯劑炙甘草湯合歸脾湯加減,處方:炙甘草15 g,人參10 g,生地黃30 g,麥冬10 g,阿膠10 g,桂枝9 g,大棗10枚,當歸15 g,黃芪20 g,茯苓30 g,炒白術(shù)15 g,遠志10 g,木香10 g,龍眼肉15 g。對照組36例按房顫基礎(chǔ)治療方案:Ic類藥物,首選普羅帕酮,次選比索洛爾、胺碘酮等。2組均4周為1個療程,療程2個月。結(jié)果:治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。炙甘草湯合歸脾湯加減治療陣發(fā)性心房顫動能明顯減少心房顫動發(fā)作次數(shù),改善自覺癥狀。王禮彬等[24]將110例老年人心房顫動患者隨機分為對照組56例、治療組54例,入院后接受常規(guī)治療(利尿劑,胺碘酮,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,洋地黃),待心功能Ⅲ級以下病情穩(wěn)定后,對照組加用倍他樂克緩釋片,起始量為11.875 mg(1周后無不良反應(yīng)改為23.75 mg),治療組加用倍他樂克緩釋片及炙甘草湯。炙甘草湯組成:炙甘草10 g,人參10 g,生姜6 g,肉桂3 g,麥冬15 g,生地黃15 g,火麻仁15 g,大棗5枚,阿膠(烊化)10 g。水煎,每日2次服。療程為4周。結(jié)果:2組治療后白天活動時最快心率及夜間最慢心率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。王生娟[25]將100例持續(xù)性心房顫動患者隨機分為治療組55例和對照組45例。2組均予常規(guī)對癥治療,對照組予地高辛0.125 mg口服,每日1次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用炙甘草湯加減,處方:炙甘草16 g,人參10 g,麥冬10 g,山茱萸30 g,桂枝10 g,生地黃10 g,酸棗仁10 g,丹參20 g,黃連10 g,大棗3枚。水煎服,每日1劑,取汁500 mL,早、晚各服250 mL。2組均治療12周。結(jié)果:治療組在心室率控制、運動耐量改善方面優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。蔣正強[26]將80例高血壓合并陣發(fā)性心房顫動患者隨機分為2組。2組給予利尿劑降壓,停用其他降壓藥物,2組降壓目標<140/90 mmHg,根據(jù)血壓調(diào)整利尿劑用量。治療組40例配合炙甘草湯治療,藥物組成:炙甘草15~30 g,生姜10 g,人參10 g,生地黃40 g,生白芍15 g,桂枝10~20 g,阿膠(烊化服)6 g,麥門冬10 g,麻子仁10 g,大棗10~20枚。用法:以清酒10 mL,加水800 mL,水煎至300 mL,去滓,阿膠烊化消盡,溫服100 mL,日1劑。對照組40例加用胺碘酮:第1周0.2 g,日3次;第2周0.2 g,日2次;第3周及第4周0.2 g,日1次。2組均連續(xù)治療4周后,觀察臨床療效及心電圖Pmax、Pd的變化。結(jié)果:2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組治療后Pmax、Pd、心室率均較治療前顯著減少(均P<0.01),但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。許金鳳[27]觀察炙甘草湯加味治療老年心房顫動的療效,將58例入選病例隨機分為治療組38例,對照組20例。2組均口服胺碘酮,第1周每次0.2 g,日3次,第2周每次0.2 g,日2次,第3、4周每次0.2 g,日1次。治療組加用炙甘草湯加味:炙甘草、麥冬、生地黃、丹參各15 g,桂枝12 g,黨參20 g,阿膠、川芎各10 g,生姜3片,大棗7枚。每日l劑,水煎,早、晚溫服。2組療程均為1個月。結(jié)果:2組顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。
