王江麗， 張文賢， 趙嘉懿， 劉茂東，李 英

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

腸道微生態(tài)與慢性腎臟病

王江麗， 張文賢， 趙嘉懿， 劉茂東，李 英

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)對(duì)于人體正常生理功能的發(fā)揮起著重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與慢性腎臟病之間相互作用、相互影響，并參與了慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展。近年來應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑治療腎臟病的相關(guān)研究為腎臟疾病的治療提供了新的治療思路。本文對(duì)腸道微生態(tài)與CKD之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

腎疾?。簧鷳B(tài)系統(tǒng)；菌群失調(diào)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，也是人體微生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分。腸道微生態(tài)系統(tǒng)參與了人體物質(zhì)能量代謝、腸黏膜免疫調(diào)節(jié)、人類基因表達(dá)的調(diào)控及營養(yǎng)物質(zhì)吸收等一系列生理過程，具有重要的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)環(huán)境的改變除了與炎癥性腸病、過敏性疾病、糖尿病及肥胖等疾病相關(guān)外，還與慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。

1 腸道微生態(tài)與宿主的關(guān)系

人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)由腸道及龐大的微生物群落(即腸道菌群)組成，它包含有300～500個(gè)細(xì)菌物種，是人體微生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分。人體腸道內(nèi)大約寄居了104個(gè)微生物[2]，其總數(shù)相當(dāng)于人體細(xì)胞總數(shù)的約10倍[3]。細(xì)菌基因組也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人類基因組，有近200萬個(gè)基因存在[4]。人體內(nèi)細(xì)胞占人體總微生物量的78%，總重量約為1kg。數(shù)目龐大的腸道菌群共同構(gòu)成腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡，參與維持腸道黏膜組織學(xué)與解剖結(jié)構(gòu)的完整性[5]。有益菌、有害菌和中性菌共同組成了人體腸道菌群。益生菌包括：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等，是腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群。其中厭氧菌還能夠合成維生素B1、B2、B12、維生素A、E、K等多種維生素[6]，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)及食物的消化，還能夠抑制致病菌群的繁殖，加快毒害物質(zhì)的分解，對(duì)于維護(hù)人體健康起著不可或缺的作用。當(dāng)有害菌大量繁殖時(shí)會(huì)產(chǎn)生致癌物等有害物質(zhì)，使免疫系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂，引發(fā)多種疾病。中性菌如大腸桿菌等，具有雙重作用，腸道微生態(tài)平衡時(shí)對(duì)人體無害，一旦大量增殖或從菌群原寄居部位發(fā)生轉(zhuǎn)移，就會(huì)侵襲宿主本身，導(dǎo)致人體發(fā)病。

正常腸道菌群與宿主相互依存、相互抑制、相互競(jìng)爭(zhēng)，除調(diào)節(jié)宿主代謝、促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收外，還可以通過分泌細(xì)菌素殺滅致病菌、拮抗致病菌的定植，抵抗內(nèi)源性機(jī)會(huì)致病菌和外源性致病微生物，保護(hù)人體健康，對(duì)抵御腸道病原菌導(dǎo)致的感染性疾病至關(guān)重要。腸道菌群最顯著的特征之一是它的穩(wěn)定性，這些細(xì)菌通常保持組成結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和平衡，被稱為腸道微生態(tài)平衡，是由腸道生理菌群與宿主共同維持的動(dòng)態(tài)生理性狀態(tài)[7]。但這種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)一旦被破壞，腸道正常菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量發(fā)生改變，打破生理組合，腸道外來菌和環(huán)境菌的大量進(jìn)入，而原寄居于腸道的優(yōu)勢(shì)菌和共生菌數(shù)量下降，引起菌群失調(diào)。菌群失調(diào)的常見誘因是抗生素的長時(shí)間應(yīng)用及所用抗生素抗菌譜過廣，在殺死敏感菌的同時(shí)許多非敏感菌或外籍菌如艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等也隨之入侵、繁殖，引起抗生素相關(guān)性腹瀉甚至偽膜性結(jié)腸炎的發(fā)生[8]。引起菌群失調(diào)的因素還包括感染、外傷、腫瘤及環(huán)境惡化等。菌群失調(diào)會(huì)引起多種腸道相關(guān)的炎癥性疾病和自身免疫綜合征的發(fā)生[9-11]，常見的有炎癥性腸病。菌群失調(diào)導(dǎo)致的腹腔疾病會(huì)出現(xiàn)腸道通透性增加、上皮細(xì)胞凋亡等一系列病理改變[12-13]。

