黃 巍，范 蓉?

（1. 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學組織學與胚胎學教研室，廣西 南寧 530001）

卵巢癌是女性生殖器官腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，目前仍然無有效的措施對其進行早期篩選和診斷，因此約有70%～80%的卵巢癌患者在初診時就被確診為晚期[1]。盡管腫瘤細胞減滅術(shù)與術(shù)后予以鉑類+紫杉醇化療的聯(lián)合治療方案，可以緩解多數(shù)卵巢癌患者的臨床癥狀，但是絕大多數(shù)卵巢癌患者會在兩、三年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)并因腫瘤細胞衍變?yōu)閷熌褪芏劳觯虼诵枰剿餍碌妮o助治療手段以改善患者的預后[2]?？寡苌芍委熓且环N生物治療手段，許多新的藥物不斷被研發(fā)并應用于卵巢癌臨床試驗。本文對近年來卵巢癌抗血管生成治療的臨床試驗研究加以綜述，探討其在卵巢癌治療中的臨床應用價值。

1 血管生成與卵巢癌預后的相關(guān)性

卵巢癌腫瘤細胞的生長依賴于腫瘤組織中新生血管所提供的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，已有研究顯示卵巢癌中新生血管的生成與卵巢癌患者的預后相關(guān)[3-5]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的一個重要分子。Bandiera E等[3]對529例卵巢癌患者在治療期間進行了系統(tǒng)性的血清學檢測分析，發(fā)現(xiàn)患者外周血VEGF的水平越高，其死亡風險和腫瘤復發(fā)的幾率越大。CD31與CD105均是血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成等功能密切相關(guān)的兩種蛋白標記物?？赏ㄟ^免疫組化檢測CD31或CD105蛋白以確定腫瘤組織中的微血管密度（microvessel density，MVD），從而了解腫瘤組織中新生血管的情況。國外2個研究小組分別通過免疫組織化學技術(shù)，檢測晚期卵巢癌患者其切除的腫瘤組織中CD31或CD105蛋白水平，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者切除的腫瘤組織中MVD水平與患者病情進展的風險率呈正相關(guān)[4-5]。這些研究都表明卵巢癌腫瘤組織新生血管的密度越高，卵巢癌患者的預后就越差，提示卵巢癌中新生血管的生成與卵巢癌患者的預后密切相關(guān)。

2 抗血管生成藥物的類型及作用機制

腫瘤組織增生1～2 mm就必須由新生血管提供營養(yǎng)支持，VEGF在血管生成過程中起關(guān)鍵性的主導作用[6]。VEGF可與內(nèi)皮細胞等靶細胞上的VEGF受體1或2結(jié)合，啟動了受體上酪氨酸激酶信號通路的級聯(lián)反應，促進內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和分化。血管生成也與其他生長因子如：血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管生成素（angiopoietin）誘導的周細胞、血管平滑肌細胞的功能活躍相關(guān)[6]。而這些生長因子可結(jié)合靶細胞上各自的受體，再激活受體上酪氨酸激酶信號通路?？寡苌伤幬镏饕轻槍π盘杺鲗返牟煌稽c而對血管生成進行阻斷，它的類型及其阻斷機制包括：①人源抗VEGF單克隆抗體，如貝伐抗體（bevacizumab），可阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合；②可溶性VEGF受體，如阿普西柏（aflibercept），可阻斷VEGF與靶細胞膜表面上VEGF受體的結(jié)合；③肽/抗體融合蛋白（即肽體），如trebananib，可以與血管生成素結(jié)合，從而抑制了血管生成素與其受體相結(jié)合；④小分子的酪氨酸激酶抑制劑，如西地尼布（cediranib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）和尼達尼布（nintedanib）等，可抑制VEGF、PDGF和bFGF等血管生長因子受體相關(guān)的酪氨酸激酶信號通路的激活。

3 抗血管生成藥物治療卵巢癌的臨床試驗

貝伐抗體是目前唯一被美國食物藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）核準用于治療卵巢癌尤其是復發(fā)性卵巢癌的抗血管生成藥物[7]。與紫杉醇、拓撲替康和脂質(zhì)體阿霉素化療藥物治療鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌，亦可與卡鉑+紫杉醇或者卡鉑+吉西他濱聯(lián)合治療鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌。被FDA核準用于治療其他類型腫瘤的抗血管生成藥物，如：帕唑帕尼、尼達尼布、吉西他濱和西地尼布等，也已經(jīng)應用在卵巢癌的臨床試驗中，并被評估其臨床應用價值。

