徐 月，侯惠如

干預(yù)氣管導(dǎo)管定植菌預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展

徐 月，侯惠如

綜述了呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的原因，主要是人工氣道破壞了正常呼吸道的生理解剖和功能,氣管導(dǎo)管污染引起病原菌定植于氣管導(dǎo)管,形成生物被膜,引起反復(fù)難治性感染。預(yù)防病原菌定植的措施包括抑制病原菌的定植和祛除或分離已定植的病原菌。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；氣管導(dǎo)管；定植菌；預(yù)防

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是病人經(jīng)氣管切開或是氣管插管接受支持或控制通氣,通氣時間48 h以上或停止機(jī)械通氣或去除人工氣道48 h之內(nèi)出現(xiàn)的肺炎[1]。據(jù)報道,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率9%～69%,相關(guān)病死率30%～50%,機(jī)械通氣每延長1 d,出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的危險性增加1%～3%,增加了ICU入院時間和ICU的護(hù)理成本[2]。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎嚴(yán)重影響危重病人的生命安全以及成功治療,因此采取有效措施預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生,減少病人的痛苦、降低病死率、減少醫(yī)療費(fèi)用,節(jié)約醫(yī)療資源,有十分重要的意義?，F(xiàn)將干預(yù)氣管導(dǎo)管定植菌對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展綜述如下。

1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的病因

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的主要原因是人工氣道破壞了正常呼吸道的生理解剖和功能,吸痰、口咽部分泌物、食物殘渣或嘔吐物等污染氣管導(dǎo)管,引起病原菌定植于氣管導(dǎo)管,形成生物被膜,生物被膜可外排游離病原菌,引起反復(fù)難治性感染。劉衛(wèi)娟[3]研究發(fā)現(xiàn)氣管導(dǎo)管生物被膜的定植菌和下呼吸道分泌物病原菌菌種基本一致,氣管導(dǎo)管留置時間越長,兩者的一致性越高。還有文獻(xiàn)報道呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病人氣管導(dǎo)管生物被膜的定植菌和下呼吸道中病原菌的種類一致率達(dá)70%～95%[4],這表明氣管導(dǎo)管生物被膜的定植菌是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的重要原因。因此預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的重點(diǎn)是阻止導(dǎo)管內(nèi)病原菌定植形成生物被膜,防止定植菌下移進(jìn)入下呼吸道,造成呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎感染。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為,早發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的主要致病菌是金黃色葡萄球菌,肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌,革蘭陽性腸桿菌偶爾會被發(fā)現(xiàn)[5]。晚發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是由多重耐藥性病原菌導(dǎo)致,增加了病人的發(fā)病率和死亡率。多重耐藥病原菌(MDROs)包括銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌和革蘭陰性桿菌(包括腸細(xì)菌、肺炎克雷伯菌和檸檬酸桿)。但是,目前有大量的研究表明早發(fā)型和晚發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎主要的病原菌沒有統(tǒng)計學(xué)差異,主要是鮑曼不動桿菌,肺炎克雷伯桿菌和抗甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌,多重耐藥性病原菌的出現(xiàn)是病人死亡的危險因素,因此將呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎分為早發(fā)型和晚發(fā)型模式指導(dǎo)抗生素的選擇沒有臨床幫助。另外一些研究[6-7]也證實(shí)導(dǎo)致早發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的主要病原菌是MDROs,這將引起對導(dǎo)致早發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的主要病原菌認(rèn)識的全面轉(zhuǎn)變。目前在臨床上,早發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎與晚發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎區(qū)分界定的必要性仍不確定,值得進(jìn)一步研究探討。

2 預(yù)防病原菌定植的措施

目前意義重大的研究多集中在生物被膜的形成機(jī)制和預(yù)防多重耐藥生物被膜的措施上。隨著對此觀點(diǎn)認(rèn)識越來越深刻,預(yù)防措施可歸為兩個部分：抑制病原菌的定植和祛除或分離已定植的病原菌。