2 腸道菌群失調(diào)對(duì)腎臟疾病的影響

2.1 腸道菌群失調(diào)與IgA腎病(IgAN) 腸道菌群受宿主基因、環(huán)境、飲食等多因素影響，腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)為益生菌數(shù)量及種類的減少和致病菌數(shù)量及種類的增加，腸黏膜屏障被破壞，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。我國已有研究報(bào)道，空腸彎曲菌[14]、大腸桿菌[15]等致病菌數(shù)量增加時(shí)可導(dǎo)致IgAN。有研究證實(shí)，異常糖基化多聚體免疫球蛋白A(pIgA)和針對(duì)共生菌的特異IgA抗體大量存在B細(xì)胞刺激因子(BAFF)轉(zhuǎn)基因小鼠血清中，異常糖基化pIgA會(huì)沉積在腎小球系膜區(qū)，引起IgAN發(fā)病[16]。目前認(rèn)為腸道菌群失調(diào)引起IgAN的機(jī)制為：腸道菌群失調(diào)會(huì)損傷腸道黏膜屏障，腸黏膜通透性增加，促使毒素吸收入血，使B細(xì)胞遷移至黏膜固有層分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA)，導(dǎo)致由異常糖基化IgAl形成的循環(huán)免疫復(fù)合物增加且最后沉積于腎小球系膜區(qū)。

2.2 腸道菌群失調(diào)與CKDCKD的進(jìn)展與腸道菌群組成的改變及攝入缺乏富含纖維的食物嚴(yán)格相關(guān)[17]。更重要的是他們解釋了微生物代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)腎衰竭的進(jìn)展和腎臟分泌的尿素、尿酸等含氮化合物產(chǎn)生影響，這導(dǎo)致了與尿毒癥毒素產(chǎn)生相關(guān)的胃腸道細(xì)菌的進(jìn)入和過度生長。這個(gè)巴西的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)也討論了一個(gè)不健康的腸道微生物群，對(duì)于CKD的進(jìn)展是起因還是結(jié)果的問題？許多證據(jù)支持菌群失調(diào)可能與腎臟疾病的進(jìn)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，依賴腸道菌群產(chǎn)生的三甲基胺氧化物(TMAO) 在CKD患者體內(nèi)明顯升高，TMAO除加速CKD患者腎功能惡化外，還會(huì)增加其病死率[18]。對(duì)大鼠進(jìn)行高TMAO飲食后發(fā)現(xiàn)，高TMAO會(huì)明顯加重大鼠腎臟纖維化程度。尿毒癥患者產(chǎn)生的尿素經(jīng)腸道細(xì)菌尿素酶作用后，分解生成CO2和NH3，腸黏膜又可以重吸收NH3并在肝臟再次合成尿素，促進(jìn)尿毒癥患者病情的惡化。菌群失調(diào)長期存在會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，同時(shí)系統(tǒng)炎癥狀態(tài)又是CKD患者惡性生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[19]。其機(jī)制可能為：CKD或者終末期腎臟病(ESRD)患者因?yàn)槟c道中益生菌減少，條件致病菌容易定植到其腸黏膜上，使腸黏膜通透性增加。CKD患者及動(dòng)物的腸黏膜電鏡結(jié)果顯示，細(xì)胞間的緊密連接發(fā)生變化，而且通過機(jī)體緊密連接蛋白表達(dá)的下降等，都發(fā)現(xiàn)確定存在腸道通透性的改變。菌群失調(diào)時(shí)ESRD患者腸道的條件致病菌增多，而且腸黏膜通透性增加，這些細(xì)菌更容易進(jìn)入到體內(nèi)。在患者的血液中也檢測(cè)到了來源于腸道的細(xì)菌。腸黏膜屏障受損時(shí)，腸黏膜通透性增加，隨著腸道細(xì)菌和毒素大量進(jìn)入血液，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，釋放大量細(xì)胞毒性物質(zhì)，加重腸黏膜屏障的炎性損傷。氧化應(yīng)激又會(huì)促使內(nèi)毒素和細(xì)菌移位，加速系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，形成惡性循環(huán)。