3.1 抗血管生成藥物在卵巢癌一線輔助治療中的應用

3.1.1 貝伐抗體

目前已有2個（GOG218和ICON7）Ⅲ期臨床試驗評估了貝伐抗體聯(lián)合化療在晚期卵巢癌一線治療中的作用及貝伐抗體持續(xù)治療的效果[8-9]。GOG218 Ⅲ期臨床試驗將1873例初診為晚期并經(jīng)手術(shù)治療的卵巢癌患者隨機分成3組：第1組為紫杉醇+卡鉑化療組，3周為1療程，化療6個療程，第7～22個療程加安慰劑；第2組為紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合貝伐抗體（5個療程）組，在完成化療的同時，第2～6療程靜脈注射加入貝伐單抗，每療程1次，劑量為15 mg/kg，第7～22個療程安慰劑替代貝伐單抗；第3組為紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合貝伐抗體（20個療程）組，在完成化療的同時，第2～22個療程靜脈注射加入貝伐單抗，每療程1次，劑量為15 mg/kg[8]。結(jié)果3組卵巢癌患者無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為10.3月、11.2月和14.1月；3組患者治療過程中高血壓癥狀出現(xiàn)率分別為7.2%、16.5%和22.9%，胃腸壁穿孔發(fā)生率分別為1.2%、2.8%和2.6%，提示貝伐單抗聯(lián)合化療可有效延長卵巢癌患者的PFS，但也有發(fā)生高血壓和胃腸壁穿孔的風險。

ICON7 Ⅲ期臨床試驗將1258例卵巢癌初診患者（包括Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者），按1:1的比例隨機分成標準化療組和化療聯(lián)合貝伐單抗組。3周為1療程，持續(xù)12個療程。標準化療組每個療程予以卡鉑+紫杉醇化療6個療程；化療聯(lián)合貝伐單抗組在完成6個療程化療的基礎(chǔ)上，從第1療程開始靜脈注射貝伐抗體，劑量為7.5 mg/kg，持續(xù)到第12個療程[9]。結(jié)果在卵巢癌患者治療后第42個月進行追蹤統(tǒng)計時，標準化療組患者PFS為22.4月，化療聯(lián)合貝伐單抗組PFS為24.1月，兩組無明顯差異。如果僅以高危卵巢癌患者（晚期卵巢癌患者）為研究對象，在第48月進行追蹤統(tǒng)計時，標準化療組患者PFS為14.5月，化療聯(lián)合貝伐單抗組PFS為18.1月，提示貝伐單抗作為維持量治療對延長高危卵巢癌患者PFS更有效。

3.1.2 帕唑帕尼

帕唑帕尼為口服抗血管生成藥物，是一種VEGF受體與PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑。du Bois A等[10]研究小組進行了AGO-OVAR16 Ⅲ期臨床試驗，評估帕唑帕尼治療卵巢癌的療效。將940例確診為Ⅱ～Ⅳ期經(jīng)手術(shù)治療聯(lián)合5個療程化療后無病情進展的卵巢癌患者隨機分成安慰劑組和帕唑帕尼組2組。帕唑帕尼組患者口服帕唑帕尼，劑量為800 mg/天，持續(xù)到第24個月。盡管兩組患者總生存期（overall survival，OS）無明顯差異，但帕唑帕尼組與安慰劑組患者PFS分別為17.9月與12.3月，提示帕唑帕尼能有效延長卵巢癌患者的PFS。帕唑帕尼也有一定的毒性反應，易引起患者出現(xiàn)高血壓、中性粒細胞減少癥、肝毒性、腹瀉、疲勞和血小板減少等不良反應。