3.2 治療期前收縮 黃霞等[28]為觀察步長穩(wěn)心顆粒合炙甘草湯治療室性期前收縮療效,將90例室性期前收縮患者隨機分為2組。治療組45例采用步長穩(wěn)心顆粒聯(lián)合炙甘草湯治療,步長穩(wěn)心顆粒每次9 g,每日3次服。炙甘草湯用法用量:炙甘草9 g,生姜3 g,桂枝5 g,黨參10 g,生地黃9 g,阿膠(烊化)6 g,麥冬9 g,火麻仁6 g,大棗5枚。每日1劑,日1次,飯后溫服。7 d為1個療程,連續(xù)治療4個療程。對照組45例予胺碘酮200 mg,每日3次,連續(xù)1周,后改每日2次,連續(xù)1周,2周后改為日1次。4周為1個療程。結(jié)果:治療組總有效率95.56%,對照組總有效率84.44%,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。呂志軍[29]回顧性分析了2008—2009年應(yīng)用炙甘草湯治療心悸氣陰兩虛證的療效,60例患者均為心悸氣陰兩虛型(西醫(yī)診斷為室性期前收縮),均予炙甘草湯,處方:炙甘草9~18 g,生地黃20~30 g,人參6~9 g,麥冬15~30 g,阿膠(烊化)9 g,桂枝9 g,火麻仁9 g,生姜9 g,大棗10枚。每日1劑,涼水浸泡30 min,加黃酒50 mL,水煎2次,共取汁500 mL,分3次溫服。治療4周。結(jié)果:以中醫(yī)證候為療效標準,總有效率90.00%,以24 h動態(tài)心電圖改善情況為療效標準,總有效率88.33%。彭程萬[30]觀察了56例頻發(fā)房性期前收縮患者口服炙甘草湯治療前后期前收縮情況、生命體征及生化指標的改變,所有患者均給予炙甘草湯治療,藥物組成:人參15 g,炙甘草15 g,阿膠15 g,肉桂10 g,大棗10枚,生姜5 g,火麻仁20 g,麥冬20 g,生地黃20 g。水煎服,每日1劑。療程為3個月。結(jié)果:患者治療后,24 h內(nèi)期前收縮次數(shù)明顯減少,心率增加,癥狀明顯改善,與治療前相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。王淑潔[31]選取冠心病合并房性期前收縮及室性期前收縮患者70例,隨機分為中藥組及西藥組,各35例。中藥組予炙甘草湯治療,處方:炙甘草20 g,桂枝15 g,人參10 g,生地黃50 g。水煎取汁200 mL,每日2次服。西藥組予普羅帕酮150 mg,每日3次口服,阿司匹林腸溶片100 mg,每日1次口服。2組療程均為60 d。結(jié)果:2組治療后房性期前收縮及室性期前收縮次數(shù)均有所減少,但治療后中藥組期前收縮次數(shù)低于西藥組,有效率高于西藥組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。楊仲秋[32]將78例急性期前收縮患者隨機分為對照組(接受西藥治療)與治療組(接受加味炙甘草湯治療),各39例。對照組用藥:莫雷西嗪,每次200 mg,日3次口服。治療組予炙甘草湯治療,處方:人參15 g,生姜10 g,炙甘草20 g,麥冬30 g,生地黃40 g,桂枝15 g,合歡皮30 g,火麻仁15 g,首烏藤30 g,阿膠10 g,柴胡15 g,大棗15 g。日1劑,先浸泡30 min,后水煎,取汁,分3次服下。2組均治療4周。結(jié)果:治療組有效率94.87%,對照組有效率82.05%,比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。
3.3 治療緩慢型心律失常 張辰浩[33]將63例冠心病冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后緩慢型心律失?;颊唠S機分為對照組32例和治療組31例。對照組予以常規(guī)冠心病二級預(yù)防用藥(阿司匹林、波立維、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、降脂藥等)。治療組在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥炙甘草湯200 mL口服,每日2次。炙甘草湯基本方:炙甘草60 g,黨參15 g,生地黃50 g,阿膠(烊化)6 g,麥冬15 g,桂枝10 g,火麻仁10 g,生姜3片,大棗3枚。并隨證加減。2組均治療1個月。結(jié)果:2組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。治療組治療前后心率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。龍艷[34]將122例緩慢性心律失?;颊唠S機分為對照組和研究組,各61例。對照組采用西藥治療,包含腸溶阿司匹林、消心痛、輔酶Q10、肌苷等藥物,口服。研究組予炙甘草湯,基本方:炙甘草60 g,生姜3片,黨參15 g,生地黃50 g,桂枝10 g,阿膠6 g,麥冬15 g,火麻仁10 g,大棗3枚。日1劑,水煎,分2次服。2組均治療2個月。結(jié)果:研究組改善平靜心率、24 h最慢心率、24 h總心跳數(shù)及血流變指數(shù)、纖維蛋白原、血漿黏度情況均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。張憲明等[35]將110例緩慢型心律失?;颊唠S機分為2組。對照組45例口服阿托品0.3 mg,日3次;曲克蘆丁片180 mg,日3次。治療組65例予炙甘草湯治療,基本方:炙甘草20 g,生地黃50 g,桂枝20 g,人參10 g,阿膠(烊化)10 g,麥冬10 g,火麻仁10 g,大棗10枚,隨癥加減。2組均治療1個月。結(jié)果:治療組總有效率91.8%,對照組總有效率75.6%,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。