2.3 腸道菌群失調(diào)與CKD患者免疫功能 腸道全身免疫和局部免疫與腸道微生態(tài)的作用密切相關(guān)，當(dāng)CKD患者腸道菌群失調(diào)時(shí)可導(dǎo)致宿主免疫功能損傷。腸道相關(guān)淋巴組織構(gòu)成了腸道黏膜免疫系統(tǒng)，在其組成結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化時(shí)，細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，并激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及腎臟內(nèi)外的巨噬細(xì)胞等不同類別細(xì)胞上的識(shí)別受體，促進(jìn)炎癥介質(zhì)在腎臟和血管壁內(nèi)釋放，引起免疫損傷和炎癥反應(yīng)。有研究證明，Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的腎臟免疫細(xì)胞活化能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及CKD的進(jìn)程。CKD患者出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥亢進(jìn)時(shí)獲得性免疫會(huì)受到過度抑制[20]，表現(xiàn)為在病毒和細(xì)菌感染機(jī)體后免疫應(yīng)答減弱，接受疫苗注射后呈現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)目乖禺愋訲/B細(xì)胞的活化。在腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道黏膜屏障持續(xù)受損進(jìn)而引起系統(tǒng)炎癥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)“免疫耐受”狀態(tài)，獲得性免疫缺陷及繼發(fā)感染的發(fā)生率隨之明顯增加。

2.4 腸道菌群失調(diào)與CKD并發(fā)癥CKD患者腸道微生態(tài)多樣性的改變不僅會(huì)加劇腎臟的損傷，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致相關(guān)CKD并發(fā)癥的發(fā)展，如心血管疾病，胰島素抵抗[17]。腸道菌群失調(diào)引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，后者又對(duì)CKD并發(fā)癥如蛋白質(zhì)代謝、動(dòng)脈粥樣硬化形成、機(jī)體消耗增多等的進(jìn)一步發(fā)展起到了促進(jìn)作用。結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌能產(chǎn)生α-苯乙酰谷氨酰胺等尿毒癥毒素，也加速了CKD并發(fā)癥的發(fā)生[21]。Black等[22]研究表明，CKD患者體內(nèi)硫酸吲哚酚和硫酸對(duì)甲酚等尿毒癥毒素由腸道菌群產(chǎn)生入血，并在體內(nèi)蓄積，加速了腎性骨營養(yǎng)不良(CKD-MBD)的發(fā)生和發(fā)展。非酶糖基化的終末產(chǎn)物和胺類經(jīng)腸道細(xì)菌代謝后增多，被吸收入血，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生和骨骼、礦物質(zhì)代謝紊亂，減少小腸對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，加重ESRD患者的營養(yǎng)不良，使ESRD及其并發(fā)癥不斷進(jìn)展。

3 腎臟疾病對(duì)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的影響

CKD進(jìn)入ESRD階段，腎臟功能已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)，人體腸道內(nèi)大量的肌酐、尿素氮、尿酸等代謝廢物因腎臟不能及時(shí)排出而蓄積于體內(nèi)，并透過腸壁血管不斷進(jìn)入腸腔，導(dǎo)致細(xì)菌的生活環(huán)境發(fā)生根本性改變，長時(shí)間的作用使腸道菌群的數(shù)量、構(gòu)成及分布完全被改變，原本的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)也隨之打破。尿毒癥狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到損傷，小腸絨毛縮短，益生菌與腸上皮細(xì)胞的粘附能力減弱，隨糞便排出增多，使腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量下降[23]；腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致尿素濃度增加進(jìn)入腸腔，腸腔內(nèi)的尿素又合成氨并轉(zhuǎn)化為氫氧化銨，進(jìn)而引起腸道內(nèi)pH值上升[24]。此外，結(jié)腸上皮分泌尿酸和草酸在腎功能下降時(shí)也會(huì)增多，這些都說明CKD通過改變腸道生化環(huán)境來引起腸道菌群的改變。有報(bào)道指出，CKD患者體內(nèi)腸道細(xì)菌總數(shù)與肌酐濃度呈正比，并隨著腎臟功能的不斷惡化，腸道機(jī)會(huì)致病菌大量繁殖，進(jìn)一步加重患者病情。

