梁寒

·專家筆談·

腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識(2016版)解讀
——胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的防治

梁寒

熱灌注化療； 腹腔； 胃癌； 進展期

2012年WHO數(shù)據(jù)顯示，中國是全球胃癌新發(fā)病例最多的國家，新發(fā)病例占全球的47%，每年新診斷病例接近50萬例[1]。最新發(fā)表的2012中國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率顯示，胃癌的發(fā)病率達到31.28/10萬，位居所有惡性腫瘤的第2位，死亡率為22.04/10萬，居所有惡性腫瘤死亡率的第3位[2]。但是早期胃癌比例仍顯著低于日本和韓國。大宗病例報道顯示，我國臨床收治的胃癌病例，早期胃癌僅占11.5%[3]。這一數(shù)字在最近幾年似有提高，據(jù)2014～2015年中國胃腸聯(lián)盟統(tǒng)計的全國70家醫(yī)療單位的61 646例胃癌手術病例數(shù)據(jù)，早期胃癌為19%，但是臨床診斷的胃癌中Ⅲ期胃癌仍占50%。雖然近年來化療及靶向治療等有了進展，但是與日本、韓國比較，我國進展期胃癌的綜合治療水平有待提高。臨床診斷的胃癌患者中14%～43%可能發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，而異時性腹膜轉(zhuǎn)移率高達35%，胃癌根治術后10%～54%的患者可能發(fā)生腹膜復發(fā)[4]。

腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)系應用腹腔灌注、溫熱效應及化療藥物的一種綜合療法，主要應用于腹膜的原發(fā)、繼發(fā)腫瘤，臨床應用已有近30年的歷史。近年來，隨著對熱療生物學機制研究的深入以及精準控溫熱灌注設備的開發(fā)應用，使得這種技術得到了廣泛的應用。最新發(fā)表的“腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識(2016版)”對腹腔熱灌注化療的概念、作用機制、治療模式、藥物選擇、適應證、禁忌證、治療前評估、操作步驟均做了詳細描述[5]。根據(jù)本人經(jīng)驗，結(jié)合共識對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的防治解讀如下。

一、腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制

“種子與土壤”假說形象地描述了腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制。腹膜轉(zhuǎn)移主要取決于作為“種子”的癌細胞和作為“土壤”的腹膜的微環(huán)境[4]。術中或術前由腫瘤原發(fā)灶脫離的腫瘤細胞作為“種子”；手術造成的腹膜損傷以及創(chuàng)面愈組織釋放的生長因子、炎性細胞和纖維素沉著，伴隨間皮組織裸露、血液殘留物、血凝塊等共同構(gòu)成了適合癌細胞種植的“土壤”。另外腹膜自身的特異結(jié)構(gòu)——淋巴孔和乳斑區(qū)，由于缺乏連續(xù)的間皮細胞層，也容易造成游離癌細胞的定植[6]。胃腸腫瘤發(fā)生于黏膜層，一旦腫瘤突破漿膜層，癌細胞就有可能脫落到腹膜腔。腹膜種植是進展期胃癌最常見的復發(fā)類型。有作者分析了2 328例接受根治手術的胃癌患者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，術后平均復發(fā)時間為21.8個月，而腹膜復發(fā)是最常見的復發(fā)類型，占45.9%[7]。腹膜種植轉(zhuǎn)移的最關鍵因素是腹腔游離癌細胞(free cancer cells，F(xiàn)CCs)。因此，腫瘤的T分期，特別是漿膜浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是產(chǎn)生FCCs 的決定因素。一旦腫瘤突破漿膜，腹膜種植復發(fā)率將迅速增高，Bando等[8]報道，F(xiàn)CCs 陽性患者的5年生存率幾乎為0。腹腔FCCs陰性患者可以達到60%左右。因此，第三版日本胃癌診治指南將FCCs陽性規(guī)定為M1[9]。