3.4 治療快速型心律失常 劉凌鷹等[36]將快速型室上性心律失?;颊?0例隨機分為2組。治療組30例用炙甘草湯治療,處方:炙甘草25 g,桂枝10 g,黨參15 g,麥冬15 g,陳皮10 g,茯苓15 g,白術(shù)15 g,黃芪30 g,丹參30 g,大棗15 g,生姜10 g。日1劑,水煎服。對照組30例予酒石酸美托洛爾治療。2組均10 d為1個療程。結(jié)果:治療組總有效率86.7%,對照組總有效率83.3%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。劉孝玲[37]將74例門診老年人快速型心律失常患者隨機分為治療組38例,對照組36例。2組均予炙甘草湯水煎劑150 mL,每日2次,炙甘草湯基本方:炙甘草、黨參、大棗、生地黃、阿膠、麥冬、火麻仁、桂枝、生姜,加酒同煮。治療組加服參松養(yǎng)心膠囊,每次4粒,日3次。2組均以30 d為1個療程。結(jié)果:治療組總有效率69.4%,對照組總有效率45.7%,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。謝勝明[38]將130例快速型心律失?;颊唠S機分為治療組、對照組,各65例。治療組采用胺碘酮合用炙甘草湯治療,對照組單用胺碘酮治療。鹽酸胺碘酮劑量:第1周每次200 mg,每日3次;第2周每次200mg,每日2次;第3周每次200 mg,每日1次,維持3個月。炙甘草湯方:炙甘草、生地黃、桂枝、阿膠、人參、生姜、麻仁、大棗、麥冬。水煎取汁300 mL,每日1劑,分2次溫服,連續(xù)服用3個月。結(jié)果:治療組總有效率93.85%,對照組總有效率67.69%,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。
炙甘草湯治療心律失常療效獨特,具有雙向調(diào)節(jié)作用,其加減方在臨床上取得較好療效,展現(xiàn)出中醫(yī)藥治療心律失常的研究價值和前景。但目前仍存在很多問題:炙甘草湯加減治療心律失常多憑經(jīng)驗化裁,如何合理配伍、精確掌握劑量還有待研究,做到精確配伍,開發(fā)簡單實用劑型才有利于廣泛應(yīng)用于臨床。目前抗心律失常藥物主要是通過影響心肌細胞膜的Na+、K+及Ca2+轉(zhuǎn)運,影響動作電位,抑制自律性和(或)中止折返而糾正心律失常,但由于心律失常的發(fā)生機制比較復(fù)雜,在治療心律失常時,也可能會導(dǎo)致心律失常。炙甘草湯治療心律失常具有雙向調(diào)節(jié)作用,從眾多研究及臨床經(jīng)驗來看,炙甘草湯并不會對患者產(chǎn)生嚴重的心律失常副作用,且療效確切,但藥理研究尚不能揭示其作用本質(zhì)。因此,盡快研究炙甘草湯治療心律失常的作用本質(zhì)顯得愈發(fā)重要。目前評價炙甘草湯的指標主要是心電圖和24 h動態(tài)心電圖,然而對于心臟神經(jīng)官能癥患者,經(jīng)過辨證論治后仍可使用炙甘草湯治療。但是此時應(yīng)用炙甘草湯改善癥狀的同時,是否會對患者正常心率、心律造成影響,需進行進一步研究。
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R-05;R541.705.31
A
1002-2619(2017) 08-1258-05
2017-04-24)
(本文編輯:董軍杰)
10.3969/j.issn.1002-2619.2017.08.035
※項目來源:“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項2011年子課題(編號:2011NX09201-201-33)。
△通訊作者:天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)二科,天津 300150
高丹(1991—),女,碩士研究生在讀。研究方向:中醫(yī)藥治療心腦血管疾病。