尿毒癥可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)及數(shù)量這一結(jié)論也得到了國內(nèi)外研究證實(shí)。Hida等[25]報(bào)道，血液透析患者腸道內(nèi)大腸桿菌、克雷伯菌等需氧菌的數(shù)量約是健康人的100倍，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的數(shù)量顯著下降，產(chǎn)氣莢膜梭菌等致病厭氧菌數(shù)量大大增加。Vaziri等[24]為了鑒定不同的微生物種群，選取了ESRD患者和健康人進(jìn)行糞便分離實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組在多達(dá)190個(gè)腸道菌種數(shù)量上存在差異。之后其又進(jìn)一步進(jìn)行了5/6腎臟切除大鼠的模型研究，發(fā)現(xiàn)尿毒癥大鼠與健康對(duì)照組的大鼠175個(gè)菌種差異明顯，其中乳桿菌屬和普雷沃菌科菌屬顯著下降。胡白瑛等[26]研究報(bào)道，尿毒癥患者菌群失調(diào)嚴(yán)重，肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌等細(xì)菌與其他菌群相比其分解利用肌酐的能力較強(qiáng)，適應(yīng)了體內(nèi)高濃度肌酐的生存環(huán)境變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尿毒癥大鼠體內(nèi)菌群可從腸道進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、脾臟，腸道菌群移位增多，同時(shí)血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)含量隨之升高[27]。

此外，IgAN亦會(huì)影響腸道菌群的組成。DeAngelis等[28]對(duì)比IgAN患者與健康人群糞便后發(fā)現(xiàn)，IgAN患者雙歧桿菌益生菌的數(shù)量較健康人群明顯減少，而大腸桿菌、放線菌等有害菌的數(shù)量則增加。

CKD患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)的因素可能如下。①尿毒癥腸腔內(nèi)含氮物質(zhì)增多可引起菌群紊亂。尿毒癥患者體內(nèi)尿素濃度明顯升高，彌散進(jìn)入腸腔后經(jīng)細(xì)菌分解生成氨，腸道中氨濃度的增加使糞便pH值也隨之上升，促進(jìn)腸道需氧菌的繁殖。②尿毒癥時(shí)可出現(xiàn)不同程度的容量負(fù)荷過重，腸壁瘀血、水腫，腸黏膜局部抵抗力降低，出現(xiàn)腸道菌群異位。③尿毒癥患者往往腸蠕動(dòng)功能減慢、消化吸收功能下降，而腸腔內(nèi)尿素氮、肌酐等濃度又持續(xù)升高，使蛋白質(zhì)、氨基酸潴留在腸腔內(nèi)，大腸桿菌有了充足的底物，細(xì)菌酶促作用增加，大量繁殖。④尿毒癥狀態(tài)下，腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，小腸絨毛縮短，腸上皮細(xì)胞與益生菌的粘附能力下降，益生菌伴隨糞便排出體外。⑤CKD患者腎臟對(duì)腸道激素滅活作用下降，引起如胃腸道多肽類激素水平升高、腸黏膜病變等多種代謝紊亂的可能性增加，加速腸道菌群失調(diào)。⑥CKD患者通常會(huì)通過補(bǔ)充造血原料鐵劑來糾正貧血，但是口服鐵劑容易引起病原菌滋生，造成腸道菌群改變[29]。⑦CKD患者因各種并發(fā)癥，抗生素使用量明顯增加，抗生素的濫用也會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)改變[29]。