2.1 抑制病原菌的定植

2.1.1 導(dǎo)管材質(zhì)的研究 目前氣管導(dǎo)管的材料研究包括聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚四氟乙烯(特氟隆,Teflon)、硅化乳膠(siliconized latex)、聚氨基甲酸酯(聚氨酯,polyurethane)和凡綸(維亞隆,Vialon)。研究者發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管材料的類型是病原菌定植重要因素[8]。聚氨基甲酸酯和凡綸材料的導(dǎo)管對葡萄球菌屬黏附抑制最強(qiáng)。大腸桿菌和銅綠假單胞菌對聚四氟乙烯材料的導(dǎo)管黏附最少。

2.1.2 導(dǎo)管涂層的研究

2.1.2.1 物理方法 ①導(dǎo)管材料疏水/親水性改造：

對親水材料的認(rèn)識比較一致,Triandafillu等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)親水材料表面可以降低病原菌的黏附。Balazs等[11]采用氧輝光放電對PVC氣管導(dǎo)管進(jìn)行表面改性,增加其親水性,顯著抑制了銅綠假單胞菌在導(dǎo)管表面的黏附。然而關(guān)于疏水導(dǎo)管材料的作用爭議較大。有研究認(rèn)為疏水的材料表面有較高的病原菌黏附[12],然而也有研究者認(rèn)為疏水材料可以降低89%的病原菌黏附,超疏水表面還可以推遲病原菌黏附長達(dá)24 h[13]。此類研究多為體外研究,親水和疏水特性對抑制病原菌的作用還需繼續(xù)觀察,具體的臨床價值仍需進(jìn)一步探討。②導(dǎo)管材料的粗糙度：有研究者認(rèn)為粗糙度越高,疏水性也越高。因此改變材料的粗糙度能抑制病原菌的黏附[14]。Seil等[15]研究者發(fā)現(xiàn),納米規(guī)格的粗糙度減少了病原菌的細(xì)胞壁和材料表面的接觸,從而降低病原菌的黏附。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),有糖代謝產(chǎn)物涂層的納米粗糙氣管導(dǎo)管抑制在其表面浮游微生物的生長和生物被膜的形成[16]。

2.1.2.2 化學(xué)方法 ①銀涂層的氣管導(dǎo)管：銀對各種多重耐藥菌都有有效的抑制作用,且無毒。不同形式的銀復(fù)合物已被用作抗菌方法進(jìn)行研究,包括納米銀(silver nanoparticles,AgNPs)、銀鹽(silver salts)、銀聚合物(dendrimer-silver complexes)和聚乙烯銀復(fù)合材料(polymer-silver nanocomposites)[14]。研究者利用銀的滅菌性能發(fā)現(xiàn)聚氨酯導(dǎo)管表面涂敷銀后,細(xì)菌黏附數(shù)量大幅度下降,用此材料制作的氣管導(dǎo)管在離體實(shí)驗中取得了良好抗菌效果,延遲呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的時間[17]。同時Leid等[18]研究者發(fā)現(xiàn)銀不僅有抗菌作用,還可以使生物被膜的活性到影響。在臨床研究中發(fā)現(xiàn),銀涂層的氣管導(dǎo)管減少了病原菌的定植,沒有出現(xiàn)生物被膜的形成[19-20]。但是這種導(dǎo)管也存在局限,與傳統(tǒng)的氣管導(dǎo)管相比,在降低死亡率、機(jī)械通氣時間、ICU和住院時間上沒有差異,而且價格昂貴。②氯己定涂層的氣管導(dǎo)管：采用吸附有氯己定的無菌濾紙黏附于內(nèi)壁的氣管導(dǎo)管進(jìn)行研究,可完全抑制了病原菌的黏附,但缺乏臨床試驗驗證[21]。③氧化鈦(TiO2)涂層的氣管導(dǎo)管：在光照或光照激發(fā)后表現(xiàn)出催化氧化性能和超親水性,它化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無毒且具有良好的生物相容性,有研究者根據(jù)其特點(diǎn)研究氧化鈦/聚氯乙烯氣管導(dǎo)管。該研究以新西蘭白兔作為研究對象,探討在活體氣道環(huán)境下新型氣管導(dǎo)管的實(shí)際抗菌和殺菌性能,結(jié)果顯示光活化TiO2/PVC氣管導(dǎo)管可明顯抑制其表面細(xì)菌生物被膜生成,有顯著的抗細(xì)菌污染作用,為后期的臨床實(shí)驗提供基本實(shí)驗參數(shù)及依據(jù)[22]。