對于未侵出漿膜的患者，同樣存在FCCs 的風險。Marutsuka等[10]探討了未侵出漿膜胃癌患者術后腹膜種植轉(zhuǎn)移的機制：采取包括檢測腹腔沖洗液CEA和CK20在內(nèi)的快速腹腔內(nèi)FCCs檢測方法，分別對侵及黏膜下、固有肌層及漿膜下胃癌患者，在清掃完淋巴結(jié)后用100 ml生理鹽水沖洗術野送檢。FCCs的檢出率分別為14.3%、26.7%和46.2%。反復沖洗術野采取快速RT-PCR方法檢測FCCs，直至沖洗到第9次，才能達到腹腔FCCs陰性。該研究結(jié)果提示，在淋巴結(jié)清掃過程中，暴露的淋巴管造成了癌細胞向腹腔內(nèi)的播散，常規(guī)的腹腔沖洗不能達到消滅腹腔FCCs的目的。此外，年輕患者、浸潤或彌漫型癌、未分化腫瘤以及全胃切除均是腹膜復發(fā)的高危因素。

二、腹腔熱灌注化療的機制

熱療的生物學機制主要從包括腫瘤的pH值、腫瘤的血流、腫瘤細胞的熱耐受、熱療劑量以及熱療的放射增敏和化療增敏作用[11]。有研究表明，熱療可以通過影響腫瘤細胞黏附因子發(fā)揮抗腫瘤作用。在實驗室條件下，對人類大腸癌HT29細胞株加熱至43℃，60分鐘，24小時后鈣黏附蛋白(E-Card)和gamma鏈蛋白(gamma-Cat)表達顯著增強，同時delta鏈蛋白(delta-Cat)的表達顯著降低[12]。此后進行的動物實驗證實，與單純熱療、化療和放療比較，熱療聯(lián)合放療及化療可以最大限度地下調(diào)P53和Bcl-2的表達，上調(diào)Bax基因的表達，差異有顯著性[13]。因此，熱療可以通過增強化療和放療對細胞凋亡相關基因的表達發(fā)揮其增敏作用。熱療可以提高腫瘤細胞對某些化療藥物的敏感性，例如，在43℃條件下腫瘤細胞對絲裂霉素的攝取量可以增加78%，細胞毒作用從30%提高到50%。其他有關熱療的生物學機制還包括在分子水平，癌細胞膜上的蛋白質(zhì)變性，熱本身可以使得分子復合物，如受體、轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)，干擾蛋白質(zhì)的合成等。在組織水平，熱干擾了糖的無氧酵解，造成酸性環(huán)境，癌組織散熱下降、微小血管栓塞，造成癌細胞缺氧、酸中毒、營養(yǎng)障礙，進而導致腫瘤變性壞死。熱本身可以增加抗癌藥物的組織滲透力，可以使抗癌藥物穿透至漿膜下癌細胞。在細胞水平，熱可以激活溶酶體，破壞胞漿、胞膜；熱可以直接導致S期或M期細胞死亡[14]。

腹腔化療是基于克服腹膜血漿屏障為理論基礎的。所謂腹膜-血漿屏障(peritoneal-plasma barrier，PPB)是由單層間皮組織構(gòu)成，其厚度約為90 μm。結(jié)締組織層包括間質(zhì)細胞以及包括膠原、透明質(zhì)酸酶和蛋白聚糖的基質(zhì)[12]。經(jīng)腹腔置入化療藥物后，可以在腹膜腔持續(xù)形成高藥物濃度，造成位于腹盆腔的癌結(jié)節(jié)長期暴露于抗癌藥物中，達到治療目的。

腹腔熱灌注化療的核心是精準的溫控。專家共識對HIPEC的概念做了明確的定義：精準溫控≤0.1℃，控溫精度≤±0.5℃[5]。這是腹腔熱灌注化療的基本保障，因此建議采用具有精準溫控的灌注設備。目前應用較多的藥物有奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、吡柔比星、紫杉醇和吉西他濱等[5]。由于種種原因絲裂霉素、吡柔比星和吉西他濱已經(jīng)很少應用于臨床。近年來發(fā)現(xiàn)，腹腔注射紫杉醇可以獲得腹腔高藥物濃度的藥代動力學優(yōu)勢，并且高藥物濃度的持續(xù)時間顯著優(yōu)于靜脈給藥。一項實驗研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射紫杉醇后，動物的網(wǎng)膜、腹膜后組織，腸系膜淋巴結(jié)、卵巢、肝脾與胃等臟器內(nèi)藥物濃度與外周血藥物濃度時間曲線下面積的比值明顯高于靜脈給藥組，提示經(jīng)過數(shù)次腹腔內(nèi)給予紫杉醇化療后，無論對于胃原發(fā)灶，或淋巴結(jié)及腹膜轉(zhuǎn)移種植灶，其治療效果顯著優(yōu)于靜脈給藥[15]。