3.1.3 尼達尼布

尼達尼布是三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時阻斷VEGF受體、PDGF受體以及bFGFR受體的信號轉(zhuǎn)導通路。AGOOVAR12 Ⅲ期臨床試驗納入1366例ⅡB～Ⅳ卵巢癌患者（都已經(jīng)歷了手術(shù)治療），在保證予以每位患者卡鉑+紫杉醇化療6個療程（每3周為1療程）的前提下，隨機分成尼達尼布組和安慰劑組。2組都從每個療程的第2～21天用藥，其中口服尼達尼布的劑量為200 mg/次，一天2次，持續(xù)到120周[11]。結(jié)果尼達尼布組卵巢癌患者出現(xiàn)病情進展和死亡的頻率為53%（486/911），安慰劑組為58%（256/455）；尼達尼布組和安慰劑組PFS分別為17.2月和16.6月，尼達尼布可延長患者PFS。尼達尼布與貝伐單抗相比，可引起較高頻率的副作用，如：中性粒細胞減少（42%）、腹瀉（22%）、血小扳減少（18%）、貧血（13%）。

3.2 抗血管生成藥物在復發(fā)性卵巢癌治療中的應用

3.2.1 鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌

鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌是指患者接受鉑類為基礎(chǔ)正規(guī)化療的一線治療后癥狀緩解，在停藥后超過6個月才復發(fā)[12]。OCEANS Ⅲ期臨床試驗將484例鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌患者隨機分成兩組：卡鉑+吉西他濱+貝伐單抗聯(lián)合治療組、卡鉑+吉西他濱+安慰劑對照組。貝伐單抗劑量為15 mg/kg，3周為1療程，持續(xù)6～10療程[13]。結(jié)果聯(lián)合治療組患者PFS為12.4月，明顯長于對照組（8.4月）。聯(lián)合治療組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78.5%，明顯高于對照組（57.4%）；聯(lián)合治療組與對照組的反應持續(xù)時間分別為10.4月和7.4月，聯(lián)合治療可有效延長患者的癥狀好轉(zhuǎn)持續(xù)時間（反應持續(xù)時間）。

IOCN6 Ⅲ期臨床試驗將納入456例鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌患者，按2:3:3的比例隨機分成3組，每組患者都予以6療程（3周為1療程）的鉑類化療。第1組為對照組，在化療期間予以安慰劑，在化療結(jié)束后以安慰劑進行維持治療；第2組為平行對照組，在化療的同時每天予以患者口服西地尼布，劑量為20 mg/天，在化療結(jié)束后以安慰劑進行維持治療；第3組西地尼布維持治療組，在化療的同時每天予以患者口服西地尼布，劑量為20 mg/天，在化療結(jié)束后繼續(xù)以西地尼布進行維持治療[14]。結(jié)果顯示3組患者的PFS分別為8.7月、9.9月和11月，西地尼布可延長患者的PFS，但同時也導致患者有較高的風險出現(xiàn)腹瀉、中性粒細胞減少、高血壓和甲狀腺機能減退等副作用。

3.2.2 鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌

鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌是指患者接受鉑類為基礎(chǔ)正規(guī)化療的一線治療后癥狀緩解，在停藥后6個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)[12]。AURELIAⅢ期臨床試驗將鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌患者隨機分成2組：化療組和貝伐單抗聯(lián)合化療組[15]。化療組是予以患者采取脂質(zhì)體阿霉素+紫杉醇或者是脂質(zhì)體阿霉素+拓撲替康化療方案，貝伐單抗聯(lián)合化療組則是在化療組的化療方案基礎(chǔ)上結(jié)合貝伐單抗用藥，每2周靜脈注射1次，劑量為10 mg/kg；或每3周靜脈注射1次，劑量為15 mg/kg。結(jié)果化療組患者的PFS為3.4月，ORR為11.8%；貝伐單抗聯(lián)合化療組則分別為6.7月和27.3%，所以貝伐單抗聯(lián)合化療可有效延長患者無進展期、提高客觀緩解率。