4 腸道微生態(tài)制劑在腎臟疾病中的應(yīng)用

腸道微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長的物質(zhì)制成的活的微生物調(diào)節(jié)劑，包括益生菌及其代謝產(chǎn)物和生長促進(jìn)因子。益生菌包括：雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌、鼠李糖乳桿菌等。益生菌可以調(diào)控人體免疫功能，它通過促進(jìn)腸道免疫成熟、加強(qiáng)固有免疫、提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能、維持Thl/Th2免疫平衡及下調(diào)血清IgE等多個(gè)途徑發(fā)揮作用[30]。此外，益生菌還具有保持腸道菌群處于平衡狀態(tài)，修復(fù)損傷的腸道黏膜，維持正常新陳代謝等多方面作用。

大量研究證實(shí)補(bǔ)充益生菌能夠改善CKD患者腸道菌群紊亂的狀況。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者使用微生態(tài)制劑治療后，可出現(xiàn)血尿素氮濃度降低、腸道毒素排泄增加及腎小球?yàn)V過率下降速度延緩等改變[31]。另一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用干酪乳桿菌治療CKD患者，血肌酐水平雖然無明顯降低，但尿素氮含量顯著下降，說明益生菌可以降低尿素氮和腸源性毒素，改善CKD患者的癥狀[32]。Ranganathan等[33]應(yīng)用益生菌治療了46例3～4期的CKD患者，隨訪半年后，應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照方法對(duì)患者體內(nèi)尿素氮和尿酸水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)尿素氮及腸源性毒素水平顯著下降。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SD大鼠5/6腎切除造模成功后，持續(xù)芽孢桿菌、芽孢乳酸菌灌胃16周，結(jié)果顯示SD大鼠氮質(zhì)血癥癥狀改善，而且其生存時(shí)間延長[34]。國內(nèi)也有研究報(bào)道，給腎衰竭大鼠雙歧桿菌和乳酸桿菌灌胃，這兩種益生菌都可以維持腎衰竭大鼠腸道黏膜通透性，加速分解尿素氮和血肌酐，降低其體內(nèi)的含量，說明益生菌能修復(fù)腎衰竭時(shí)的腸黏膜損傷[35]。研究顯示，益生菌可通過改善緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)水平調(diào)節(jié)腸黏膜機(jī)械屏障，通過調(diào)控Toll受體4-核轉(zhuǎn)錄因子-κB(TLR4-NF-κB)信號(hào)通路和細(xì)胞因子平衡來保護(hù)腸黏膜免疫屏障[36]。ESRD患者微炎癥狀態(tài)是影響其生存質(zhì)量的重要因素?？赏ㄟ^益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，減少通過腸黏膜入血的細(xì)菌，改善患者的腸道黏膜屏障功能，增強(qiáng)抵抗力，也減輕ESRD患者微炎癥狀態(tài)。

腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生的因素有兩種：①外源性感染，首先是透析時(shí)操作不規(guī)范，如重復(fù)使用碘伏帽、洗手過程不規(guī)范等。其次是血源性感染，在呼吸系統(tǒng)或者其他器官感染的基礎(chǔ)上形成的菌血癥可導(dǎo)致血液循環(huán)中的細(xì)菌進(jìn)入肝淋巴液，促進(jìn)細(xì)菌性腹水的生成。②內(nèi)源性感染，腹膜免疫功能降低，腸道細(xì)菌移位引起的感染。Wang等[37]觀察了29例腹膜透析患者腸道菌群的構(gòu)成，與正常人相比，腹膜透析患者乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道益生菌的數(shù)量下降明顯，提示使用腸道微生態(tài)制劑治療腹膜透析相關(guān)性腹膜炎可能有效，這也許為此類患者的治療提供了新方法。

5 結(jié)語

腸道微生態(tài)系統(tǒng)在維持人體正常免疫、代謝方面具有關(guān)鍵作用。腸道菌群失調(diào)與腎臟疾病的發(fā)生相互影響、互為因果。目前，腸道微生態(tài)制劑在降低CKD毒素水平，延緩CKD進(jìn)展方面提供了新的方法和思路。腸道微生態(tài)系統(tǒng)自身十分復(fù)雜，其與CKD相互作用的機(jī)制尚不完全明確，需要我們進(jìn)一步探討研究。

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劉茂東，Email:lmdgxh@126.com

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1004-583X(2017)06-0537-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.021

2017-03-21 編輯:王秋紅