三、預防性腹腔熱灌注化療

預防性腹腔熱灌注化療主要適用于胃腸腫瘤和卵巢癌。主要針對有腹膜種植和(或)復發(fā)風險的患者。腫瘤侵出漿膜和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的重要因素。此外，影響腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素還包括青年患者、浸潤型或彌漫性、未分化腫瘤等。腹腔游離癌細胞是形成腹膜種植、轉(zhuǎn)移的先決條件，也是作為IV期腫瘤的獨立診斷指標。Bando等[8]報道，與陰性患者比較，腹腔游離癌細胞陽性的胃癌患者，5年生存率差異顯著(60%和5%，P<0.01)。1988年，Koga等[16]在國際上最早報道腹腔熱灌注化療用于預防胃癌術后腹膜復發(fā)的療效，在兩項研究中比較了38例伴有漿膜侵出(T4a)的局部進展期胃癌采取根治手術后腹腔置入絲裂霉素(MMC)做HIPEC，比較了55例僅采取而未進行HIPEC。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采取HIPEC的患者3年生存率顯著優(yōu)于對照組(74%和 53%，P<0.05)，同時腹膜復發(fā)率也低于對照組(36%和50%)。有研究顯示，針對60例局部進展期胃癌采取根治手術，治療組進行預防性HIPEC治療，隨訪1年兩組病例的總生存率分別為83.3%和80.0%(P>0.05)；而兩組患者的3年生存率分別為63.3%和40.0%(P<0.05)[17]。詹宏杰等[18]對90例局部進展期胃癌采取D2根治術，期中Ⅱb期11例，Ⅲ期79例。術中隨機分成HIPEC組和單純手術組。隨訪發(fā)現(xiàn)Ⅱb期患者HIPEC組5年生存率為66.7%，對照組為60.0%，(P>0.05)；Ⅲ期患者HIPEC組患者5年生存率為45%，對照組35.9%，P<0.05。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，Ⅲb期患者共44例，HIPEC組22例，5年生存率為40.9%，對照組22例5年生存率為27.3%(P<0.05)。結(jié)果提示，D2+HIPEC可以提高局部進展期胃癌患者的遠期生存率，特別是針對Ⅲb期(腫瘤侵出漿膜，伴有胃周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)可以起到殺滅腹腔FCC以及淋巴結(jié)中殘存的微小癌灶的作用。

Sun等[19]發(fā)表了一項有關胃癌浸出漿膜患者采取腹腔熱灌注化療臨床療效的Meta分析，文章收集了1988～2009年10項隨機臨床研究，分別采用絲裂霉素(MMC)或氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合腹腔熱灌注化療。結(jié)果顯示，對于浸出漿膜的胃癌患者，術中熱灌注化療可以提高患者的總生存。GASTRICHIP研究是在歐洲開展的一項Ⅲ期前瞻性多中心隨機臨床研究[20]，擬對T3/4和(或)N+/FCC(+)的局部進展期胃癌在術前腹腔鏡分期基礎上，采取D1/D2手術，術中隨機分成單純手術或手術+HIPEC組，腹腔化療采用奧沙利鉑。主要研究重點是患者5年總生存，該研究2014年啟動，目前正在招募患者。由廣州醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院崔書中教授發(fā)起的前瞻隨機多中心臨床研究，旨在探討標準胃癌根治術(D2)后輔助腹腔熱灌注化療提高患者的遠期生存。我們單位作為主要參與醫(yī)院，已經(jīng)入組50余例。希望在不遠的將來能夠獲得預期結(jié)果。