4 問題與展望

目前許多臨床試驗提示抗血管生成藥物（尤其是貝伐單抗）聯(lián)合化療在卵巢癌一線治療、復發(fā)性卵巢癌（包括鉑類敏感型和鉑類耐藥型）的二線治療中，都能有效延長卵巢癌患者的PFS，但是仍然存在一些問題：①抗血管生成藥物的毒性反應。在治療過程中患者具有一定的風險出現(xiàn)高血壓、中性粒細胞減少癥、肝毒性、腹瀉、胃腸壁穿孔、疲勞和血小板減少等副作用，甚至有文獻報道抗血管生成藥物治療復發(fā)性卵巢癌中出現(xiàn)2例致死性腸穿孔[16]；②目前尚無公認有效的血清標記物來動態(tài)監(jiān)測和評價抗血管生成藥物治療卵巢癌的療效。盡管Collinson FA等[17]報道貝伐單抗治療卵巢癌患者其血清間皮素、FLT4、AGP和CA125與患者臨床癥狀緩解有一定的關(guān)聯(lián)性，但還需要更多的臨床試驗來證實；③卵巢癌是一種腫瘤組織類型異質(zhì)性非常突出的腫瘤，常見的組織類型如：漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細胞瘤和纖維上皮瘤等，不同組織類型的卵巢癌在化療敏感性、總生存期、癌基因啟動機制等方面都會存在明顯差異。而目前絕大多數(shù)臨床試驗在評價抗血管生成藥物治療卵巢療效時，沒有考慮卵巢癌患者之間腫瘤組織學類型的差異。因此，在后續(xù)的臨床試驗中繼續(xù)探索如何構(gòu)建對卵巢癌患者進行有效、安全、經(jīng)濟和個體化的治療方案，以控制病程，緩解臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

[1] Cannistra,S.A.Cancer of the ovary[J].NEngl J Med,2004,351(24):2519–2529

[2] Bristow RE,Tomacruz RS,Armstrong DK,et al.Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a metaanalysis[J].J Clin Oncol,2002,20 (5):1248–1259.

[3] Bandiera E,Franceschini R,Specchia C,et al.Prognostic significance of vascular endothelial growth factor serum determination in women with ovarian cancer[J].ISRN Obstet Gynecol,2012,2012:245756.

[4] Rubatt JM,Darcy KM,Hutson A,et al.Independent prognostic relevance of microvessel density in advanced epithelial ovarian cancer and associations between CD31,CD105,p53 status, and angiogenic marker expression: a gynecologic oncology group study[J]. Gynecol Oncol,2009,112(3):469–474.

[5] Han ES,Burger RA, Darcy KM,et al.Predictive and prognostic angiogenic markers in a gynecologic oncology group phase II trial of bevacizumab in recurrent and persistent ovarian or peritoneal cancer[J].Gynecol Oncol,2010,119 (3):484–490.

[6] FerraraN.Kerbel RS.Angiogenesis as a therapeutic target[J].Nature,2005,438(7070):967–974.

[7] Chase DM,Chaplin DJ,Monk BJ.The development and use of vascular targeted therapy in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2017,145(2):393-406.

[8] Burger RA,Brady MF,Bookman MA,et al.Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer[J].NEngl J Med,2011,365(26):2473–2483.

[9] Oza AM,Cook AD,P fi sterer J,et al.Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7):overall survival results of a phase 3 randomised trial[J].Lancet Oncol,2015,16(8):928-936.

[10] du Bois A,Floquet A,Kim JW,et al.Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2014,32 (30):3374-3382.

[11] du Bois A,Kristensen G,Ray-Coquard I,et al.Standard first-line chemotherapy with or without nintedanib for advanced ovarian cancer (AGO-OVAR 12): a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2016,17 (1):78–89.

[12] Reinthaller A.Antiangiogenic therapies in ovarian cancer[J].Memo,2016,9(3):139-143.

[13] Aghajanian C,Blank SV,Goff BA,et al.OCEANS:a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2039–2045.

[14] Ledermann JA,Embleton AC, Raja F, et al. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer(ICON6):a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J].Lancet,2016,387 (10023):1066–1074.

[15] Pujade-Lauraine E,Hilpert F,Weber B,et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer:the AURELIA open-label randomized phase III trial[J].J Clin Oncol,2014,32(13):1302–1308.

[16] Nimeiri HS,Oza AM,Morgan RJ,et al.Ef fi cacy and safety of bevacizumab plus erlotinib for patients with recurrent ovarian, primary peritoneal,and fallopian tube cancer:a trial of the Chicago,PMH, and California Phase II Consortia[J].Gynecol Oncol,2008,110(1):49-55.

[17] Collinson FA,Hutchinson M,Craven RA,et al.Predicting response to bevacizumab in ovarian cancer: a panel of potential biomarkers informing treatment selection[J].Clin Cancer Res,2013,19(18):5227–5239.