2.2 祛除已定植的病原菌 抗生素的不合理使用是導(dǎo)致多重耐藥出現(xiàn)的主要原因。由于缺乏隨機(jī)雙盲對照研究來證實(shí)每種抗生素治療作用的不同,因此選擇合理的抗生素十分困難[23]。目前臨床抗生素的使用多依據(jù)微生物實(shí)驗室痰培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果。但多重耐藥現(xiàn)象仍比較普遍,而且治療困難。

2.2.1 吸入療法 最近幾年吸入抗生素被認(rèn)為是阻止生物被膜在氣管導(dǎo)管表面的形成和治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的一種方法[24-25]。Czosnowski等[26]的研究證實(shí)輔助吸入形式的使用抗生素成功治愈70%以上的機(jī)械通氣相關(guān)感染,也包括多重耐藥病原微生物的感染。采取雙盲、安慰劑對照試驗研究,感染革蘭陰性菌的機(jī)械通氣病人觀察組除了采取全身抗生素治療,同時還有輔助治療吸入阿米卡星(400 mg),每日2次,幫助全身抗生素的使用7 d內(nèi)降低50%[27]。另外吸入粘菌素已被作為治療危重機(jī)械通氣病人銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌多重耐藥感染的一種方法[25]。

2.2.2 電、超聲療法 現(xiàn)在已有報道,利用電和超聲方法提高抗生素性能治療生物被膜。超聲方法可能需要幫助抗生素侵入到生物被膜里或者作為抗生素從導(dǎo)管表面釋放出來的誘導(dǎo)。Norris等[28]證實(shí)使用(43 kHz)超聲確實(shí)能阻礙環(huán)丙沙星涂層的水凝膠上銅綠假單胞菌生物被膜的形成。在1.5 g/mL的妥布霉素中使用低的直流電(70 A/cm2)可以殺死90%以上的浮游和生物被膜里的存留細(xì)胞[29]。但是這種方法也存在弊端,它需要研發(fā)帶有抗生素儲存裝置的氣管導(dǎo)管，作為電、超聲發(fā)揮作用的前提條件。

3 小結(jié)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病機(jī)制已有大量研究,但仍不明確。目前呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎仍然是機(jī)械通氣病人的主要感染形式。越來越多的研究認(rèn)為多重耐藥性病原菌生物被膜是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的主要原因。而預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的重要措施是預(yù)防病原菌定植和生物被膜的形成。大量的文獻(xiàn)報道預(yù)防病原菌定植和生物被膜形成的具體措施,一種方法是改變導(dǎo)管的材質(zhì),或者通過物理、化學(xué)的方法改變導(dǎo)管的涂層,隨著生物材料向分子生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)展,設(shè)計出具有特定理化特性、抗細(xì)菌黏附及除菌能力的氣管導(dǎo)管將有助于有效防治以氣管導(dǎo)管為中心的感染,具有巨大的發(fā)展前景；另一種方法是通過吸入抗生素或者電、超聲激發(fā)抗生素發(fā)揮作用,改變抗生素濫用、多重耐藥的現(xiàn)狀。目前許多預(yù)防措施多為體外研究,仍需要大量的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。未來最成功的預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生的措施可能不是某一方面的改進(jìn),而是多方面結(jié)合改進(jìn)的措施如改進(jìn)導(dǎo)管材質(zhì)的同時結(jié)合抗生素的改進(jìn)。

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(本文編輯蘇琳)

Research progress on intervention of endo tracheal tube colonization for prevenantion of ventilator associated pneumonia

Xu Yue，Hou Huiru

(General Hospital of PLA,Beijing 100853 China)

徐月，護(hù)師，碩士研究生在讀，單位：100853，中國人民解放軍總醫(yī)院；侯惠如(通訊作者)單位：100853，中國人民解放軍總醫(yī)院。

R472

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.03.004

1009-6493(2017)03-0265-03

2015-11-29;

2016-10-31)

引用信息 徐月，侯惠如.干預(yù)氣管導(dǎo)管定植菌預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究，2017，31(3)：265-267.