四、細胞減滅術+腹腔熱灌注化療

理論上對于肉眼可見的腹腔轉(zhuǎn)移灶采取腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)配合HIPEC可以有效延長患者的生存。Tang等[21]利用雄性新西蘭家兔，于胃黏膜下注射VX2腫瘤細胞建立胃癌模型，并通過剖腹接種技術建立腹膜癌動物模型。將實驗動物分成對照組、CRS組和CRS+HIPEC組。觀察實驗動物的總生存及體重變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組和CRS組動物的中位生存時間分別為24.0和25.0天，而CRS+HIPEC組動物的中位生存時間達到了40.0天。該動物實驗證實，單純的CRS不能達到延長腹膜癌患者生存的目的，而CRS+HIPEC可以有效延長生存。Fujimoto等[22]報道了CRS+HIPEC治療晚期腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的患者：一共對15例伴有腹腔腫瘤的胃癌患者采取了腫瘤的廣泛切除，隨后采用MMC(10 μg/ml)+HIPEC 2小時，其中伴有腹水的9例在隨后的腹腔灌洗液檢查FCCs轉(zhuǎn)陰。Yang等[23]報道了一項Ⅲ期隨機化臨床研究的結(jié)果：68例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者隨機分成CRS組和CRS+HIPEC組。兩組患者CRS指數(shù)(CC0-1)均達到58.8%。CRS組患者的中位生存時間為6.5個月，CRS+HIPEC組患者達到11.0個月(P<0.05)。多因素分析顯示，CRS+HIPEC、CC0-1、系統(tǒng)化療≥6周期是影響預后的獨立因素。在一項來自法國的回顧性多中心研究中，Glehen等[24]評估了159例采取了CRS和HIPEC。全組患者的1，3，5年總生存率分別是43%，18%和13%，如果采取了完全CRS(CC0)，則1，3，5年總生存率可以分別提高到61%，30%和23%。因此CRS力爭達到CC0對提高療效是至關重要的。在一項Meta分析中，Coccolini等[25]報道，與對照組比較，采取CRS+HIPEC后，胃癌患者的1年，2年，3年死亡率明顯下降，但是5年死亡率下降不明顯。腹膜復發(fā)率在CRS+HIPEC組明顯低于對照組(P<0.01)。另一項包括了10項研究系統(tǒng)綜述共納入441例伴有胃癌腹膜種植的患者并采取了CRS+HIPEC，結(jié)果表明，采取HIPEC后中位總生存時間為7.9個月，如果CRS達到了CC0(R0)，則中位生存可以達到15個月，所有患者的5年能生存率為13%[26]。

國內(nèi)李雁教授的團隊做了卓有成效的工作[21，23，27]，并組織國內(nèi)同道編寫了CRS+HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識[28]，為該類技術臨床實踐提供了規(guī)范。CRS+HIPEC屬于專業(yè)性極高的腫瘤治療方法，手術并發(fā)癥及死亡率均明顯高于腹部其他臟器惡性腫瘤的根治手術。根據(jù)目前的國情，僅建議在有豐富腹膜外科手術及腹腔熱灌注經(jīng)驗的大型醫(yī)學中心由專業(yè)團隊開展。

五、新輔助腹腔化療+系統(tǒng)化療

近年來，以Yonemura等[29]為代表的日本學者采取腹腔化療+靜脈系統(tǒng)化療這種雙途徑治療(neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS)模式，以達到腫瘤降期、消滅FCCs和提高完全CRS比率。該方法從理論上為伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者的轉(zhuǎn)化治療提供了一種思路。Yamaguchi等[30]報道了6項Ⅰ期研究和6項Ⅱ期研究。在Ⅱ期研究中，采取多西紫杉醇(PTX)腹腔化療，ORR：55%～71%，中位生存時間14～24個月，1年總生存率67%～78%，接受CRS患者的中位生存時間為20～30個月。患者總的1年，2年，5年生存率分別為78%～90%、50%～60%和18%。PHOENIX-GC 研究2016年在ASCO年會上發(fā)表了初步結(jié)果，180例伴有腹膜轉(zhuǎn)移(P1)的患者隨機分成A組(120例)：S-1+Ⅳ & IP PTX和B組(60例)：S-1+CDDP組。A組和B組中位生存時間分別為17.7個月和15.2個月，差異無統(tǒng)計學意義。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴有腹水的患者采取IP化療可以使生存顯著獲益(P<0.05)。對于降期的患者，進一步采取CRS+HIPEC有望進一步提高患者的遠期生存率[31]。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.004

300030 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/天津市腫瘤防治重點實驗室

2016-11-25)